Cannabidiol Attenuates Sensorimotor Gating Disruption and Molecular Changes Induced by Chronic Antagonism of NMDA receptors in Mice

Background: Preclinical and clinical data suggest that cannabidiol (CBD), a major non-psychotomimetic compound from Cannabis sativa, induces antipsychotic-like effects. However, the antipsychotic properties of repeated CBD treatment have been poorly investigated. Behavioral changes induced by repeated treatment with glutamate N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) antagonists have been proposed as an animal model of schizophrenia-like signs. In the present study, we evaluated if repeated treatment with CBD would attenuate the behavioral and molecular modifications induced by chronic administration of one of these antagonists, MK-801. Methods: Male C57BL/6J mice received daily i.p. injections of MK-801 (0.1, 0.5, or 1mg/kg) for 14, 21, or 28 days. Twenty-four hours after the last injection, animals were submitted to the prepulse inhibition (PPI) test. After that, we investigated if repeated treatment with CBD (15, 30, and 60mg/kg) would attenuate the PPI impairment induced by chronic treatment with MK-801 (1mg/kg; 28 days). CBD treatment began on the 6th day after the start of MK-801 administration and continued until the end of the treatment. Immediately after the PPI, the mice brains were removed and processed to evaluate the molecular changes. We measured changes in FosB/ΔFosB and parvalbumin (PV) expression, a marker of neuronal activity and a calciumbinding protein expressed in a subclass of GABAergic interneurons, respectively. Changes in mRNA expression of the NMDAR GluN1 subunit gene (GRN1) were also evaluated. CBD effects were compared to those induced by the atypical antipsychotic clozapine. Results: MK-801 administration at the dose of 1mg/kg for 28 days impaired PPI responses. Chronic treatment with CBD (30 and 60mg/kg) attenuated PPI impairment. MK-801 treatment increased FosB/ΔFosB expression and decreased PV expression in the medial prefrontal cortex. A decreased mRNA level of GRN1 in the hippocampus was also observed. All the molecular changes were attenuated by CBD. CBD by itself did not induce any effect. Moreover, CBD effects were similar to those induced by repeated clozapine treatment

Perfil antipsicótico do canabidiol

O canabidiol, fitocanabinóide presente na planta Cannabis sativa é desprovido dos efeitos psicotomiméticos característicos do principal composto da Cannabis, o ∆9-tetraidrocanabinol, mais conhecido como delta 9-THC. Um conjunto crescente de evidências sugere que o canabidiol apresente potencial terapêutico para o tratamento dos sintomas de distúrbios psiquiátricos, como a depressão, a ansiedade e as psicoses. A observação em humanos, mas também em modelos animais experimentais da capacidade do canabidiol de antagonizar os efeitos psicotomiméticos do delta 9-THC constitui uma importante evidência de seu potencial para utilização clínica. Embora os efeitos farmacológicos do canabidiol tenham sido investigados em diferentes sistemas biológicos in vitro e in vivo, seu mecanismo de ação ainda não é claro. O delta 9-THC ativa os receptores canabinóides do tipo CB1 e CB2 contudo o canabidiol apresenta uma baixa afinidade por esses receptores. Adicionalmente, o canabidiol tem apresentado boa tolerabilidade em testes com humanos, tornando-o alvo de grande interesse da comunidade científica. O objetivo dessa revisão é apresentar, de forma breve, algumas das principais evidências experimentais e clínicas do provável perfil antipsicótico do canabidiol.Cannabidiol an important phytocannabinoid present in the Cannabis sativa opposing to the major plant compound D9-tetrahydrocannabinol, known as delta-9-THC, is devoid of the psychotomimetic effects. Growing set of evidence suggest that cannabidiol may be used for the treatment of the symptoms of psychiatric disorders such as depression, anxiety and psychosis. The first evidence of the cannabidiol therapeutic potential was the observation of its ability to antagonize delta-9-THC effects either on human and experimental animal models. Pharmacological effects of CBD has been investigated in different biological systems, in vitro and in vivo, however, the mechanisms responsible for their therapeutic potential are still unclear. delta-9-THC effects results from activation of the cannabinoid receptors CB1 and CB2, however, the cannabidiol has low affinity for these receptors. The good tolerability of canabidiol in human trials makes this compound an interesting target of the scientific community. The aim of this paper is to present concisely some experimental and clinical evidence about the cannabidiol antipsychotic profile

Modelo de degeneración del disco intervertebral por punción de la cola de ratas Wistar: evaluación histológica y radiográfica

OBJETIVO: descrever a caracterização histológica e radiográfica do método de indução da degeneração do disco intervertebral da cauda de ratos Wistar induzida por meio de punção. MÉTODOS: ratos Wistar machos adultos foram anestesiados, radiografados e submetidos à punção dos discos intervertebrais localizados entre a sexta e a sétima e a oitava e nona vértebras coccígeas. Para a punção foi utilizada agulha de 20G, que foi introduzida até o ânulo fibroso, e foi realizada dupla rotação de 360º, mantendo-se a mesma posição durante 30 segundos antes da retirada. O disco intermediário aos segmentos lesados (7-8) não foi puncionado e foi utilizado como controle. Foi selecionado o período pós-lesão de 30 dias (n=9) para sacrifício e análise dos discos intervertebrais. Os animais foram radiografados 30 dias após a lesão para análise da altura do disco intervertebral. Os segmentos da cauda foram removidos, fixados e desmineralizados, processados e corados com Hematoxilina-Eosina para avaliação histológica. RESULTADOS: a análise radiográfica revelou a redução significativa da altura dos discos lesados em relação ao controle. A avaliação histológica revelou alterações no núcleo pulposo e ânulo fibroso dos discos lesados em relação ao controle. Não foram observadas diferenças na intensidade de lesão entre os discos proximal e distal. CONCLUSÃO: a degeneração do disco intervertebral da cauda de ratos Wistar induzida por meio de punção mostrou ser método reprodutível para estudo da degeneração do disco intervertebral. Esse modelo mostrou validade para avaliação experimental de novas intervenções terapêuticas nos processos de degeneração do disco intervertebral.OBJECTIVE: to report the induction of intervertebral disc degeneration of the rat caudal spine by needle puncture and its radiographic and histologic characterization. METHODS: adult male Wistar rats were anesthetized, submitted to the X-Ray and then to the needle puncture (20G) of intervertebral disc between the sixth and seventh (proximal segment) and the eighth and ninth (distal segment) coccygeal vertebrae. Radiographies were taken 30 days after lesion for analysis of intervertebral disc height. The intermediate disc (7-8) to injured segments was not punctured and was considered as control. All segments were removed, fixed and demineralized, processed and stained with Hematoxylin-Eosin for histological evaluation. RESULTS: radiographic analysis revealed significant reduction in disc height of lesioned discs compared to control. Similarly, histological analysis revealed significant changes in the nucleus pulposus and annulus fibrosus of the lesioned discs (proximal and distal) relative to the control. There was no difference in the intensity of injury between the proximal and distal discs. CONCLUSION: the experimental model of tail intervertebral disc degeneration by needle puncture reproduced the steps of the intervertebral disc degeneration, assessed by different instruments, and it can be used for experimental evaluation of new therapeutic interventions for intervertebral disc degeneration process.OBJETIVO: describir la caracterización histológica y radiográfica del método de inducción de la degeneración del disco intervertebral de la cola de ratas Wistar, inducida por medio de la punción. MÉTODOS: ratas Wistar machos adultos fueron anestesiados, radiografiados y sometidos a la punción de los discos intervertebrales localizados, entre la sexta y la séptima; y la octava y novena vértebras coccígeas. Para la punción, fue utilizada una aguja de 20G, que fue introducida hasta el ánulo fibroso, y fue realizada una dupla rotación de 360º, manteniendo esta posición durante 30 segundos, previamente a la retirada. El disco intermediario a los segmentos lesionados (7-8) no fue puncionado y fue considerado como control. Fue seleccionado el periodo post-lesión de 30 días (n=9) para sacrificio y análisis de los discos intervertebrales. Los animales fueron radiografiados 30 días después de la lesión para análisis de la altura del disco intervertebral. Los segmentos de la cola fueron removidos, fijados y desmineralizados, procesados y coloreados con hematoxilina-eosina para evaluación histológica. RESULTADOS: el análisis radiográfico mostró una reducción significativa de la altura de los discos lesionados en relación al control. La evaluación histológica mostró alteraciones en el núcleo pulposo y el ánulo fibroso de los discos lesionados en relación al control. No fueron observadas diferencias en la intensidad de la lesión entre los discos proximal y distal. CONCLUSIÓNES: la degeneración del disco intervertebral de la cola de ratas Wistar inducida por medio de punción mostró ser un método reproducible para el estudio de la degeneración del disco intervertebral. Ese modelo mostró validez para la evaluación experimental de nuevas intervenciones terapéuticas en los procesos de la degeneración del disco intervertebral.Capes - PNPDFundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP

Dopamina, óxido nítrico e suas interações em modelos para o estudo da esquizofrenia Dopamine, nitric oxide and their interactions in models for the study of schizophrenia

Modelos experimentais baseados no aumento da neurotransmissão dopaminérgica mimetizam aspectos comportamentais e neuroquímicos característicos da esquizofrenia. Psicoestimulantes, como a anfetamina, são utilizados com esta finalidade, pois aumentam os níveis de dopamina extracelular nas vias mesocorticolímbica e mesoestriatal. As limitações da manipulação direta do sistema dopaminérgico nos modelos animais incentivam abordagens complementares. O óxido nítrico (NO), um neurotransmissor atípico que inibe a recaptação de dopamina e estimula sua liberação, parece modular comportamentos controlados pelo sistema dopaminérgico. O teste de inibição pré-pulso revela uma deficiência no filtro sensório-motor, verificada em esquizofrênicos ou após tratamentos com psicotomiméticos, podendo ser prevenida pela inibição do NO. Esta revisão apresenta evidências da interação do NO com o sistema dopaminérgico em modelos para o estudo da esquizofrenia como uma nova ferramenta de investigação desta patologia.<br>Experimental models based on the increase of dopaminergic neurotransmission mimic behavioral and neurochemical schizophrenia-like aspects. Psychostimulants, as amphetamine, are used with this purpose because they increase extracellular dopamine levels in mesocorticolimbic and mesostriatal pathways. The limitations of direct manipulation uniquely based on the dopamine system in animal models have encouraged the use of new approaches. Nitric oxide (NO), an atypical neurotransmitter which inhibits dopamine reuptake and stimulates its release, seems to modulate dopamine-controlled behaviors. The prepulse inhibition test reveals deficits on the sensorimotor filter found in schizophrenics or after psichotomimetic treatments. This review presents evidences for the interaction between NO and DA systems on schizophrenia models as a new tool for the investigation of this pathology

Hippocampal ether-a-go-go1 potassium channels blockade: Effects in the startle reflex and prepulse inhibition

Recently, our group described the ether-a-go-go1(Eag1) voltage-gated potassium (K+) channel (Kv10.1) expression in the dopaminergic cells indicating that these channels are part of the diversified group of ion channels related to dopaminergic neurons function. the increase of dopamine neurotransmission induces a reduction in the prepulse inhibition (PPI) of the acoustic startle reflex in rodents, which is a reliable index of sensorimotor gating deficits. the PPI response has been reported to be abnormally reduced in schizophrenia patients. the role of Eag1 K+ channels in the PPI reaction had not been revealed until now, albeit the singular distribution of Eag1 in the dentate gyrus of the hippocampus and the hippocampal regulation of the startle reflex and PPI. the aim of this work was to investigate if Eag1 blockade on hippocampus modifies the PPI-disruptive effects of apomorphine in Wistar rats. Bilateral injection of anti-Eag1 single-chain antibody into the dentate gyrus of hippocampus did not modify apomorphine-disruptive effects in the PPI response. However, Eag1 antibody completely restored the startle amplitude decrease revealed after dentate gyrus surgery. These potentially biological important phenomenon merits further investigation regarding the role of Eag1 K+ channels, mainly, on startle reflex modulation, since the physiological role of these channels remain obscure. (C) 2013 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved.Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)Univ São Paulo, Dept Morphol Physiol & Basic Pathol, Dent Sch Ribeirao Preto, BR-14049904 São Paulo, BrazilUniversidade Federal de São Paulo UNIFESP, São Paulo, BrazilMax Planck Inst Expt Med, Dept Mol Biol Neuronal Signals, D-37075 Gottingen, GermanyUniversidade Federal de São Paulo UNIFESP, São Paulo, BrazilWeb of Scienc

QUALIDADE MICROBIOLÓGICA DE PRODUTOS LÁCTEOS ANALISADOS NO LABORATÓRIO DE CONTROLE DE QUALIDADE DE ALIMENTOS DA FACULDADE DE FARMÁCIA, UFG.

Os produtos l&aacute;cteos representam importante ve&iacute;culo de dissemina&ccedil;&atilde;o de doen&ccedil;as por constitu&iacute;rem excelente substrato nutricional para desenvolvimento de diversos micro-organismos patog&ecirc;nicos. O presente estudo avaliou a qualidade microbiol&oacute;gica de diferentes derivados l&aacute;cteos encaminhados por demanda espont&acirc;nea ao Laborat&oacute;rio de Controle de Qualidade de Alimentos da Faculdade de Farm&aacute;cia da UFG entre setembro de 2009 e agosto de 2012. Os alimentos avaliados foram queijo minas frescal, leite em p&oacute; instant&acirc;neo, coalhada, queijo mu&ccedil;arela, ricota fresca, leite pasteurizado, bebida l&aacute;ctea fermentada e sorvete. As an&aacute;lises microbiol&oacute;gicas foram realizadas conforme a solicita&ccedil;&atilde;o dos clientes, seguindo as legisla&ccedil;&otilde;es vigentes, e inclu&iacute;ram contagem de mes&oacute;filos aer&oacute;bios totais (MT), bolores e leveduras (BL), determina&ccedil;&atilde;o de coliformes totais (CT) e termotolerantes (CTT), Salmonella sp, Staphylococcus coagulase positivos (Sc). Das 499 amostras avaliadas, 36 (7,2%) n&atilde;o atendiam os par&acirc;metros microbiol&oacute;gicos determinados pela legisla&ccedil;&atilde;o. As causas de reprova&ccedil;&atilde;o dos produtos foram: MT (11,1%); BL (16,7%); CT (27,8%); CTT (47,2%), Sc (27,8%), sendo que 8,3% das amostras apresentavam simultaneamente n&iacute;veis excedentes de CTT e Sc; 8,3% de CT e BL e 5,5% de CT e MT. Salmonella sp. n&atilde;o foi isolada em 25 g de nenhum dos produtos avaliados. Dentre os alimentos, leite pasteurizado foi o produto com maior n&uacute;mero de amostras em descordo com a legisla&ccedil;&atilde;o (21,4%). Os resultados obtidos refor&ccedil;am a necessidade de controle da produ&ccedil;&atilde;o de produtos l&aacute;cteos de modo a fornecer ao consumidor um produto microbiologicamente seguro

MRI evaluation 2 days after lesion and CBD injection.

<p>The injection of CBD 30 (A) or 60 nmol (B) did not prevent the MRI signal reduction induced by needle puncture. CBD 120 nmol injected into the punctured discs mitigates the MRI changes (C). The injection of vehicle <i>per se</i> caused significant changes in the MRI signal intensity of the non-puncture discs compared to the intact discs (A–C). *p<0.05 <i>versus</i> intact discs. # p<0.05 <i>versus</i> vehicle injected lesioned discs.</p

Schematic time line representation of the experimental design.

<p>All animals were submitted to MRI two days after the IVD puncture and CBD (30, 60 or 120 nmol) microinjection. Animals that received CBD 120 nmol microinjection were resubmitted to MRI at the 15^th day post-lesion and then to the histological analyses.</p

Representative serial T2-weighted midsagittal MRI.

<p><b>A</b> and <b>B</b>, T2-weighted MRI obtained in four rat tail IVDs. The arrow indicates a reference body used to localize the Co7–8 disc in the image. <b>1</b> Co9–10 intact: vehicle injection; <b>2</b> Co8–9 21-gauge needle puncture: vehicle injection; <b>3</b> Co7–8 intact; <b>4</b> Co6–7 21-gauge needle puncture: CBD injection.</p