Recessive missense LAMP3 variant associated with defect in lamellar body biogenesis and fatal neonatal interstitial lung disease in dogs

Neonatal interstitial lung diseases due to abnormal surfactant biogenesis are rare in humans and have never been reported as a spontaneous disorder in animals. We describe here a novel lung disorder in Airedale Terrier (AT) dogs with clinical symptoms and pathology similar to the most severe neonatal forms of human surfactant deficiency. Lethal hypoxic respiratory distress and failure occurred within the first days or weeks of life in the affected puppies. Transmission electron microscopy of the affected lungs revealed maturation arrest in the formation of lamellar bodies (LBs) in the alveolar epithelial type II (AECII) cells. The secretory organelles were small and contained fewer lamellae, often in combination with small vesicles surrounded by an occasionally disrupted common limiting membrane. A combined approach of genome-wide association study and whole exome sequencing identified a recessive variant, c.1159G>A, p.(E387K), in LAMP3, a limiting membrane protein of the cytoplasmic surfactant organelles in AECII cells. The substitution resides in the LAMP domain adjacent to a conserved disulfide bond. In summary, this study describes a novel interstitial lung disease in dogs, identifies a new candidate gene for human surfactant dysfunction and brings important insights into the essential role of LAMP3 in the process of the LB formation. Author summary We have characterized a lethal lung disease in neonatal Airedale Terrier dogs. The pathological features of the disease resemble those of the surfactant dysfunction in newborn babies. Surfactant is essential for lung function and we observed a maturation defect in the surfactant producing organelles of the lung epithelial type II cells. Genetic analyses revealed a recessive variant in the lysosome associated membrane LAMP3 gene. LAMP3 is a structural, limiting membrane protein of the surfactant organelles. This study provides an excellent candidate gene for human surfactant disorders as well as new insights into LAMP3 biology and pathophysiology while the affected breed will benefit from genetic testing to eradicate this severe disease.Peer reviewe

A splice site variant in INPP5E causes diffuse cystic renal dysplasia and hepatic fibrosis in dogs

Ciliopathies presenting as inherited hepatorenal fibrocystic disorders are rare in humans and in dogs. We describe here a novel lethal ciliopathy in Norwich Terrier puppies that was diagnosed at necropsy and characterized as diffuse cystic renal disease and hepatic fibrosis. The histopathological findings were typical for cystic renal dysplasia in which the cysts were located in the straight portion of the proximal tubule, and thin descending and ascending limbs of Henle’s loop. The pedigree of the affected puppies was suggestive of an autosomal recessive inheritance and therefore, whole exome sequencing and homozygosity mapping were used for identification of the causative variant. The analyses revealed a case-specific homozygous splice donor site variant in a cilia related gene, INPP5E: c.1572+5G>A. Association of the variant with the defect was validated in a large cohort of Norwich Terriers with 3 cases and 480 controls, the carrier frequency being 6%. We observed that the identified variant introduces a novel splice site in INPP5E causing a frameshift and formation of a premature stop codon. In conclusion, our results suggest that the INPP5E: c.1572+5G>A variant is causal for the ciliopathy in Norwich Terriers. Therefore, genetic testing can be carried out in the future for the eradication of the disease from the breed

Maassa kenen tavalla? : Maahanmuuttajien akkulturaatiostrategiat työpaikalla maahanmuuttajien ja kantaväestön näkökulmista, sekä yhteys hyvinvointiin

Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää maahanmuuttajien akkulturaatioasenteita työpaikalla, sekä kantaväestön näkemyksiä maahanmuuttajien akkulturaatioasenteista. Lisäksi tavoitteena oli tutkia löytyykö akkulturaatioasenteiden ja hyvinvoinnin väliltä yhteyksiä. Tutkimuksessa eroteltiin akkulturaatiostrategiat kahteen osa-alueeseen: käytännössä toteutettuihin ja ideaalisina pidettyihin. Näin ollen tutkimusasetelma mahdollisti vertailun sekä maahanmuuttajien ja kantaväestön näkemysten välillä, että ideaalin ja käytännön välillä. Tutkimuksen aineistona käytettiin Työterveyslaitoksen 'Monikulttuuriset työyhteisöt' –nimikkeen alla vuosina 2006-2007 eräässä kuljetusalan yrityksessä kerättyä aineistoa. Tutkimusjoukko piti sisällään 369 henkilöä: 186 kantaväestön edustajaa ja 183 maahanmuuttajaa. Tutkimusaineiston analysoinnissa käytettiin SPSS 18.0 for Windows-ohjelmaa. Tutkimustulosten perusteella maahanmuuttajien käytännön ja ideaalisten akkulturaatiostrategioiden välillä ei ole eroa, mutta kantaväestön näkemyksissä ideaali ja käytäntö eroaa selvästi. Suurin ero on assimilaation – sulautumisen – kohdalla. Kuusi prosenttia kantaväestön edustajista katsoo maahanmuuttajien sulautuneen työpaikalle, mutta lähes joka kolmas toivoisi, että maahanmuuttajat sulautuisivat työpaikalle. Ero on lähes viisinkertainen. Vertailtaessa maahanmuuttajien ja kantaväestön edustajien näkemyksiä maahanmuuttajien käytännössä toteutuneita akkulturaatiostrategioita suurin ero on separaation – vain lähtömaan kulttuurisissa tavoissa pitäytymisen – kohdalla. Vain joka kymmenes maahanmuuttajista näkee separoituneensa, mutta joka neljäs kantaväestön edustaja näkee, että työpaikan maahanmuuttajat ovat separoituneet, eli toimivat vain oman lähtömaansa kulttuurin tavoin, eivätkä ole omaksuneet suomalaisia kulttuurisia tapoja. Vertailtaessa maahanmuuttajien ja kantaväestön näkemyksiä ideaalisista akkulturaatiostrategioista näkyvin ero on assimilaation – sulautumisen – kohdalla. Maahanmuuttajista assimilaatiota pitää parhaana – toivottavimpana – vaihtoehtona vain joka kymmenes; kun taas kantaväestön edustajista noin joka kolmas toivoo, että maahanmuuttajat assimiloituisivat, eli toimisivat vain suomalaisten tapojen mukaan. Käytännössä omaksuttujen akkulturaatiostrategioiden ja hyvinvoinnin (työpaikalla) väliltä ei yhteyksiä löytynyt, mutta ideaalisina pidettyjen akkulturaatiostrategioiden ja hyvinvoinnin väliltä maahanmuuttajien kohdalla yhteys löytyi. Ne maahanmuuttajat, jotka pitävät separaatiota – lähtömaan kulttuurisissa tavoissa pitäytymistä – parhaana akkulturaatiostrategiana, voivat huonommin kuin muut. Ero on yli seitsenkertainen. Hyvinvoinnin ja maahanmuuttajan lähtömaan väliltä löytyi myös yhteys luokitellessa maahanmuuttajat Euroopan sisä- ja ulkopuolelta tulleisiin: Euroopan ulkopuolelta tulleet voivat paremmin kuin sisäpuolelta tulleet