Cross-protection and cross-neutralization capacity of ancestral and VOC-matched SARS-CoV-2 adenoviral vector-based vaccines

COVID-19 vaccines were originally designed based on the ancestral Spike protein, but immune escape of emergent Variants of Concern (VOC) jeopardized their efficacy, warranting variant-proof vaccines. Here, we used preclinical rodent models to establish the cross-protective and cross-neutralizing capacity of adenoviral-vectored vaccines expressing VOC-matched Spike. CoroVaxG.3-D.FR, matched to Delta Plus Spike, displayed the highest levels of nAb to the matched VOC and mismatched variants. Cross-protection against viral infection in aged K18-hACE2 mice showed dramatic differences among the different vaccines. While Delta-targeted vaccines fully protected mice from a challenge with Gamma, a Gamma-based vaccine offered only partial protection to Delta challenge. Administration of CorovaxG.3-D.FR in a prime/boost regimen showed that a booster was able to increase the neutralizing capacity of the sera against all variants and fully protect aged K18-hACE2 mice against Omicron BA.1, as a BA.1-targeted vaccine did. The neutralizing capacity of the sera diminished in all cases against Omicron BA.2 and BA.5. Altogether, the data demonstrate that a booster with a vaccine based on an antigenically distant variant, such as Delta or BA.1, has the potential to protect from a wider range of SARS-CoV-2 lineages, although careful surveillance of breakthrough infections will help to evaluate combination vaccines targeting antigenically divergent variants yet to emerge.Fil: Vinzon, Sabrina Eugenia. Fundación Instituto Leloir; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Lopez, Maria Veronica. Fundación Instituto Leloir; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Cafferata, Eduardo Gustavo Alfredo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina. Fundación Instituto Leloir; ArgentinaFil: Soto, Ariadna Soledad. Fundación Instituto Leloir; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Berguer, Paula Mercedes. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina. Fundación Instituto Leloir; ArgentinaFil: Vazquez, Luciana Mariel. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán"; ArgentinaFil: Nusblat, Leonora. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán"; ArgentinaFil: Pontoriero, Andrea. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán"; ArgentinaFil: Belotti, Eduardo Matías. Universidad Nacional del Litoral; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Santa Fe. Instituto de Ciencias Veterinarias del Litoral. Universidad Nacional del Litoral. Facultad de Ciencias Veterinarias. Instituto de Ciencias Veterinarias del Litoral; ArgentinaFil: Salvetti, Natalia Raquel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Santa Fe. Instituto de Ciencias Veterinarias del Litoral. Universidad Nacional del Litoral. Facultad de Ciencias Veterinarias. Instituto de Ciencias Veterinarias del Litoral; Argentina. Universidad Nacional del Litoral; ArgentinaFil: Viale, Diego Luis. Fundación Instituto Leloir; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Vilardo, Ariel E.. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán"; ArgentinaFil: Avaro, Martin M.. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán"; ArgentinaFil: Benedetti, Estefanía. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán"; ArgentinaFil: Russo, Mara Laura. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Dattero, María Elena. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán"; ArgentinaFil: Carobene, Mauricio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Sánchez Lamas, Maximiliano. Securitas Bioscienses; UruguayFil: Afonso, Jimena. Fundación Instituto Leloir; ArgentinaFil: Heitrich, Mauro Oscar. Fundación Instituto Leloir; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Cristófalo, Alejandro Ezequiel. Universidad Nacional de San Martin. Centro de Rediseño E Ingenieria de Proteinas.; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Otero, Lisandro Horacio. Universidad Nacional de San Martin. Centro de Rediseño E Ingenieria de Proteinas.; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Baumeister, Elsa. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán"; ArgentinaFil: Ortega, Hugo Hector. Universidad Nacional del Litoral; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Santa Fe. Instituto de Ciencias Veterinarias del Litoral. Universidad Nacional del Litoral. Facultad de Ciencias Veterinarias. Instituto de Ciencias Veterinarias del Litoral; ArgentinaFil: Edelstein, Alexis. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán"; ArgentinaFil: Podhajcer, Osvaldo Luis. Fundación Instituto Leloir; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentin

Do immunosuppressive treatments influence immune responses against adenovirus-based COVID-19 vaccines in patients with multiple sclerosis? An Argentine multicenter study

IntroductionThere are no reports in LATAM related to longitudinal humoral and cellular response to adenovirus based COVID-19 vaccines in people with Multiple Sclerosis (pwMS) under different disease modifying therapies (DMTs) and neutralization of the Omicron and Wuhan variants of SARS-COV-2.MethodsIgG anti- SARS-COV-2 spike titer were measured in a cohort of 101 pwMS under fingolimod, dimethyl fumarate, cladribine and antiCD20, as well as 28 healthy controls (HC) were measured 6 weeks after vaccination with 2nd dose (Sputnik V or AZD1222) and 3nd dose (homologous or heterologous schedule). Neutralizing capacity was against Omicron (BA.1) and Wuhan (D614G) variants and pseudotyped particles and Cellular response were analyzed.ResultsMultivariate regression analysis showed anti-cd20 (β= -,349, 95% CI: -3655.6 - -369.01, p=0.017) and fingolimod (β=-,399, 95% CI: -3363.8 - -250.9, p=0.023) treatments as an independent factor associated with low antibody response (r2 adjusted=0.157). After the 2nd dose we found a correlation between total and neutralizing titers against D614G (rho=0.6; p<0.001; slope 0.8, 95%CI:0.4-1.3), with no differences between DMTs. Neutralization capacity was lower for BA.1 (slope 0.3, 95%CI:0.1-0.4). After the 3rd dose, neutralization of BA.1 improved (slope: 0.9 95%CI:0.6-1.2), without differences between DMTs. A fraction of pwMS generated anti-Spike CD4+ and CD8+ T cell response. In contrast, pwMS under antiCD20 generated CD8+TNF+IL2+ response without differences with HC, even in the absence of humoral response. The 3rd dose significantly increased the neutralization against the Omicron, as observed in the immunocompetent population.DiscussionFindings regarding humoral and cellular response are consistent with previous reports

Redox regulation of immunity and the role of small molecular weight thiols

It is thought that excessive production of reactive oxygen species (ROS) can be a causal component in many diseases, some of which have an inflammatory component. This led to an oversimplification whereby ROS are seen as inflammatory and antioxidants anti-inflammatory. This paper aims at reviewing some of the literature on thiols in host defense. The review will first summarize the mechanisms by which we survive infections by pathogens. Then we will consider how the redox field evolved from the concept of oxidative stress to that of redox regulation and how it intersects the field of innate immunity. A third section will analyze how an oversimplified oxidative stress theory of disease led to a hypothesis on the role of ROS and glutathione (GSH) in immunity, respectively as pro- and anti-inflammatory mediators. Finally, we will discuss some recent research and how to think out of the box of that oversimplification and link the role of thiols in redox regulation to the mechanisms by which we survive an infection outlined in the first section

Efectos protectores de la Eritropoyetina en tejido renal y pulmonar en un modelo de sepsis polimicrobiana por ligado y punción cecal

La sepsis es un síndrome progresivo asociado a una respuesta inflamatoria diseminada que lleva a la falla multiorgánica, se presenta en un 20 a 50 % de los casos con falla renal aguda (FRA) y distrés respiratorio (DR). La ligadura y punción cecal (CLP) en animales de experimentación reproduce muchas de las manifestaciones de la sepsis, incluyendo FRA y DR.Se ha demostrado que la Eritropoyetina (EPO) tiene efectos citoprotectivos sobre ciertos órganos ante múltiples injurias, por lo que resulta interesante determinar su acción en la FRA y DR durante la sepsis. El objetivo del presente estudio fue evaluar la eventual histoprotección de la EPO a nivel de la injuria renal y pulmonar provocada en un modelo de endotoxemia polimicrobiana. Se utilizaron ratones machos adultos de la cepa Balb-c (28 - 31 g), que fueron mantenidos a temperatura ambiente y provistos de dieta y agua ad libitum. Se generaron 4 grupos de animales, grupo control (sin CLP ni EPO), grupo control (con EPO), grupo CLP (sin EPO), y grupo CLP + EPO. EPO fue administrada de forma semejante en todos los grupos, en 2 dosis de 1500 UI/Kg s.c. cada una, a la hora y a las 8 hs post cirugía (total: 3000 UI/kg s.c.). Los animales fueron sacrificados 18 h posteriores al acto quirúrgico luego de practicarles punción cardíaca para obtención de muestra sanguínea. Tras el sacrificio se extrajeron los riñones y el pulmón derecho, que fueron fijados y teñidos con coloraciones de rutina: Hematoxilina Eosina (H/E), Tricrómica de Masson, PAS, a fin de evaluar parámetros histopatológicos. Se dosaron a las 18hs en sangre heparinizada BUN (nitrógeno ureico en sangre), Creatinina, GOT, GPT y parámetros hematológicos clásicos. El análisis histopatológico de cortes renales pertenecientes al grupo CLP reveló Necrosis Tubular Aguda (NTA), signos de shock, edema intersticial y congestión medular con presencia de cristaloides o material proteináceo en la luz de los colectores, y congestión vascular. A nivel pulmonar se pudo observar signos de una neumonía intersticial aguda y difusa indicativos de estadío inicial de distress respiratorio, acompañado por membranas hialinas PAS positivas intralveolares e intersticios engrosados por células inflamatorias. También se observaron vasocongestión, focos de edema y hemorragia difusa. El grupo CLP +EPO presentó un leve aumento del componente inflamatorio, con ausencia de membranas hialinas en pulmón como de Necrosis Tubular Aguda en riñón. Tanto BUN como Creatinina, mostraron una disminución significativa a las 18hs post cirugía (p< 0,001 y p< 0,01 respectivamente) en el grupo CLP +EPO con respecto al CLP. Este trabajo sugiere que la administración de EPO exógena podría conferir histoprotección ante la injuria renal y pulmonar inducida por sepsis polimicrobiana en este modelo experimental. Posteriores estudios ampliarán la visión acerca del potencial uso terapéutico de EPO en situaciones clínicas asociadas con la sepsis

Efecto del sildenafil sobre la injuria pulmonar y renal en un modelo de sepsis murino : estudios en relación con la angiogénesis y los niveles de óxido nítrico

La sepsis es la principal causa de muerte en pacientes críticamente enfermos, con frecuencia lleva a la disfunción multiorgánica: como ser insuficiencia renal y distrés respiratorio agudo. Recientemente se ha investigado el rol del sildenafil (SIL) como protector en diversas injurias, además de su clásico uso para el tratamiento de la disfunción eréctil. Su mecanismo de acción involucra la inhibición activa de la enzima fosfodiesterasa tipo 5 que incrementa el GMPc, el oxido nítrico (NO) y el mejoramiento de la disfunción endotelial. Evaluar si la administración de sildenafil (SIL) confiere histoprotección en tejido renal y pulmonar frente a la injuria inducida por sepsis polimicrobiana con el uso de un modelo preclínico de sepsis por ligado y punción cecal (CLP). Se utilizaron ratones machos de la cepa BALB/c (28-30 g aprox) (n=40), provenientes del Bioterio de la Facultad de Medicina de la UNNE. Los animales se separaron en 4 grupos individuales (n=10 c/u). Se distinguieron los siguientes: Grupo I: Sham (animales operados sin CLP), Grupo II: Sham+SIL (animales operados sin CLP tratados con SIL 10 mg/kg vía ip. inmediatamente post-cirugía); Grupo III: CLP y Grupo IV (CLP tratados con SIL 10 mg/kg i.p. inmediatamente post- cirugía). A las 18 h posteriores al acto quirúrgico, los animales fueron anestesiados con pentobarbital (30%) para realizar punción cardiaca, que fueron utilizadas para dosar BUN (nitrógeno ureico en sangre), creatinina, GOT, GPT y parámetros hematológicos clásicos. Posteriormente, fueron eutanizados por dislocación cervical y se realizó la escisión de riñones y pulmón derecho, los cuales fueron fijados y teñidos con coloraciones de rutina: Hematoxilina Eosina (H/E), Tricrómica de Masson, PAS, para su evaluación histopatológica. El análisis estadístico se realizó con el test Bonferroni ( Software Instat 3.0) considerando significativo P< 0.05. Las imágenes microfotográficas se obtuvieron con Cámara Olympus Coolpix (magnificación: x100 y x 400). Tanto el BUN como la creatininemia mostraron una disminución significativa a las 18hs post cirugía (P<0.001) entre los grupos CLP y CLP+SIL. Los estudios histopatológicos de los cortes renales en el grupo CLP revelaron disminución de la luz tubular y degeneración del epitelio de los túbulos contorneados proximales con aplanamiento del ribete en cepillo, focos hemorrágicos, aumento del espacio de Bowman por congestión glomerular e infiltrados linfoplasmocitarios En cortes pulmonares con CLP se evidencio infiltrado leucocitario y hemorragia difusa y congestión. El tratamiento con SIL provocó disminución de las alteraciones de la histoarquitectura previamente descriptas. Este estudio preliminar bioquímico e histopatológico indicaría que la administración inmediata de SIL post CLP confiere moderada histoprotección en tejido renal y pulmonar frente a la injuria séptica. Adicionalmente, esta investigación abre nuevas perspectivas para evaluación del uso de SIL en cuadros clínicos asociados con la sepsis

Erythropoietin attenuates renal and pulmonary injury in polymicrobial induced-sepsis through EPO-R, VEGF and VEGF-R2 modulation

Sepsis remains the most important cause of acute kidney injury (AKI) and acute lung injury (ALI) in critically ill patients. The cecal ligation and puncture (CLP) model in experimental mice reproduces most of the clinical features of sepsis. Erythropoietin (EPO) is a well-known cytoprotective multifunctional hormone, which exerts anti-inflammatory, anti-oxidant, anti-apoptotic and pro-angiogenic effects in several tissues. The aim of this study was to evaluate the underlying mechanisms of EPO protection through the expression of the EPO/EPO receptor (EPO-R) and VEGF/VEF-R2 systems in kidneys and lungs of mice undergoing CLP-induced sepsis.Male inbred Balb/c mice were divided in three experimental groups: Sham, CLP, and CLP + EPO (3000 IU/kg sc). Assessment of renal functional parameters, survival, histological examination, immunohistochemistry and/or Western blottings of EPO-R, VEGF and VEGF-R2 were performed at 18 h post-surgery.Mice demonstrated AKI by elevation of serum creatinine and renal histologic damage. EPO treatment attenuates renal dysfunction and ameliorates kidney histopathologic changes. Additionally, EPO administration attenuates deleterious septic damage in renal cortex through the overexpression of EPO-R in tubular interstitial cells and the overexpression of the pair VEGF/VEGF-R2.Similarly CLP- induced ALI, as evidenced by parenchymal lung histopathologic alterations, was ameliorated through pulmonary EPO-R, VEGF and VEGF-R2 over expression suggesting and improvement in endothelial survival and functionality.This study demonstrates that EPO exerts protective effects in kidneys and lungs in mice with CLP-induced sepsis through the expression of EPO-R and the regulation of the VEGF/VEGF-R2 pair.Fil: Heitrich, Mauro Oscar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Nordeste. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas Naturales y Agrimensura. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino; ArgentinaFil: García, Daiana Maria de los Ángeles. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Nordeste. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas Naturales y Agrimensura. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino; ArgentinaFil: Stoyanoff, Tania Romina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Nordeste. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas Naturales y Agrimensura. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino; ArgentinaFil: Rodríguez, Juan Pablo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Nordeste. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas Naturales y Agrimensura. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino; ArgentinaFil: Todaro, Juan Santiago. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Nordeste. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas Naturales y Agrimensura. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino; ArgentinaFil: Aguirre, María Victoria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Nordeste. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas Naturales y Agrimensura. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino; Argentin

Histoprotección renal y pulmonar por sildenafil en sepsis polimicrobiana en un modelo murino

La sepsis es una respuesta inflamatoria sistémica diseminada que afecta a diversos órganos. Se ha demostrado que sildenafil (SIL) actúa como protector en diversas injurias. Objetivos: evaluar si la administración de sildenafil (SIL) confiere histoprotección en tejido renal y pulmonar en un modelo de injuria polimicrobiana por Ligado y Punción Cecal. (CLP). Se utilizaron ratones machos de la cepa BALB/c (n=40), los animales fueron divididos en 4 grupos individuales (n=10 c/u): Grupo I: Sham (animales operados sin CLP), Grupo II: Sham+SIL (animales sin CLP con SIL 10 mg/kg vía ip. post-cirugía); Grupo III: CLP y Grupo IV (CLP con SIL 10 mg/kg i.p). A las 18 h, se dosaron creatinina, BUN, GOT, GPT y parámetros hematológicos clásicos, eutanizados por dislocación cervical y posterior escisión de riñones y pulmones, teñidos: H/E, Tricrómica de Masson, PAS. Se realizo Western Blotting (WB) para cuantificación de proteínas. Por inmunohistoquimica (IHQ) Se estudio VEGF- R2 Resultados: BUN y creatininemia mostraron disminución significativa (P<0.001) entre los grupos CLP y CLP+SIL. A nivel renal CLP reveló signos de necrosis tubular aguda (NTA) en tanto que nivel pulmonar se evidencio injuria pulmonar. La expresión proteínica de VEGF y VEGF-R2 se vio aumentada en CLP+SIL. SIL El tratamiento con SIL demostró disminución de las alteraciones de la histoarquitectura previamente descriptas en el modelo polimicrobiano. Este estudio indicaría que SIL ejerce efectos histoprotectivos al menos en parte, a través de la regulación de la expresión de moléculas proangiogénicas en tejido pulmonar en este modelo experimental

Efectos citoprotectivos de eritropoyetina a nivel pulmonar y renal en un modelo de sepsis polimicrobiana

La sepsis es una respuesta inflamatoria diseminada. La ligadura y punción cecal (CLP) en animales reproduce la falla renal aguda y distrés respiratorio (DR). Eritropoyetina (EPO) ofrece varios mecanismos de citoprotección. El objetivo del estudio fue evaluar si la administración de EPOrh confiere histoprotección frente a la injuria producida en un modelo preclínico de sepsis por ligado y punción cecal (CLP) en riñón y pulmón. Ratones Balb-c (28- 31 g) fueron divididos en 4 grupos: Control, Control + EPO, CLP y CLP + EPO. A las 18 hs, riñones y pulmones fueron estudiados por (H/E), Tricrómica de Masson y PAS. VEGF y EPO-R por Western blotting (WB), VEGF-R2 por inmunohistoquímica (IHQ). Se dosaron BUN y Creatinina. La evaluación de la apoptosis se realizó por la técnica de TUNEL in situ. En muestras renales CLP reveló signos de Necrosis Tubular Aguda (NTA) y en pulmones se notaron signos de DR. El grupo CLP+EPO presentó disminución de la injuria pulmonar y de NTA renal. BUN y Creatinina disminuyeron significativamente (p< 0,001 y p< 0,01) en el grupo CLP+EPO con respecto al CLP. EPO causó aumento de expresión de VEGF y EPO-R por WB. Asimismo EPO causó aumento de inmunoreactividad deVEGF-R2 en túbulos renales, endotelio vascular y en neumonocitos. Estos resultados sugieren que la administración de EPO exógena ejerce protección renal y pulmonar en CLP, regulando la expresión de EPO-R, VEGF y VEGF-R2 al aumentar en un 40% aproximadamente la expresión de los mismos respecto a los no tratados, lo que favorecería la supervivencia de células endoteliales, tubulares y neumonocitos, así como la sobrevida de los animales tratados con la misma. Nuevos estudios ampliarán la visión acerca del uso terapéutico de EPO en cuadros sépticos

Erythropoietin attenuates renal and pulmonary injury in polymicrobial induced-sepsis through EPO-R, VEGF and VEGF-R2 modulation

Sepsis remains the most important cause of acute kidney injury (AKI) and acute lung injury (ALI) in critically ill patients. The cecal ligation and puncture (CLP) model in experimental mice reproduces most of the clinical features of sepsis. Erythropoietin (EPO) is a well-known cytoprotective multifunctional hormone, which exerts anti-inflammatory, anti-oxidant, anti-apoptotic and pro-angiogenic effects in several tissues. The aim of this study was to evaluate the underlying mechanisms of EPO protection through the expression of the EPO/EPO receptor (EPO-R) and VEGF/VEF-R2 systems in kidneys and lungs of mice undergoing CLP-induced sepsis. Male inbred Balb/c mice were divided in three experimental groups: Sham, CLP, and CLP + EPO (3000 IU/kg sc). Assessment of renal functional parameters, survival, histological examination, immunohistochemistry and/or Western blottings of EPO-R, VEGF and VEGF-R2 were performed at 18 h post-surgery. Mice demonstrated AKI by elevation of serum creatinine and renal histologic damage. EPO treatment attenuates renal dysfunction and ameliorates kidney histopathologic changes. Additionally, EPO administration attenuates deleterious septic damage in renal cortex through the overexpression of EPO-R in tubular interstitial cells and the overexpression of the pair VEGF/VEGF-R2. Similarly CLP- induced ALI, as evidenced by parenchymal lung histopathologic alterations, was ameliorated through pulmonary EPO-R, VEGF and VEGF-R2 over expression suggesting and improvement in endothelial survival and functionality. This study demonstrates that EPO exerts protective effects in kidneys and lungs in mice with CLPinduced sepsis through the expression of EPO-R and the regulation of the VEGF/VEGF-R2 pair