Lrig1 and lrig3 cooperate to control ret receptor signaling, sensory axonal growth and epidermal innervations

Negative feedback loops represent a regulatory mechanism that guarantees that signaling thresholds are compatible with a physiological response. Previously, we established that Lrig1 acts through this mechanism to inhibit Ret activity. However, it is unclear whether other Lrig family members play similar roles. Here, we show that Lrig1 and Lrig3 are co-expressed in Ret-positive mouse dorsal root ganglion (DRG) neurons. Lrig3, like Lrig1, interacts with Ret and inhibits GDNF/Ret signaling. Treatment of DRG neurons with GDNF ligands induces a significant increase in the expression of Lrig1 and Lrig3. Our findings show that, whereas a single deletion of either Lrig1 or Lrig3 fails to promote Ret-mediated axonal growth, haploinsufficiency of Lrig1 in Lrig3 mutants significantly potentiates Ret signaling and axonal growth of DRG neurons in response to GDNF ligands. We observe that Lrig1 and Lrig3 act redundantly to ensure proper cutaneous innervation of nonpeptidergic axons and behavioral sensitivity to cold, which correlates with a significant increase in the expression of the cold-responsive channel TrpA1. Together, our findings provide insights into the in vivo functions through which Lrig genes control morphology, connectivity and function in sensory neurons.Fil: de Vincenti, Ana Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "Prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; ArgentinaFil: Alsina, Fernando Cruz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "Prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; ArgentinaFil: Ferrero Restelli, Facundo Nahuel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "Prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; ArgentinaFil: Hedman, Håkan. Universidad de Umea; SueciaFil: Ledda, Maria Fernanda. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Paratcha, Gustavo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentin

LRIG1 negatively regulates RET mutants and is downregulated in thyroid cancer

Papillary thyroid carcinoma (PTC) and medullary thyroid carcinoma (MTC) are characterized by genomic rearrangements and point mutations in the proto-oncogene RET. Leucine-rich repeats and immunoglobulin-like domains 1 (LRIG1) is a suppressor of various receptor tyrosine kinases, including RET. LRIG1 expression levels are associated with patient survival in many cancer types. In the present study, we investigated whether the oncogenic RET mutants RET2A (C634R) and RET2B (M918T) were regulated by LRIG1, and the possible effects of LRIG1 expression in thyroid cancer were investigated in three different clinical cohorts and in a RET2B-driven mouse model of MTC. LRIG1 was shown to physically interact with both RET2A and RET2B and to restrict their ligand-independent activation. LRIG1 mRNA levels were downregulated in PTC and MTC compared to normal thyroid gland tissue. There was no apparent association between LRIG1 RNA or protein expression levels and patient survival in the studied cohorts. The transgenic RET2B mice developed pre-cancerous medullary thyroid lesions at a high frequency (36%); however, no overt cancers were observed. There was no significant difference in the incidence of pre-cancerous lesions between Lrig1 wild-Type and Lrig1-deficient RET2B mice. In conclusion, the findings that LRIG1 is a negative regulator of RET2A and RET2B and is also downregulated in PTC and MTC may suggest that LRIG1 functions as a thyroid tumor suppressor.Fil: Lindquist, David. Universidad de Umea; SueciaFil: Alsina, Fernando Cruz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "Prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; ArgentinaFil: Herdenberg, Carl. Universidad de Umea; SueciaFil: Larsson, Catharina. Karolinska University Hospital;Fil: Höppener, Jo. University Medical Center Utrecht;Fil: Wang, Na. Karolinska University Hospital;Fil: Paratcha, Gustavo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "Prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; ArgentinaFil: Tarján, Miklós. Falu Lasarett; SueciaFil: Tot, Tibor. Falu Lasarett; SueciaFil: Henriksson, Roger. Universidad de Umea; SueciaFil: Hedman, Håkan. Universidad de Umea; Sueci

Risk factors for and preventability of drug‐related hospital revisits in older patients: A post‐hoc analysis of a randomized clinical trial

Aim: The aims of this study were (1) to identify older patients' risk factors for drug-related readmissions and (2) to assess the preventability of older patients' drug-related revisits. Methods: Post hoc analysis of a randomized clinical trial with patients aged ≥65 years at eight wards within four hospitals in Sweden. (1) The primary outcome was risk factors for drug-related readmission within 12 months post-discharge. A Cox proportional hazards model was made with sociodemographic and clinical baseline characteristics. (2) Four hundred trial participants were randomly selected and their revisits (admissions and emergency department visits) were assessed to identify potentially preventable drug-related revisits, related diseases and causes. Results: (1) Among 2637 patients (median age 81 years), 582 (22%) experienced a drug-related readmission within 12 months. Sixteen risk factors (hazard ratio >1, P < 0.05) related to age, previous hospital visits, medication use, multimorbidity and cardiovascular, liver, lung and peptic ulcer disease were identified. (2) The 400 patients experienced a total of 522 hospital revisits, of which 85 (16%) were potentially preventable drug-related revisits. The two most prevalent related diseases were heart failure (n = 24, 28%) and chronic obstructive pulmonary disease (n = 13, 15%). The two most prevalent causes were inadequate treatment (n = 23, 27%) and insufficient or no follow-up (n = 22, 26%). Conclusion: (1) Risk factors for drug-related readmissions in older hospitalized patients were age, previous hospital visits, medication use and multiple diseases. (2) Potentially preventable drug-related hospital revisits are common and might be prevented through adequate pharmacotherapy and continuity of care in older patients with cardiovascular or lung disease

Increased copy number at 3p14 in breast cancer

INTRODUCTION: The present study was conducted to investigate if chromosome band 3p14 is of any pathogenic significance in the malignant process of breast cancer. Genetic studies have implicated a tumour suppressor gene on chromosome arm 3p and we have proposed LRIG1 at 3p14 as a candidate tumour suppressor. The LRIG1 gene encodes an integral membrane protein that counteracts signalling by receptor tyrosine kinases belonging to the ERBB family. LRIG1 mRNA and protein are expressed in many tissues, including breast tissue. METHODS: In the present report we analysed the LRIG1 gene by fluorescence in situ hybridisation (FISH), LRIG1 mRNA by quantitative RT-PCR, and LRIG1 protein by western blot analysis. Two tumour series were analysed; one series consisted of 19 tumour samples collected between 1987 and 1995 and the other series consisted of 9 tumour samples with corresponding non-neoplastic breast tissues collected consecutively. RESULTS: The LRIG1 gene showed increased copy number in 11 out of 28 tumours (39%) and only one tumour showed a deletion at this locus. Increased LRIG1 copy number was associated with increased levels of LRIG1 mRNA (two of three tumours) and protein (four of four tumours) in the tumours compared to matched non-neoplastic breast tissue, as assessed by RT-PCR and western blot analysis. CONCLUSION: The molecular function of LRIG1 as a negative regulator of ERBB receptors questions the biological significance of increased LRIG1 copy number in breast cancer. We propose that a common, but hitherto unrecognised, breast cancer linked gene is located within an amplicon containing the LRIG1 locus at 3p14.3

Identity, Empathy and Argument: Immigrants in Culture and Entertainment Journalism in the Scandinavian Press

Cultural and entertainment journalism deals with aesthetic experiences, advice on cultural consumption, as well as reflection and debate on ethical and moral humanistic issues. Does this sub-field of journalism systematically represent immigrants and integration differently than the other news and commentary articles? Comparing immigration discourse in a representative sample of six Scandinavian newspapers between 1970 and 2016 using content analysis we find that cultural journalism, while clearly reverbing with the dominant national issues at the time, did provide alternative perspectives. It not only brought up themes like racism, multiculturalism, national identity and religion more often, but was also more positive, more gender-balanced and more often gave a voice to immigrants than other news did. A closer qualitative reading further suggests a typology of ten main story-types, varying relatively little over time and across national borders. Cultural journalism in this case illustrates how the cultural public sphere can positively contribute to the debate of complicated issues in the public sphere by offering resources for identification, empathy and arguments for specific points of view.publishedVersio

Utegående nötkreatur och får

Detta yttrande har tillkommit efter en begäran från Jordbruksverket om sammanställning av forskning om faktorer som är viktiga för djurskyddet och djurvälfärden vid hållande av nötkreatur och får utomhus, med eller utan ligghall, i nordiskt klimat under den kalla årstiden då betestillväxt inte sker, s.k. utegångsdjur. Rådet konstaterar att det finns en betydligt större mängd vetenskaplig litteratur om nötkreatur än om får. Fullständiga och systematiska bedömningar av välfärden hos utegångsdjur förekommer knappast. Det finns också en del luckor i det vetenskapliga underlaget som visar på behov av ytterligare forskning. Utegångsdjur av både får och nötkreatur förekommer i stora delar av den tempererade världen som har vinter med kortare eller längre perioder med minusgrader och snö. Flera andra platser där utegångsdrift tillämpas, t.ex. norra USA, Kanada och Sydön på Nya Zeeland, har ett kallare och torrare vinterklimat än vad som är vanligt i södra och mellersta Sverige som i stället ofta har milda vintrar med fuktig väderlek. Nötkreatur och får som går utomhus påverkas av flera klimatfaktorer som definierar deras termiska närmiljö, främst temperatur, vindhastighet, nederbörd och solinstrålning. Det är svårt att ange vilken samlad effekt på djurvälfärden som olika kombinationer av dessa faktorer har under praktiska förhållanden vid utegång vintertid. Fuktig väderlek runt fryspunkten kan i kombination med stark vind vara mer påfrestande för djuren än lägre temperaturer vid torr väderlek utan vind. Den praktiska betydelsen av detta är dock sannolikt låg, om djuren har möjlighet att söka skydd. Blöt päls kan i kombination med stark vind orsaka stora värmeförluster, men utan vindpåverkan blir vinterpäls inte genomblöt av nederbörd och behåller därför en betydande del av sin värmeisolerande förmåga. En blöt liggyta ökar kroppens värmeförluster och åtminstone nötkreatur föredrar mjuka, torra och rena liggplatser. Det finns trots detta inte tillräckligt vetenskapligt stöd för att avgöra ifall sådana liggplatskvaliteter är helt nödvändiga för att uppnå en god djurvälfärd eller ej. För att hålla en jämn kroppstemperatur anpassar djuren sin fysiologi och sitt beteende varigenom värmeproduktionen och värmeförlusterna regleras. Om temperaturen underskrider den nedre kritiska temperaturen, kommer fysiologiska och beteendemässiga mekanismer att aktiveras för att öka värmeproduktionen och minska värmeavgivningen. Djuren huttrar, ökar sitt foderintag, söker lä, placerar sig från vindriktningen och utnyttjar värmestrålningen från andra djur. Nötkreatur tycks ha förmåga att lära sig att hitta och utnyttja olika mikroklimat i terrängen eller i skydd av andra djur. Den termoneutrala zonen påverkas av många djurspecifika faktorer såsom ras, ålder, hälsotillstånd, beteende och grad av tillvänjning, liksom av omständigheter i miljön såsom stark solinstrålning och blåst, liksom att pälsen förlorar delar av sin isolerande förmåga när den blir smutsig och blöt av gödsel, jord eller regn. Djuren kan även anpassa sig mer långsiktigt till klimatförhållandena genom att sätta eller tappa päls och genom att förändra sin hormoninsöndring och ämnesomsättning så att den termoneutrala zonen förskjuts. Det finns husdjursraser som särskilt har utvecklat förmågan att hantera kallt respektive varmt klimat, t.ex. genom att ansätta kroppsfett. Det är osannolikt att vuxna utegående nötkreatur och får hamnar utanför sin termoneutrala zon så länge de är torra, i god kondition, har tillräckligt med foder och ges möjlighet att vänja sig gradvis vid klimatet, eftersom deras metaboliska förmåga är tillräcklig för att bibehålla värmebalansen. Djurens överskottsvärme bidrar till att blöt päls torkar. Nyfödda djur (sannolikt upp till ett par veckors ålder) är dock känsligare, 6 liksom sjuka djur och djur i dålig kondition. Kalvnings- och lamningssäsongen för utegående djur bör därför förläggas utanför den kallaste delen av året, och sjuka djur kan behöva tas inomhus. Markförhållandena behöver beaktas så att djuren har tillgång till en bärande markyta utan synliga vattensamlingar. När det inte är betessäsong är det viktigt att marken bär på ytor där djuren vistas en stor del av tiden. Vid hög beläggning ökar djurens tramp och gödsel belastningen på mark och vegetation. Resurser som foder, vatten och konstruerade skydd kan behöva placeras på dränerad markyta eller flyttas då och då för att undvika upptrampade, smutsiga och halkiga förhållanden. För att djuren inte ska vara långvarigt blöta och förlora extra värme behövs tillgång till något slags skydd mot regn och hård vind. Behovet av konstruerade skydd är dock oklart och beror sannolikt på individuella djurfaktorer, klimatförhållanden och förekomst av naturliga skydd, främst vegetation och terrängformationer. Det har inte visats att konstruerade skydd överlag skulle vara bättre för djurens välfärd än naturliga skydd, om sådana finns tillgängliga för samtliga djur i flocken, eller att djurens beteende skulle vara mycket annorlunda med tillgång till konstruerat vindskydd än med naturliga skydd. Effekten av konstruerade skydd är i hög grad beroende av att de utformas och placeras korrekt. Användning av konstruerade skydd kan innebära ökat markslitage, större gödselbelastning och sämre renhet hos djuren, i de fall det leder till en större koncentration av djur på en begränsad yta. Även i anslutning till naturliga skydd kan motsvarande problem ses, om djuren koncentreras till liten yta. Husdjur är motiverade till rörelse och möjligheter att röra sig förbättrar deras välfärd. Djur som hålls frigående har ett större energibehov än djur med begränsad rörelsefrihet. Foderbehovet vid kalla förhållanden påverkas av den termiska närmiljön och djurens nedre kritiska temperatur. Utfodringen bör ske avskilt från liggplatsen för att minska belastningen av gödsel, urin och tramp där djuren ska ligga. Om fodertillgången är begränsad vid låga temperaturer kan djuren ändå öka sin värmeproduktion på bekostnad av tillväxt av kroppsvävnad eller mjölkproduktion. Vid låga temperaturer är vattenförlusterna genom avdunstning och behovet av vatten för att täcka dessa lägre. Behovet av dricksvatten kan under vissa förhållanden täckas genom intag av snö, men välfärdskonsekvenserna är inte helt utredda och därtill behöver snöns hygieniska kvalitet beaktas. Utegående djur kan i vissa områden utsättas för rovdjursangrepp. Det finns begränsat med belägg för effektiviteten hos olika rovdjurssäkrande åtgärder. Utegång minskar i allmänhet risken för klövsjukdomar och ektoparasiter, samt förbättrar djurvälfärden på flera sätt. Klövspaltinflammation, klöveksem, digital dermatit och klövröta orsakas av en kombination av bakteriell smitta och en fuktig och smutsig närmiljö. Angrepp av löss är vanligt i svenska besättningar av nötkreatur och får över hela landet och kan orsaka klåda och håravfall, vilket kan sätta ner djurens välfärd. Lössen trivs bra där det är fuktigt ochvarmt och gynnas av lång och tjock päls, liksom av att djuren håller sig nära varandra. Det är vanligare med löss på stall än utomhus. Det är olämpligt att massbehandla utegående djur med håravfall rutinmässigt mot löss utan att först säkerställa diagnosen, eftersom det ökar risken för resistensproblem och kan skada mikrofaunan i djurens spillning. Smittsamma sjukdomar kan härbärgeras och spridas av vilda djur och överföras till utegående husdjur genom direkt eller indirekt kontakt. 7 Ett gott förhållande mellan människa och djur är ett allmänt accepterat kriterium för gott djurskydd. En god skötare behöver förstå principerna för effektiv djurhantering och ha en positiv inställning till djuren. Lantbruksdjur kan vänjas vid hantering och transport. Att hålla nötkreatur och får utomhus året om, t.ex. i ranchdrift eller andra extensiva system, innebär vanligtvis en minskning av kontakten mellan människa och djur. Ovana vid hantering medför en ökad risk att djuren blir mer skygga och kan bli stressade, rädda och ibland aggressiva när hantering och fixering ändå blir nödvändigt. Väl utformade fasta eller mobila hanteringsanläggningar för veterinärbehandling, lastning, kalvning på bete, hantering av nykalvade kor och andra arbetsrutiner kan göra arbetet mer effektivt och minska stress och risker för skador både för djur och människa. Tillsynen av djuren är en utmaning i extensiv djurhållning, särskilt runt kalvning och lamning i kallt klimat, eftersom det kan vara svårt att hitta alla djur och att komma tillräckligt nära för att genomföra en tillfredställande kontroll av kondition, eventuella skador och sjukdomar. Digitala hjälpmedel kan användas för att effektivisera tillsynen, men kunskapen är begränsad om hur det kan göras i praktiken. Digitala hjälpmedel kan inte helt ersätta direkt kontakt mellan människor och djur. Olycksriskerna för djurskötare vid djurhantering beror bland annat på vilka hanteringsanordningar som gården har och hur vana djuren är vid att bli hanterade. Det saknas vetenskapligt baserad kunskap om arbetsmiljö och säkerhet vid hantering av nötkreatur utomhus. Dominansförhållanden bestämmer hur olika individer utnyttjar resurser som är begränsade. Det är därför viktigt att alla djur får tillgång till de resurser som krävs för en acceptabel djurvälfärd

Association between the number of coadministered P-glycoprotein inhibitors and serum digoxin levels in patients on therapeutic drug monitoring

BACKGROUND: The ABC transporter P-glycoprotein (P-gp) is recognized as a site for drug-drug interactions and provides a mechanistic explanation for clinically relevant pharmacokinetic interactions with digoxin. The question of whether several P-gp inhibitors may have additive effects has not yet been addressed. METHODS: We evaluated the effects on serum concentrations of digoxin (S-digoxin) in 618 patients undergoing therapeutic drug monitoring. P-gp inhibitors were classified as Class I, with a known effect on digoxin kinetics, or Class II, showing inhibition in vitro but no documented effect on digoxin kinetics in humans. Mean S-digoxin values were compared between groups of patients with different numbers of coadministered P-gp inhibitors by a univariate and a multivariate model, including the potential covariates age, sex, digoxin dose and total number of prescribed drugs. RESULTS: A large proportion (47%) of the digoxin patients undergoing therapeutic drug monitoring had one or more P-gp inhibitor prescribed. In both univariate and multivariate analysis, S-digoxin increased in a stepwise fashion according to the number of coadministered P-gp inhibitors (all P values < 0.01 compared with no P-gp inhibitor). In multivariate analysis, S-digoxin levels were 1.26 ± 0.04, 1.51 ± 0.05, 1.59 ± 0.08 and 2.00 ± 0.25 nmol/L for zero, one, two and three P-gp inhibitors, respectively. The results were even more pronounced when we analyzed only Class I P-gp inhibitors (1.65 ± 0.07 for one and 1.83 ± 0.07 nmol/L for two). CONCLUSIONS: Polypharmacy may lead to multiple drug-drug interactions at the same site, in this case P-gp. The S-digoxin levels increased in a stepwise fashion with an increasing number of coadministered P-gp inhibitors in patients taking P-gp inhibitors and digoxin concomitantly. As coadministration of digoxin and P-gp inhibitors is common, it is important to increase awareness about P-gp interactions among prescribing clinicians