A synthetic approach to palmerolides via Negishi cross coupling. The challenge of the C15-C16 bond formation

The esterification of fragment C1-C8 (2) with fragment C16-C23 (3) to give iodo derivative 4, followed by a Pd-catalysed coupling with a C9-C15 fragment (7 or 8), may provide a common precursor of most palmerolides. Ligands and reaction conditions were exhaustively examined to perform the C15-C16 bond formation via Negishi reaction. With simple models, pre-activated Pd-Xantphos and Pd-DPEphos complexes were the most efficient catalysts at RT. Zincation of the C9-C15 fragment (8) and cross coupling with 4 required 3 equiv of t-BuLi, 10 mol % of Pd-Xantphos and 60 °C

Estudi de reaccions catalitzades per l’oxazolidinona de Seebach i per aurats de tipus Na[AuBrx(OH)y]

[cat] En la present Tesi s’han abordat dos camps de gran actualitat en la Química Orgànica actual, l’organocatàlisi i la catàlisi promoguda per complexos d’Au(III). En ambdós blocs s’han orientat els esforços en la recerca de nous mètodes sintètics o en aprofundir en els ja existents a fi de millorar−los; sense perdre de vista en cap cas la seva aplicabilitat a casos sintètics reals. En el primer Bloc s’ha tractat de solucionar el problema de la lentitud de moltes de les transformacions organocatalíques. S’ha trobat com la oxazolidinona derivada de la condensació de la L−prolina amb el pivalaldehid (oxazolidinona de Seebach, d’ara endavant SolPro) permet dur a terme reaccions aldòliques entre cetones i aldehids en tan sols dues hores, millorant significativament molts dels temps de reacció descrits en la literatura. Els estudis per RMN de 1H van permetre de determinar que el procés clau era el bescanvi del pivalaldehid amb la cetona corresponent. També es van realitzar una sèrie de càlculs teòrics a fi d’esbrinar quin o quins podien ser els mecanismes implicats en aquests bescanvis. En el darrer capítol del Bloc 1 s’ha avaluat l’activitat catalítica de la SolPro en la reacció de Michael entre nitroalcans i cetones alfa,beta−insaturades, trobant−se que també l’accelera però no de manera tan espectacular com en el cas de l’aldòlica. En el segon Bloc s’han estudiat diverses transformacions que involucren, directa o indirectament, el grup nitro. En el capítol 2.2 s’han preparat diverses N−sulfenilimines quirals amb un procediment desenvolupat recentment en el nostre grup de recerca. En el capítol 2.3 s’ha posat a punt un mètode d’hidròlisi d’N−sulfenilimines realment suau i que evita la racemització dels estereocentres en alfa. Després d’haver provat diversos àcids de Lewis s’ha trobat que l’ús de quantitats catalítiques d’AuBr3 més l’addició de nitrit d’isoamil, permet d’obtenir cetones quirals a partir de la corresponent N−sulfenilimina. A més, és possible acoblar el mètode de formació d’N−sulfenilimines amb el d’hidròlisi d’aquestes, de manera que s’ha desenvolupat una reacció de Nef formal que transcorre en condicions molt suaus (pH pràcticament neutre) i sense racemització dels estereocentres en alfa. En el capítol 2.4 s’ha estudiat la transformació d’oximes a carbonils. De nou, l’AuBr3 s’ha mostrat com l’únic àcid de Lewis que permet la formació de cetones (o aldehids) a partir d’oximes. S’ha aconseguit que el procés sigui catalític si s’empra biacetil o isovaleraldehid com additius. Les condicions en les que té lloc la reacció són suaus (si bé el pH baixa lleugera o moderadament durant el decurs de la reacció). S’ha fet un estudi pioner per Espectrometria de Masses en Electroesprai en mode negatiu a fi de conèixer els detalls mecanístics, trobant−se que les espècies de tipus AuBrx(OH)y─ són les predominants i com la oxima s’hi coordina desplaçant Br─. El mètode s’ha aplicat a més d’una vintena de cetoximes i aldoximes obtenint−se resultats excel•lents.[eng] This Thesis deals about Organocatalysis and gold−mediated catalysis, two fields that have experienced a rapid growth in recent years. In both sections, the efforts have been focused in the development of new synthetic methodologies or in gaining insight into existing procedures in order to improve them. In the first section, we attempted to solve the problem of the slow rate of some organocatalytic transformations. Several oxazolidinones were prepared and then were tested in aldol reactions between ketones and aldehydes. The most efficient was Seebach’s oxazolidinone (SolPro). With this catalyst aldol reaction take less than 2 hours. Exchanges between pìvalaldehyde and different ketones were proved by 1H-NMR studies which suggested that these exchanges are essential in the mechanism. Finally, in chapter 1.5, the scope of the catalytic activity of SolPro was evaluated in a Michael reaction between nitroalkanes and alpha, beta-unsaturated ketones. Transformations in which the nitro group is involved were studied in the second section. In chapter 2.2 several chiral N-sulphenylimines were prepared according a novel procedure developed in our group. In chapter 2.3 a novel method to hydrolyze N-sulphenylimines was developed, which works in very mild conditions (room temperature, almost neutral pH) and avoids the racemization of alpha stereocenters. After an exhaustive screening of several Lewis acids, only AuBr3 catalyzed the reaction at neutral pH and afforded the corresponding ketone without racemization of alpha-stereocenters. Finally, in chapter 2.4, the transformation of oximes into carbonyl compounds was studied. Again, only AuBr3 was able to perform the hydrolysis of oximes into ketones (or aldehydes) in mild conditions (although the pH decreased slightly or moderately during the reaction). A pioneering study by Mass Spectroscopy (Electrospray in negative mode) showed that oximes coordinate to species like AuBrx(OH)y─ and this coordination is crucial in order to obtain the carbonyl compound

Relative tendency of carbonyl compounds to form enamines

Equilibria between carbonyl compounds and their enamines (from O-TBDPS-derived prolinol) have been examined by NMR spectroscopy in DMSO-d 6. By comparing the exchange reactions between pairs (enamine A + carbonyl B → carbonyl A + enamine B), a quite general scale of the tendency of carbonyl groups to form enamines has been established. Aldehydes quickly give enamines that are relatively more stable than those of ketones, but there are exceptions to this expected rule; for example, 1,3-dihydroxyacetone acetals or 3,5-dioxacyclohexanones (2-phenyl-1,3-dioxan-5-one and 2,2-dimethyl-1,3- dioxan-5-one) show a greater tendency to afford enamines than many α-substituted aldehyde

A synthetic approach to palmerolides via Negishi cross coupling. The challenge of the C15-C16 bond formation

The esterification of fragment C1-C8 (2) with fragment C16-C23 (3) to give iodo derivative 4, followed by a Pd-catalysed coupling with a C9-C15 fragment (7 or 8), may provide a common precursor of most palmerolides. Ligands and reaction conditions were exhaustively examined to perform the C15-C16 bond formation via Negishi reaction. With simple models, pre-activated Pd-Xantphos and Pd-DPEphos complexes were the most efficient catalysts at RT. Zincation of the C9-C15 fragment (8) and cross coupling with 4 required 3 equiv of t-BuLi, 10 mol % of Pd-Xantphos and 60 °C