Genetic heterogeneity in autosomal dominant optic atrophy

Purpose: Autosomal dominant optic atrophy is a hereditary optic neuropathy characterized by progressive visual loss in childhood, color vision anomalies, visual field defects and temporal pallor of the optic disc. This disease has been mapped to a 1.4 cM interval in chromosome 3q28-29 between markers D3S3669 and D3S3562. One family was mapped to chromosome 18q12.2-12.3. Linkage analysis in three families with autosomal dominant optic atrophy with polymorphic DNA markers for chromosome 3q28-29 and 18q12.2-12.3. Methods: 57 individuals from three families underwent ophthalmological examination. Genomic DNA was extracted from blood samples. Linkage analysis was performed between the disease and 11 polymorphic markers around 3q28-qter and 18q12.2-12.3. Polymerase chain reaction (PCR) fragments sizes were identified in a scanner gel using a 373 DNA sequencer. These numbers were used as alleles for pedigree analysis. The lod scores were calculated using the MLINK program. Results: All three families presented optic atrophy with autosomal dominant pattern of inheritance, variable expression and high penetrance. Two families were linked to 3q28-29 markers. A maximal lod score of 3.56, at a recombination fraction of zero, was obtained using the marker D3S3669 in one family. The linkage area was defined in a 2 cM interval by haplotype analysis between markers D3S2418 and D3S1305, because patients III.4 and III.14 showed crossing-overs. The third family was not linked to 3q28-29 neither to 18q12.2-12.3. Conclusions: There is genetic heterogeneity in autosomal dominant optic atrophy, because the third family did not map to any known locus. And a third locus for this disease may exist.Objetivos: A atrofia óptica autossômica dominante, tipo Kjer ou juvenil, é neuropatia óptica hereditária que causa perda de acuidade visual, anormalidades da visão de cores e defeitos do campo visual, caracterizada por palidez do disco óptico. O gene desta doença foi mapeado por análise de ligação genética em um intervalo de 1,4 cM no cromossomo 3q28-29 entre os marcadores microssatélites D3S3669 e D3S3562. Embora a maioria das famílias estudadas tenha mostrado ligação para a região cromossômica 3q28-29, uma família foi mapeada no cromossomo 18q12.2-12.3. Este trabalho analisa a ligação da atrofia óptica em três famílias com marcadores polimórficos para os cromossomos 3q28-29 e 18q12.2-12.3. Métodos: Cinqüenta e sete indivíduos de três famílias foram submetidos a exame oftalmológico e coleta de sangue. O DNA foi extraído e amplificado em reações de polimerase em cadeia (PCR) com marcadores polimórficos para os cromossomos 3q28-29 e 18q12.2-12.3. Os fragmentos de PCR foram mensurados em seqüenciador automático (373 DNA sequencer). Estes números foram utilizados como alelos para análise de haplótipos. Os lod scores foram calculados pelo programa MLINK. Resultados: Na primeira família houve suspeita da atrofia óptica mapear para o cromossomo 3q28-29, mas sem significância estatística no valor do lod score. Na segunda família a atrofia óptica apresentou ligação para este locus. Os eventos de recombinação nesta família localizaram o gene num intervalo de 2 cM entre os marcadores D3S3669 e D3S2305. O lod score máximo obtido foi de 3,56 no theta de 0,00 com o marcador D3S3669. A terceira família não apresentou ligação nos cromossomos 3q28-29 e 18q12.2-12.3. Conclusão: O fato da terceira família não mapear para nenhum dos dois loci já descritos é indicativo de que existe heterogeneidade genética na atrofia óptica autossômica dominante e levanta a possibilidade de existir um terceiro locus para esta doença.Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) Departamento de OftalmologiaJohns Hopkins Hospital Wilmer Eye Institute Johns Hopkins Center for Hereditary Eye DiseasesUNIFESP, Depto. de OftalmologiaSciEL