Aplicación de modelos bayesianos para estimar la prevalencia de enfermedad y la sensibilidad y especificidad de tests de diagnóstico clínico sin gold standard

[spa] Dos objetivos claves de la investigación diagnóstica son estimar con exactitud y precisión la prevalencia de la enfermedad y la sensibilidad y especificidad de tests diagnósticos. Se han desarrollado modelos de clases latentes que tienen en cuenta la correlación entre las medidas de los individuos determinadas con diferentes tests con el fin de diagnosticar enfermedades para las cuales no están disponibles tests gold standard. En algunos estudios clínicos, se hacen varias medidas del mismo individuo con el mismo test en las mismas condiciones y, por tanto, las mediciones replicadas para cada individuo no son independientes. En esta tesis se propone una extensión Bayesiana del modelo de clases latentes de efectos aleatorios de Gauss para ajustar a los datos de tests con resultados binarios y con medidas replicadas por individuo. Se describe una aplicación que utiliza los datos recogidos de personas infectadas por parásitos intestinales Hookworm llevada a cabo en el municipio de Presidente Figueiredo, Estado de Amazonas en Brasil. Además, a través de un estudio de simulación se comparó el desempeño del modelo propuesto con los modelos actuales (el modelo de efectos aleatorios individuo y modelos de dependencia e independencia condicional). Como era de esperar, el modelo propuesto presenta una mayor exactitud y precisión en las estimaciones de prevalencia, sensibilidad y especificidad. Para un control adecuado de las enfermedades la Organización Mundial de la Salud ha propuesto el diagnóstico y tratamiento de la infección tuberculosa latente (LTBI) en grupos de riesgo de desarrollar la enfermedad, como los niños. No existe un test gold standard para el diagnóstico de la infección latente. Los modelos estadísticos basados en la estimación de clases latentes permiten la evaluación de la prevalencia de la infección y la validez de los tests utilizados en ausencia de un gold standard. Se realizó un estudio transversal con niños de hasta 6 años de edad que habían sido vacunados con la BCG en Manaus, Amazonas-Brasil. El objetivo de dicho estudio fue estimar la prevalencia de la infección latente en los niños pequeños en contacto con un caso indice de tuberculosis en el hogar (TB-HCC) y determinar la validez y la seguridad del test cutáneo de tuberculina (TST) y QuantiFERON-TB Gold-in-tube (QFT), utilizando modelos de clases latentes. Para las estimaciones, en una primera fase se consideró la correlación entre los dos tests, y en la segunda fase se consideró la prevalencia en función de la intensidad y del tiempo de exposición. El cincuenta por ciento de los niños con TB-HCC tenía LTBI, con la prevalencia en función del tiempo y la intensidad de la exposición al caso índice. La sensibilidad y la especificidad de TST fueron del 73 % [intervalo de confianza del 95 % (IC): 53-91] y el 97 % (IC del 95 %: 89-100), respectivamente, frente al 53 % (IC del 95 %: 41-66) y el 81 % (IC del 95 %: 71-90) para QFT. El valor predictivo positivo de TST en niños con TB-HCC fue del 91 % (IC del 95 %: 61-99), y para QFT fue del 74 % (IC del 95 %: 47-95). Este es uno de los primeros estudios que usa modelos de clases latentes para estimar la prevalencia de la infección por M. tuberculosis en niños y los parámetros de sus principales tests diagnósticos. Los resultados sugieren que los niños en contacto con un caso índice tienen un alto riesgo de infección. La validez y los valores predictivos no mostraron diferencias significativas según el test aplicado. El uso combinado de los dos tests en nuestro estudio mostró una sutil mejoría en el diagnóstico de la LTBI.[eng] Two key aims of diagnostic research are to accurately and precisely estimate disease prevalence and test sensitivity and specificity. Latent class models have been proposed that consider the correlation between subject measures determined by different tests in order to diagnose diseases for which gold standard tests are not available. In some clinical studies, several measures of the same subject are made with the same test under the same conditions (replicated measurements) and thus, replicated measurements for each subject are not independent. In the present study, we propose an extension of the Bayesian latent class Gaussian random effects model to fit the data with binary outcomes for tests with replicated subject measures. We describe an application using data collected on hookworm infection carried out in the municipality of Presidente Figueiredo, Amazonas State, Brazil. In addition, the performance of the proposed model was compared with that of current models (the subject random effects model and the conditional (in)dependent model) through a simulation study. As expected, the proposed model presented better accuracy and precision in the estimations of prevalence, sensitivity and specificity. For adequate disease control the World Health Organization has proposed the diagnosis and treatment of latent tuberculous infection (LTBI) in groups of risk of developing the disease such as children. There is no gold standard (GS) test for the diagnosis of LTBI. Statistical models based on the estimation of latent class allow evaluation of the prevalence of infection and the accuracy of the tests used in the absence of a GS. We conducted a cross-sectional study with children up to 6 years of age who had been vaccinated with the BCG in Manaus, Amazonas- Brazil. The objective of this study was to estimate the prevalence of LTBI in young children in contact with a household case of tuberculosis (TB-HCC) and determine the accuracy and precision of the Tuberculin Skin Test (TST) and QuantiFERON-TB Gold in-tube (QFT) using the latent class model. Fifty percent of the children with TB-HCC had LTBI, with the pre- valence depending on the intensity and length of exposure to the index case. The sensitivity and specificity of TST were 73 % [95 % confidence interval (CI): 53-91] and 97 % (95 % CI: 89-100), respectively, versus 53 % (95 % CI: 41-66) and 81 % (95 % CI: 71-90) for QFT. The positive predictive value of TST in children with TB-HCC was 91 % (95 % CI: 61-99), and for QFT was 74 % (95 % CI: 47-95). This is one of the first studies to estimate the prevalence of M. tuberculosis infection in children and the parameters of its main diagnostic tests by latent class model. The results suggest that children in contact with an index case have a high risk of infection. The accuracy and the predictive values did not show significant differences according to the test applied. Combined use of the two tests in our study showed scarce improvement in the diagnosis of LTBI

Aplicación de modelos bayesianos para estimar la prevalencia de enfermedad y la sensibilidad y especificidad de tests de diagnóstico clínico sin gold standard

Dos objetivos claves de la investigación diagnóstica son estimar con exactitud y precisión la prevalencia de la enfermedad y la sensibilidad y especificidad de tests diagnósticos. Se han desarrollado modelos de clases latentes que tienen en cuenta la correlación entre las medidas de los individuos determinadas con diferentes tests con el fin de diagnosticar enfermedades para las cuales no están disponibles tests gold standard. En algunos estudios clínicos, se hacen varias medidas del mismo individuo con el mismo test en las mismas condiciones y, por tanto, las mediciones replicadas para cada individuo no son independientes. En esta tesis se propone una extensión Bayesiana del modelo de clases latentes de efectos aleatorios de Gauss para ajustar a los datos de tests con resultados binarios y con medidas replicadas por individuo. Se describe una aplicación que utiliza los datos recogidos de personas infectadas por parásitos intestinales Hookworm llevada a cabo en el municipio de Presidente Figueiredo, Estado de Amazonas en Brasil. Además, a través de un estudio de simulación se comparó el desempeño del modelo propuesto con los modelos actuales (el modelo de efectos aleatorios individuo y modelos de dependencia e independencia condicional). Como era de esperar, el modelo propuesto presenta una mayor exactitud y precisión en las estimaciones de prevalencia, sensibilidad y especificidad. Para un control adecuado de las enfermedades la Organización Mundial de la Salud ha propuesto el diagnóstico y tratamiento de la infección tuberculosa latente (LTBI) en grupos de riesgo de desarrollar la enfermedad, como los niños. No existe un test gold standard para el diagnóstico de la infección latente. Los modelos estadísticos basados en la estimación de clases latentes permiten la evaluación de la prevalencia de la infección y la validez de los tests utilizados en ausencia de un gold standard. Se realizó un estudio transversal con niños de hasta 6 años de edad que habían sido vacunados con la BCG en Manaus, Amazonas-Brasil. El objetivo de dicho estudio fue estimar la prevalencia de la infección latente en los niños pequeños en contacto con un caso indice de tuberculosis en el hogar (TB-HCC) y determinar la validez y la seguridad del test cutáneo de tuberculina (TST) y QuantiFERON-TB Gold-in-tube (QFT), utilizando modelos de clases latentes. Para las estimaciones, en una primera fase se consideró la correlación entre los dos tests, y en la segunda fase se consideró la prevalencia en función de la intensidad y del tiempo de exposición. El cincuenta por ciento de los niños con TB-HCC tenía LTBI, con la prevalencia en función del tiempo y la intensidad de la exposición al caso índice. La sensibilidad y la especificidad de TST fueron del 73 % [intervalo de confianza del 95 % (IC): 53-91] y el 97 % (IC del 95 %: 89-100), respectivamente, frente al 53 % (IC del 95 %: 41-66) y el 81 % (IC del 95 %: 71-90) para QFT. El valor predictivo positivo de TST en niños con TB-HCC fue del 91 % (IC del 95 %: 61-99), y para QFT fue del 74 % (IC del 95 %: 47-95). Este es uno de los primeros estudios que usa modelos de clases latentes para estimar la prevalencia de la infección por M. tuberculosis en niños y los parámetros de sus principales tests diagnósticos. Los resultados sugieren que los niños en contacto con un caso índice tienen un alto riesgo de infección. La validez y los valores predictivos no mostraron diferencias significativas según el test aplicado. El uso combinado de los dos tests en nuestro estudio mostró una sutil mejoría en el diagnóstico de la LTBI.Two key aims of diagnostic research are to accurately and precisely estimate disease prevalence and test sensitivity and specificity. Latent class models have been proposed that consider the correlation between subject measures determined by different tests in order to diagnose diseases for which gold standard tests are not available. In some clinical studies, several measures of the same subject are made with the same test under the same conditions (replicated measurements) and thus, replicated measurements for each subject are not independent. In the present study, we propose an extension of the Bayesian latent class Gaussian random effects model to fit the data with binary outcomes for tests with replicated subject measures. We describe an application using data collected on hookworm infection carried out in the municipality of Presidente Figueiredo, Amazonas State, Brazil. In addition, the performance of the proposed model was compared with that of current models (the subject random effects model and the conditional (in)dependent model) through a simulation study. As expected, the proposed model presented better accuracy and precision in the estimations of prevalence, sensitivity and specificity. For adequate disease control the World Health Organization has proposed the diagnosis and treatment of latent tuberculous infection (LTBI) in groups of risk of developing the disease such as children. There is no gold standard (GS) test for the diagnosis of LTBI. Statistical models based on the estimation of latent class allow evaluation of the prevalence of infection and the accuracy of the tests used in the absence of a GS. We conducted a cross-sectional study with children up to 6 years of age who had been vaccinated with the BCG in Manaus, Amazonas- Brazil. The objective of this study was to estimate the prevalence of LTBI in young children in contact with a household case of tuberculosis (TB-HCC) and determine the accuracy and precision of the Tuberculin Skin Test (TST) and QuantiFERON-TB Gold in-tube (QFT) using the latent class model. Fifty percent of the children with TB-HCC had LTBI, with the pre- valence depending on the intensity and length of exposure to the index case. The sensitivity and specificity of TST were 73 % [95 % confidence interval (CI): 53-91] and 97 % (95 % CI: 89-100), respectively, versus 53 % (95 % CI: 41-66) and 81 % (95 % CI: 71-90) for QFT. The positive predictive value of TST in children with TB-HCC was 91 % (95 % CI: 61-99), and for QFT was 74 % (95 % CI: 47-95). This is one of the first studies to estimate the prevalence of M. tuberculosis infection in children and the parameters of its main diagnostic tests by latent class model. The results suggest that children in contact with an index case have a high risk of infection. The accuracy and the predictive values did not show significant differences according to the test applied. Combined use of the two tests in our study showed scarce improvement in the diagnosis of LTBI

Prevalence and Diagnosis of Latent Tuberculosis Infection in Young Children in the Absence of a Gold Standard

Introduction For adequate disease control the World Health Organization has proposed the diagnosis and treatment of latent tuberculous infection (LTBI) in groups of risk of developing the disease such as children. There is no gold standard (GS) test for the diagnosis of LTBI. The objective of this study was to estimate the prevalence of LTBI in young children in contact with a household case of tuberculosis (TB-HCC) and determine the accuracy and precision of the Tuberculin Skin Test (TST) and QuantiFERON-TB Gold in-tube (QFT) used in the absence of a GS. Methods We conducted a cross-sectional study in children up to 6 years of age in Manaus/Brazil during the years 2009-2010. All the children had been vaccinated with the BCG and were classified into two groups according to the presence of a TB-HCC or no known contact with tuberculosis (TB). The variables studied were: the TST and QFT results and the intensity and length of exposure to the index tuberculosis case. We used the latent class model to determine the prevalence of LTBI and the accuracy of the tests. Results Fifty percent of the children with TB-HCC had LTBI, with the prevalence depending on the intensity and length of exposure to the index case. The sensitivity and specificity of TST were 73% [95% confidence interval (CI): 53-91] and 97% (95%CI: 89-100), respectively, versus 53% (95%CI: 41-66) and 81% (95%CI:71-90) for QFT. The positive predictive value of TST in children with TB-HCC was 91% (95%CI: 61-99), being 74% for QFT (95%CI: 47-95). Conclusions This is one of the first studies to estimate the prevalence of LTBI in children and the parameters of the main diagnostic tests using a latent class model. Our results suggest that children in contact with an index case have a high risk of infection. The accuracy and the predictive value of the two tests did not significantly differ. Combined use of the two tests showed scarce improvement in the diagnosis of LTBI

Aplicación de modelos bayesianos para estimar la prevalencia de enfermedad y la sensibilidad y especificidad de tests de diagnóstico clínico sin gold standard

Dos objetivos claves de la investigación diagnóstica son estimar con exactitud y precisión la prevalencia de la enfermedad y la sensibilidad y especificidad de tests diagnósticos. Se han desarrollado modelos de clases latentes que tienen en cuenta la correlación entre las medidas de los individuos determinadas con diferentes tests con el fin de diagnosticar enfermedades para las cuales no están disponibles tests gold standard. En algunos estudios clínicos, se hacen varias medidas del mismo individuo con el mismo test en las mismas condiciones y, por tanto, las mediciones replicadas para cada individuo no son independientes. En esta tesis se propone una extensión Bayesiana del modelo de clases latentes de efectos aleatorios de Gauss para ajustar a los datos de tests con resultados binarios y con medidas replicadas por individuo. Se describe una aplicación que utiliza los datos recogidos de personas infectadas por parásitos intestinales Hookworm llevada a cabo en el municipio de Presidente Figueiredo, Estado de Amazonas en Brasil. Además, a través de un estudio de simulación se comparó el desempeño del modelo propuesto con los modelos actuales (el modelo de efectos aleatorios individuo y modelos de dependencia e independencia condicional). Como era de esperar, el modelo propuesto presenta una mayor exactitud y precisión en las estimaciones de prevalencia, sensibilidad y especificidad. Para un control adecuado de las enfermedades la Organización Mundial de la Salud ha propuesto el diagnóstico y tratamiento de la infección tuberculosa latente (LTBI) en grupos de riesgo de desarrollar la enfermedad, como los niños. No existe un test gold standard para el diagnóstico de la infección latente. Los modelos estadísticos basados en la estimación de clases latentes permiten la evaluación de la prevalencia de la infección y la validez de los tests utilizados en ausencia de un gold standard. Se realizó un estudio transversal con niños de hasta 6 años de edad que habían sido vacunados con la BCG en Manaus, Amazonas-Brasil. El objetivo de dicho estudio fue estimar la prevalencia de la infección latente en los niños pequeños en contacto con un caso indice de tuberculosis en el hogar (TB-HCC) y determinar la validez y la seguridad del test cutáneo de tuberculina (TST) y QuantiFERON-TB Gold-in-tube (QFT), utilizando modelos de clases latentes. Para las estimaciones, en una primera fase se consideró la correlación entre los dos tests, y en la segunda fase se consideró la prevalencia en función de la intensidad y del tiempo de exposición. El cincuenta por ciento de los niños con TB-HCC tenía LTBI, con la prevalencia en función del tiempo y la intensidad de la exposición al caso índice. La sensibilidad y la especificidad de TST fueron del 73 % [intervalo de confianza del 95 % (IC): 53-91] y el 97 % (IC del 95 %: 89-100), respectivamente, frente al 53 % (IC del 95 %: 41-66) y el 81 % (IC del 95 %: 71-90) para QFT. El valor predictivo positivo de TST en niños con TB-HCC fue del 91 % (IC del 95 %: 61-99), y para QFT fue del 74 % (IC del 95 %: 47-95). Este es uno de los primeros estudios que usa modelos de clases latentes para estimar la prevalencia de la infección por M. tuberculosis en niños y los parámetros de sus principales tests diagnósticos. Los resultados sugieren que los niños en contacto con un caso índice tienen un alto riesgo de infección. La validez y los valores predictivos no mostraron diferencias significativas según el test aplicado. El uso combinado de los dos tests en nuestro estudio mostró una sutil mejoría en el diagnóstico de la LTBI.Two key aims of diagnostic research are to accurately and precisely estimate disease prevalence and test sensitivity and specificity. Latent class models have been proposed that consider the correlation between subject measures determined by different tests in order to diagnose diseases for which gold standard tests are not available. In some clinical studies, several measures of the same subject are made with the same test under the same conditions (replicated measurements) and thus, replicated measurements for each subject are not independent. In the present study, we propose an extension of the Bayesian latent class Gaussian random effects model to fit the data with binary outcomes for tests with replicated subject measures. We describe an application using data collected on hookworm infection carried out in the municipality of Presidente Figueiredo, Amazonas State, Brazil. In addition, the performance of the proposed model was compared with that of current models (the subject random effects model and the conditional (in)dependent model) through a simulation study. As expected, the proposed model presented better accuracy and precision in the estimations of prevalence, sensitivity and specificity. For adequate disease control the World Health Organization has proposed the diagnosis and treatment of latent tuberculous infection (LTBI) in groups of risk of developing the disease such as children. There is no gold standard (GS) test for the diagnosis of LTBI. Statistical models based on the estimation of latent class allow evaluation of the prevalence of infection and the accuracy of the tests used in the absence of a GS. We conducted a cross-sectional study with children up to 6 years of age who had been vaccinated with the BCG in Manaus, Amazonas- Brazil. The objective of this study was to estimate the prevalence of LTBI in young children in contact with a household case of tuberculosis (TB-HCC) and determine the accuracy and precision of the Tuberculin Skin Test (TST) and QuantiFERON-TB Gold in-tube (QFT) using the latent class model. Fifty percent of the children with TB-HCC had LTBI, with the pre- valence depending on the intensity and length of exposure to the index case. The sensitivity and specificity of TST were 73 % [95 % confidence interval (CI): 53-91] and 97 % (95 % CI: 89-100), respectively, versus 53 % (95 % CI: 41-66) and 81 % (95 % CI: 71-90) for QFT. The positive predictive value of TST in children with TB-HCC was 91 % (95 % CI: 61-99), and for QFT was 74 % (95 % CI: 47-95). This is one of the first studies to estimate the prevalence of M. tuberculosis infection in children and the parameters of its main diagnostic tests by latent class model. The results suggest that children in contact with an index case have a high risk of infection. The accuracy and the predictive values did not show significant differences according to the test applied. Combined use of the two tests in our study showed scarce improvement in the diagnosis of LTBI

Prevalence and Diagnosis of Latent Tuberculosis Infection in Young Children in the Absence of a Gold Standard.

For adequate disease control the World Health Organization has proposed the diagnosis and treatment of latent tuberculous infection (LTBI) in groups of risk of developing the disease such as children. There is no gold standard (GS) test for the diagnosis of LTBI. The objective of this study was to estimate the prevalence of LTBI in young children in contact with a household case of tuberculosis (TB-HCC) and determine the accuracy and precision of the Tuberculin Skin Test (TST) and QuantiFERON-TB Gold in-tube (QFT) used in the absence of a GS.We conducted a cross-sectional study in children up to 6 years of age in Manaus/Brazil during the years 2009-2010. All the children had been vaccinated with the BCG and were classified into two groups according to the presence of a TB-HCC or no known contact with tuberculosis (TB). The variables studied were: the TST and QFT results and the intensity and length of exposure to the index tuberculosis case. We used the latent class model to determine the prevalence of LTBI and the accuracy of the tests.Fifty percent of the children with TB-HCC had LTBI, with the prevalence depending on the intensity and length of exposure to the index case. The sensitivity and specificity of TST were 73% [95% confidence interval (CI): 53-91] and 97% (95%CI: 89-100), respectively, versus 53% (95%CI: 41-66) and 81% (95%CI:71-90) for QFT. The positive predictive value of TST in children with TB-HCC was 91% (95%CI: 61-99), being 74% for QFT (95%CI: 47-95).This is one of the first studies to estimate the prevalence of LTBI in children and the parameters of the main diagnostic tests using a latent class model. Our results suggest that children in contact with an index case have a high risk of infection. The accuracy and the predictive value of the two tests did not significantly differ. Combined use of the two tests showed scarce improvement in the diagnosis of LTBI

Prevalence and Diagnosis of Latent Tuberculosis Infection in Young Children in the Absence of a Gold Standard

Introduction For adequate disease control the World Health Organization has proposed the diagnosis and treatment of latent tuberculous infection (LTBI) in groups of risk of developing the disease such as children. There is no gold standard (GS) test for the diagnosis of LTBI. The objective of this study was to estimate the prevalence of LTBI in young children in contact with a household case of tuberculosis (TB-HCC) and determine the accuracy and precision of the Tuberculin Skin Test (TST) and QuantiFERON-TB Gold in-tube (QFT) used in the absence of a GS. Methods We conducted a cross-sectional study in children up to 6 years of age in Manaus/Brazil during the years 2009-2010. All the children had been vaccinated with the BCG and were classified into two groups according to the presence of a TB-HCC or no known contact with tuberculosis (TB). The variables studied were: the TST and QFT results and the intensity and length of exposure to the index tuberculosis case. We used the latent class model to determine the prevalence of LTBI and the accuracy of the tests. Results Fifty percent of the children with TB-HCC had LTBI, with the prevalence depending on the intensity and length of exposure to the index case. The sensitivity and specificity of TST were 73% [95% confidence interval (CI): 53-91] and 97% (95%CI: 89-100), respectively, versus 53% (95%CI: 41-66) and 81% (95%CI:71-90) for QFT. The positive predictive value of TST in children with TB-HCC was 91% (95%CI: 61-99), being 74% for QFT (95%CI: 47-95). Conclusions This is one of the first studies to estimate the prevalence of LTBI in children and the parameters of the main diagnostic tests using a latent class model. Our results suggest that children in contact with an index case have a high risk of infection. The accuracy and the predictive value of the two tests did not significantly differ. Combined use of the two tests showed scarce improvement in the diagnosis of LTBI

Probability of non LTBI (LTBI^c) in children up to 6 years of age according to the results of both tests in the latent class model (first phase).

<p>Probability of non LTBI (LTBI^c) in children up to 6 years of age according to the results of both tests in the latent class model (first phase).</p

Probability of LTBI in children up to 6 years of age according to the results of both tests in the latent class model (first phase).

<p>Probability of LTBI in children up to 6 years of age according to the results of both tests in the latent class model (first phase).</p

Flow diagram of enrollment.

<p>TB: tuberculosis, QFT: QuantiFERON-TB Gold In-Tube, TST: Tuberculin Skin Test.</p