Développement de méthodes systémiques pour l'amélioration de la connaissance et du traitement des gliomes

Gliomas are brain tumors associated with important mortality. Glioblastoma multiforme (GBM) is the most frequent of primary brain tumors. Despite an optimal therapeutic management consists that includes surgery, radiotherapy plus concomitant and adjuvant chemotherapy, the median survival is 15 months. This, is mainly due to the presence of infiltrative tumor cells that hamper total surgical excision, and leads to relapse with the emergence of drug resistance. This highlights the importance of seeking new therapeutic strategies.Of these, therapeutic monoclonal antibodies are very promising. Their targeted actions limit the toxicity to healthy tissue. However, these new therapies are desperately short of monitoring. The appearance of serious side effects is a present challenge to their use. In consequences, these targeted therapies, even effective, have to be controlled via companion’s biomarkers that would provide better monitoring of the molecule. Bevacizumab is a good illustration for the existence of interindividual pharmacokinetic variability (11 to 50 days). In addition to its effect on the therapy efficiency, this intevariability must be also considered for side effects (phlebitis, hemorrhage) that lead to failure of treatment. However, these side effects could be limited by a simple monitoring of serum concentration of bevacizumab.Moreover, in the specific case of GBM, the action to the blood-brain barrier (BBB) requires the development of new strategies to promote a better bio-distribution of molecules in the brain tumor. Therefore, we investigated the effectiveness of a mechanical bypass of BBB in experimental brain tumors by a localized administration directly in the tumor. In this preclinical study, a significant improvement in median survival of animals treated with convection-enhanced delivery (CED) versus intraperitoneal administration was demonstrated.Finally, in order to offer an innovative technique of companion’s biomarkers screening, we have implemented an isotope labeling in vivo in order to study the dynamics of the proteome in tumor response to treatment. This strategy has already been released and is being transferred in humans in the study of the metabolism of GBM.Es gliomes sont des tumeurs cérébrales associées à une mortalité élevée. Le glioblastome multiforme (GBM) est la forme la plus fréquente des tumeurs cérébrales primaires. Malgré une prise en charge thérapeutique optimale constituée d'une chirurgie, d'une radiochimiothérapie concomitante et d'une chimiothérapie adjuvante, la survie médiane est de 15 mois. Ceci s'explique surtout par le potentiel infiltratif de ces tumeurs. Il est donc difficile de réaliser une exérèse chirurgicale totale, ce qui entraine une récidive quasi-systématique avec l'apparition de chimiorésistance. Ces phénomènes de résistances associés à une importante toxicité des molécules cytotoxiques mettent en évidence l'importance de rechercher de nouvelles stratégies thérapeutiques. Parmi ces dernières, les anticorps monoclonaux thérapeutiques sont très prometteurs, leurs actions ciblées limitent la toxicité au niveau du tissu sain. Cependant ces nouvelles thérapies manquent cruellement de suivi. L'apparition d'effets secondaires graves remet en cause leur intérêt. C'est pourquoi ces nouvelles thérapies, bien qu'efficaces, doivent être contrôlées par l'intermédiaire de biomarqueurs compagnons ce qui permettrait une meilleure efficience de la molécule. Le bevacizumab en est un bon exemple, de par une pharmacocinétique interindividuelle variable (de 11 à 50 jours) et une absence d'adaptation de la posologie on constate l'apparition d'effets secondaires (phlébite, hémorragie) qui entrainent l'arrêt du traitement. Or, ces effets secondaires pourraient être limités par un simple suivi de la concentration sérique de bevacizumab. De plus, dans le cas particulier des GBM, la présence de la barrière hémato-encéphalique (BHE) nécessite de développer de nouvelles stratégies pour favoriser une meilleure biodistrubution de molécules au niveau de la tumeur cérébrale. De ce fait, nous avons étudié l'efficacité d'un contournement de la BHE mécanique par une administration localisée directement dans la tumeur. Et dans cette étude préclinique, une amélioration significative de la médiane de survie des animaux ayant eu un traitement par CED (Convection Enhanced Delivery) par rapport à une administration intrapéritonéale. Enfin, dans le but de proposer une technique innovante de criblage de biomarqueurs compagnons, nous avons mis en place une stratégie innovante de marquage isotopique in vivo afin d'étudier la dynamique du protéome tumoral en réponse au traitement. Cette stratégie, déjà validée, est en cours de transfert chez l'homme dans l'étude du métabolisme des GBM

Development of systemic approaches to improving gliomas knowledge and treatment

Es gliomes sont des tumeurs cérébrales associées à une mortalité élevée. Le glioblastome multiforme (GBM) est la forme la plus fréquente des tumeurs cérébrales primaires. Malgré une prise en charge thérapeutique optimale constituée d'une chirurgie, d'une radiochimiothérapie concomitante et d'une chimiothérapie adjuvante, la survie médiane est de 15 mois. Ceci s'explique surtout par le potentiel infiltratif de ces tumeurs. Il est donc difficile de réaliser une exérèse chirurgicale totale, ce qui entraine une récidive quasi-systématique avec l'apparition de chimiorésistance. Ces phénomènes de résistances associés à une importante toxicité des molécules cytotoxiques mettent en évidence l'importance de rechercher de nouvelles stratégies thérapeutiques. Parmi ces dernières, les anticorps monoclonaux thérapeutiques sont très prometteurs, leurs actions ciblées limitent la toxicité au niveau du tissu sain. Cependant ces nouvelles thérapies manquent cruellement de suivi. L'apparition d'effets secondaires graves remet en cause leur intérêt. C'est pourquoi ces nouvelles thérapies, bien qu'efficaces, doivent être contrôlées par l'intermédiaire de biomarqueurs compagnons ce qui permettrait une meilleure efficience de la molécule. Le bevacizumab en est un bon exemple, de par une pharmacocinétique interindividuelle variable (de 11 à 50 jours) et une absence d'adaptation de la posologie on constate l'apparition d'effets secondaires (phlébite, hémorragie) qui entrainent l'arrêt du traitement. Or, ces effets secondaires pourraient être limités par un simple suivi de la concentration sérique de bevacizumab. De plus, dans le cas particulier des GBM, la présence de la barrière hémato-encéphalique (BHE) nécessite de développer de nouvelles stratégies pour favoriser une meilleure biodistrubution de molécules au niveau de la tumeur cérébrale. De ce fait, nous avons étudié l'efficacité d'un contournement de la BHE mécanique par une administration localisée directement dans la tumeur. Et dans cette étude préclinique, une amélioration significative de la médiane de survie des animaux ayant eu un traitement par CED (Convection Enhanced Delivery) par rapport à une administration intrapéritonéale. Enfin, dans le but de proposer une technique innovante de criblage de biomarqueurs compagnons, nous avons mis en place une stratégie innovante de marquage isotopique in vivo afin d'étudier la dynamique du protéome tumoral en réponse au traitement. Cette stratégie, déjà validée, est en cours de transfert chez l'homme dans l'étude du métabolisme des GBM.Gliomas are brain tumors associated with important mortality. Glioblastoma multiforme (GBM) is the most frequent of primary brain tumors. Despite an optimal therapeutic management consists that includes surgery, radiotherapy plus concomitant and adjuvant chemotherapy, the median survival is 15 months. This, is mainly due to the presence of infiltrative tumor cells that hamper total surgical excision, and leads to relapse with the emergence of drug resistance. This highlights the importance of seeking new therapeutic strategies.Of these, therapeutic monoclonal antibodies are very promising. Their targeted actions limit the toxicity to healthy tissue. However, these new therapies are desperately short of monitoring. The appearance of serious side effects is a present challenge to their use. In consequences, these targeted therapies, even effective, have to be controlled via companion’s biomarkers that would provide better monitoring of the molecule. Bevacizumab is a good illustration for the existence of interindividual pharmacokinetic variability (11 to 50 days). In addition to its effect on the therapy efficiency, this inte variability must be also considered for side effects (phlebitis, hemorrhage) that lead to failure of treatment. However, these side effects could be limited by a simple monitoring of serum concentration of bevacizumab.Moreover, in the specific case of GBM, the action to the blood-brain barrier (BBB) requires the development of new strategies to promote a better bio-distribution of molecules in the brain tumor. Therefore, we investigated the effectiveness of a mechanical bypass of BBB in experimental brain tumors by a localized administration directly in the tumor. In this preclinical study, a significant improvement in median survival of animals treated with convection-enhanced delivery (CED) versus intraperitoneal administration was demonstrated.Finally, in order to offer an innovative technique of companion’s biomarkers screening, we have implemented an isotope labeling in vivo in order to study the dynamics of the proteome in tumor response to treatment. This strategy has already been released and is being transferred in humans in the study of the metabolism of GBM

Développement de méthodes systémiques pour l'amélioration de la connaissance et du traitement des gliomes

Gliomas are brain tumors associated with important mortality. Glioblastoma multiforme (GBM) is the most frequent of primary brain tumors. Despite an optimal therapeutic management consists that includes surgery, radiotherapy plus concomitant and adjuvant chemotherapy, the median survival is 15 months. This, is mainly due to the presence of infiltrative tumor cells that hamper total surgical excision, and leads to relapse with the emergence of drug resistance. This highlights the importance of seeking new therapeutic strategies.Of these, therapeutic monoclonal antibodies are very promising. Their targeted actions limit the toxicity to healthy tissue. However, these new therapies are desperately short of monitoring. The appearance of serious side effects is a present challenge to their use. In consequences, these targeted therapies, even effective, have to be controlled via companion’s biomarkers that would provide better monitoring of the molecule. Bevacizumab is a good illustration for the existence of interindividual pharmacokinetic variability (11 to 50 days). In addition to its effect on the therapy efficiency, this intevariability must be also considered for side effects (phlebitis, hemorrhage) that lead to failure of treatment. However, these side effects could be limited by a simple monitoring of serum concentration of bevacizumab.Moreover, in the specific case of GBM, the action to the blood-brain barrier (BBB) requires the development of new strategies to promote a better bio-distribution of molecules in the brain tumor. Therefore, we investigated the effectiveness of a mechanical bypass of BBB in experimental brain tumors by a localized administration directly in the tumor. In this preclinical study, a significant improvement in median survival of animals treated with convection-enhanced delivery (CED) versus intraperitoneal administration was demonstrated.Finally, in order to offer an innovative technique of companion’s biomarkers screening, we have implemented an isotope labeling in vivo in order to study the dynamics of the proteome in tumor response to treatment. This strategy has already been released and is being transferred in humans in the study of the metabolism of GBM.Es gliomes sont des tumeurs cérébrales associées à une mortalité élevée. Le glioblastome multiforme (GBM) est la forme la plus fréquente des tumeurs cérébrales primaires. Malgré une prise en charge thérapeutique optimale constituée d'une chirurgie, d'une radiochimiothérapie concomitante et d'une chimiothérapie adjuvante, la survie médiane est de 15 mois. Ceci s'explique surtout par le potentiel infiltratif de ces tumeurs. Il est donc difficile de réaliser une exérèse chirurgicale totale, ce qui entraine une récidive quasi-systématique avec l'apparition de chimiorésistance. Ces phénomènes de résistances associés à une importante toxicité des molécules cytotoxiques mettent en évidence l'importance de rechercher de nouvelles stratégies thérapeutiques. Parmi ces dernières, les anticorps monoclonaux thérapeutiques sont très prometteurs, leurs actions ciblées limitent la toxicité au niveau du tissu sain. Cependant ces nouvelles thérapies manquent cruellement de suivi. L'apparition d'effets secondaires graves remet en cause leur intérêt. C'est pourquoi ces nouvelles thérapies, bien qu'efficaces, doivent être contrôlées par l'intermédiaire de biomarqueurs compagnons ce qui permettrait une meilleure efficience de la molécule. Le bevacizumab en est un bon exemple, de par une pharmacocinétique interindividuelle variable (de 11 à 50 jours) et une absence d'adaptation de la posologie on constate l'apparition d'effets secondaires (phlébite, hémorragie) qui entrainent l'arrêt du traitement. Or, ces effets secondaires pourraient être limités par un simple suivi de la concentration sérique de bevacizumab. De plus, dans le cas particulier des GBM, la présence de la barrière hémato-encéphalique (BHE) nécessite de développer de nouvelles stratégies pour favoriser une meilleure biodistrubution de molécules au niveau de la tumeur cérébrale. De ce fait, nous avons étudié l'efficacité d'un contournement de la BHE mécanique par une administration localisée directement dans la tumeur. Et dans cette étude préclinique, une amélioration significative de la médiane de survie des animaux ayant eu un traitement par CED (Convection Enhanced Delivery) par rapport à une administration intrapéritonéale. Enfin, dans le but de proposer une technique innovante de criblage de biomarqueurs compagnons, nous avons mis en place une stratégie innovante de marquage isotopique in vivo afin d'étudier la dynamique du protéome tumoral en réponse au traitement. Cette stratégie, déjà validée, est en cours de transfert chez l'homme dans l'étude du métabolisme des GBM

Generation of brain cancer stem cells: The dark side of brain pericytes?

International audienc

Angiogenesis and the tumor space-time continuum.

CommentaryInternational audienceNo abstract availabl

Monitoring Monoclonal Antibody Delivery in Oncology: The Example of Bevacizumab

Developing therapeutic monoclonal antibodies paves the way for new strategies in oncology using targeted therapy which should improve specificity. However, due to a lack of biomarkers, a personalized therapy scheme cannot always be applied with monoclonal antibodies. As a consequence, the efficacy or side effects associated with this type of treatment often appear to be sporadic. Bevacizumab is a therapeutic monoclonal antibody targeting Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). It is used to limit tumor vascularization. No prognosis or response biomarker is associated with this antibody, we therefore assessed whether the administration protocol could be a possible cause of heterogeneous responses (or variable efficacy). To do this, we developed a bevacizumab assay with a broad sensitivity range to measure blood bevacizumab concentrations. We then analyzed bevacizumab concentrations in 17 patients throughout the first quarter of treatment. In line with previously published data, average blood concentrations were 88+/227 mg/L following the first dose administered, and 213+/2105 mg/L after the last (6 th) dose administered. However, the individual values were scattered, with a mean 4-fold difference between the lowest and the highest concentration for each dose administered. We demonstrated that the bevacizumab administration schedule results in a high inter-individual variability in terms of blood concentrations. Comparison of assay data with clinical data indicates that blood concentrations above the median are associated with side effects, whereas values below the median favor inefficacy. In conclusion, bevacizumab-based therap

Bevacizumab assay calibration.

<p>Fluorescence intensity was measured on 15 independent assays over a large bevacizumab range (0–6 mg/mL).</p

Biodiversity as a barrier to glioma cell invasion.

International audienceGliomas are extremely aggressive and lethal forms of brain cancer. Unlike many other cancer types, glioma cells rarely metastasize. They spread throughout the brain and invasiveness of glioma cells is a major cause of therapeutic failure. In plant ecosystem, biodiversity acts locally as a barrier to ecological invasion. By analogy, we hypothesize that the low cell diversity of differentiated tissues, a counterpart of their functional specificity, opens the way to local cancer cell invasion. Seeding the brain tumor microenvironment with heterogeneous cell populations could be a mean to limit cancer cell invasion by enhancing cell biodiversity

Serum bevacizumab levels as a function of treatment efficacy.

<p>(▪) mean value for patients with side effects (n = 5); (▴)mean value for patients with residual angiogenesis (n = 4); (♦) mean value for patients responding favorably to treatment (n = 4).</p

Validation of bevacizumab assay (n = 15).

<p>The coefficient of variation (CV) was calculated for each concentration point by dividing the mean by the standard deviation. The assay was validated for CVs under 20% (bold). Inaccuracy (bias) was calculated (mean minus value divided by value) only over the validated range.</p><p>NA: not applicable.</p