Nouveaux réactifs de fluoralkanechalcogénations : applications en radiochimie

During the last years a lot of progress has been done in the fluorine field. Various groups contributed by developing methodologies or fluorinated reagents that find a wide use nowadays within the scientific community. Among them, we were concentrated in exploiting the association of fluorine with heteroatoms. Such an interest is totally comprehensible considering the changes that fluorine is able to organic compounds. Fluorine is well known for increasing the lipophilicity of the compounds bearing it and one of the most lipophilic motifs is the SCF3 motif. During the last years we have developed three bench-stable trifluoromethylthiolating reagents that were used in synthetic chemistry from us and other groups as well. Starting from the results obtained in this field, recently we expanded our interest towards the development of reagents that act as fluoroalkylthiolating compounds in electrophilic reactions. Thus, two reagents bearing a SCF2FG (FG= functional group) motif were developed and successfully used in SEAr reactions. Thus, such reagents not only opened the way to access various new fluoroalkylthiolated molecules, but also the obtained compounds could be post-functionalized.In this dissertation we also studied the association of fluorine with another chalcogen, Selenium. Fluoroalkylselenolated compounds are less studied respect to the thiolated analogs. Herein, we report a new one-pot strategy to access various trifluoromethylsalenolated compounds through in situ formation of F3CSeCl starting from the easy-to-handle pre-reagent trifluoromethyl benzyl selenide. Also analogs and homologs of the reagent were synthesized and successfully used in reactions leading RCF2Se-addcuts. Some of the synthesized adducts were also used as starting materials innucleophilic 18F-labeling reactions. Thus we accessed for the first time [18F]F3CSe molecules opening the way to selenium in 18F radiolabelingAu cours des dernières années, de nombreux progrès ont été réalisés dans le domaine de la chimie du fluor. Diverses équipes ont contribué au développement de nouvelles méthodologies ainsi qu'à la mise au point de réactifs de fluoration trouvant de larges applications au sein de la communauté scientifique. Au cours de ces travaux, nous nous sommes intéressés à l'association du fluor à des hétéroatomes. Cet intérêt s'explique par les propriétés de ces groupements. En effet, ils permettent ainsi d'augmenter la lipophilie des molécules sur lesquelles ils sont introduits, en particulier le motif SCF3. Durant les dernières années, nous avons développé trois réactifs de trifluorométhylthiolation stables qui ont pu être par la suite utilisé en synthèse aussi bien par notre groupe que par d'autres équipes.A partir de ces résultats, nous avons récemment étendu cette thématique vers le développement de réactifs de fluoroalkylthiolation en conditions électrophiles. Ainsi, deux réactifs portant le motif SCF2FG (FG=groupe fonctionnel) ont été développés et utilisés avec succès dans diverses réactions. Aux vues de ces résultats, ces réactifs permettent l'accès à de nouvelles molécules fluoroalkylthiolées fonctionnalisées ; mais également à leur post-transformation.Nous avons également étudié l'association du fluor avec un autre élément de la famille des chalcogènes ; le sélénium. Les composés fluoroalkylséléniés sont moins étudiés que leurs analogues soufrés. Dans ces travaux, nous reportons une nouvelle stratégie monotopique pour accéder à diverses molécules trifluorométhylséléniés via la formation in situ de l'intermédiaire CF3SeCl à partir d'un pré-réactif facile à manipuler, le trifluorométhylséléniure de benzyle. Des analogues et homologues de ce pré-réactif ont été synthétisés et utilisés pour conduire à des composés SeCF2R. Certains des produits synthétisés ont été employés comme réactifs de départ dans des réactions nucléophiles de radiomarquage au fluor-18. Ainsi, nous avons pu accéder pour la première fois à des molécules comportant le groupement (18F)F3CSe offrant la possibilité d'utiliser le sélénium dans des molécules marquées au fluor-1

Nouveaux réactifs de fluoralkanechalcogénations : applications en radiochimie

During the last years a lot of progress has been done in the fluorine field. Various groups contributed by developing methodologies or fluorinated reagents that find a wide use nowadays within the scientific community. Among them, we were concentrated in exploiting the association of fluorine with heteroatoms. Such an interest is totally comprehensible considering the changes that fluorine is able to organic compounds. Fluorine is well known for increasing the lipophilicity of the compounds bearing it and one of the most lipophilic motifs is the SCF3 motif. During the last years we have developed three bench-stable trifluoromethylthiolating reagents that were used in synthetic chemistry from us and other groups as well. Starting from the results obtained in this field, recently we expanded our interest towards the development of reagents that act as fluoroalkylthiolating compounds in electrophilic reactions. Thus, two reagents bearing a SCF2FG (FG= functional group) motif were developed and successfully used in SEAr reactions. Thus, such reagents not only opened the way to access various new fluoroalkylthiolated molecules, but also the obtained compounds could be post-functionalized.In this dissertation we also studied the association of fluorine with another chalcogen, Selenium. Fluoroalkylselenolated compounds are less studied respect to the thiolated analogs. Herein, we report a new one-pot strategy to access various trifluoromethylsalenolated compounds through in situ formation of F3CSeCl starting from the easy-to-handle pre-reagent trifluoromethyl benzyl selenide. Also analogs and homologs of the reagent were synthesized and successfully used in reactions leading RCF2Se-addcuts. Some of the synthesized adducts were also used as starting materials innucleophilic 18F-labeling reactions. Thus we accessed for the first time [18F]F3CSe molecules opening the way to selenium in 18F radiolabelingAu cours des dernières années, de nombreux progrès ont été réalisés dans le domaine de la chimie du fluor. Diverses équipes ont contribué au développement de nouvelles méthodologies ainsi qu'à la mise au point de réactifs de fluoration trouvant de larges applications au sein de la communauté scientifique. Au cours de ces travaux, nous nous sommes intéressés à l'association du fluor à des hétéroatomes. Cet intérêt s'explique par les propriétés de ces groupements. En effet, ils permettent ainsi d'augmenter la lipophilie des molécules sur lesquelles ils sont introduits, en particulier le motif SCF3. Durant les dernières années, nous avons développé trois réactifs de trifluorométhylthiolation stables qui ont pu être par la suite utilisé en synthèse aussi bien par notre groupe que par d'autres équipes.A partir de ces résultats, nous avons récemment étendu cette thématique vers le développement de réactifs de fluoroalkylthiolation en conditions électrophiles. Ainsi, deux réactifs portant le motif SCF2FG (FG=groupe fonctionnel) ont été développés et utilisés avec succès dans diverses réactions. Aux vues de ces résultats, ces réactifs permettent l'accès à de nouvelles molécules fluoroalkylthiolées fonctionnalisées ; mais également à leur post-transformation.Nous avons également étudié l'association du fluor avec un autre élément de la famille des chalcogènes ; le sélénium. Les composés fluoroalkylséléniés sont moins étudiés que leurs analogues soufrés. Dans ces travaux, nous reportons une nouvelle stratégie monotopique pour accéder à diverses molécules trifluorométhylséléniés via la formation in situ de l'intermédiaire CF3SeCl à partir d'un pré-réactif facile à manipuler, le trifluorométhylséléniure de benzyle. Des analogues et homologues de ce pré-réactif ont été synthétisés et utilisés pour conduire à des composés SeCF2R. Certains des produits synthétisés ont été employés comme réactifs de départ dans des réactions nucléophiles de radiomarquage au fluor-18. Ainsi, nous avons pu accéder pour la première fois à des molécules comportant le groupement (18F)F3CSe offrant la possibilité d'utiliser le sélénium dans des molécules marquées au fluor-1

A Metal-Free Route to Heterocyclic Trifluoromethyl- and Fluoroalkylselenolated Molecules

A metal-free methodology to easily synthesize various CF₃Se-containing heterocyclic compounds has been developed through intramolecular ring closures of alkynes promoted with CF₃SeCl. Moreover, this strategy has also been extended to other fluoroalkylselenyl groups

Benzyltrifluoromethyl (or Fluoroalkyl) Selenide: Reagent for Electrophilic Trifluoromethyl (or Fluoroalkyl) Selenolation

Trifluoromethylseleno substituent (CF₃Se) is an emerging group, but its direct introduction onto organic molecules is still quite limited and mainly restricted to nucleophilic methods. Herein, we describe a new approach to easily and safely perform electrophilic trifluoromethylselenolation starting from a simple and easily accessible reagent, namely, benzyltrifluoromethyl selenide. This strategy can be generalized to various fluoroalkylselanyl groups, even functionalized ones

3-Methyl 5-{3-[(4-Methylbenzenesulfonyl)oxy]propyl} 4-(2,3-Dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate

The 1,4-dihydropyridine is a ubiquitous scaffold employed not only in medicinal chemistry but also in organic synthesis, given its ability to act as a hydrogen transfer reagent, thus emulating NAD(P)H reducing agents. In this work, we describe the synthesis of 3-methyl 5-{3-[(4-methylbenzenesulfonyl)oxy]propyl} 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate as scaffold, which enables downstream derivatization towards new 1,4-dihydropyridine molecules. Inspired by the literature, a new two-step synthesis was planned that involved: (i) synthesis of a silylated 1,4-dihydropyridine derivative and (ii) deprotection and tosylation in one step using tosyl fluoride

Synthetic Approaches to Trifluoromethylselenolated Compounds

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Perfluorooxosulfate Salts as SOF₄-Gas-Free Precursors to Multidimensional SuFEx Electrophiles

Sulfur(VI) Fluoride Exchange (SuFEx) chemistry stands as a well-established method for swiftly constructing complex molecules in a modular fashion. An especially promising segment of this toolbox is reserved for multidimensional SuFEx hubs: three or more substituents pluggable into a singular S(VI) centre to make ‘beyond-linear’ clicked constructions. Sulfurimidoyl difluorides (RNSOF2) stand out as the prime example of this, however their preparation from the scarcely available thionyl tetrafluoride (SOF4) renders this chemistry only available to a select few laboratories with access to this gas. In this work, we identify silver pentafluorooxosulfate (AgOSF5) as a viable SuFEx hub with reactivity equal to SOF4. The AgF2-mediated oxidation of SOCl2 gives rise to the hexacoordinate AgOSF5 adduct, which in contact with primary amines produces the sulfurimidoyl fluorides in high yields. In addition, we have found this workflow to be fully extendable to the trifluoromethyl homologue, AgOSF4CF3, and we propose the use of AgOSF4X salts as a general route to azasulfur SuFEx electrophiles from commercial starting materials

Chalcogen OCF 3 Isosteres Modulate Drug Properties without Introducing Inherent Liabilities

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De-risking S–F bond formation: A gas cylinder-free strategy to access S(IV) and S(VI) fluorinated compounds.

The sulfur-fluorine partnership occupies a privileged position in fluorine chemistry given the functional versatility that it imparts to organic structures. Despite this, available methodologies to forge S–F bonds are limited compared to C–F bond formation. Here, we describe a synthetic protocol that selectively enables the oxidative halogenation of aliphatic, aromatic, and heteroaromatic thiols to their corresponding SF4Cl, SO2F and SF3 derivatives. Selective oxidation of thiols to either S(IV)–F or S(VI)–F compounds is achieved by employing bench-stable calcium hypochlorite as chlorine surrogate (CLOgen), in the presence of KF as fluoride source. DFT calculations provided insight into the mechanistic aspects of the transformation and rationalized the observed isomeric preference towards the SF4Cl derivatives. Ultimately, this glovebox-free method selectively dispatches three classes of compounds upon reaction condition finetuning. Furthermore, first-in-class transformations are reported, including the preparation of aliphatic SF4Cl intermediates, their transformation into aliphatic sulfur pentafluoride analogs, and posttransformations that allow accessing highly complex SF4-bridged scaffolds

An Extrusion Strategy for On-demand SF5Cl Gas Generation from a Commercial Disulfide

Herein, we report a novel methodology for the ex-situ generation of SF5Cl by employing 4,4′-dipyridyl disulfide as a safe commercial reagent obviating the need for lecture bottles. The method is applicable to certain SF5Cl-involving transformations using a two-chamber reactor. Moreover, easily applying SF5Cl in both polar and non-polar media is rendered feasible while avoiding the use of glovebox techniques. This report also suggests 1H-19F HOESY as a simple and fast stereochemistry indication for chloropentafluorosulfanylated olefins