Progression des maladies rénales chroniques : Rôle de la voie AKT/mTORC

Pas de résumé en anglaisLa maladie rénale chronique (MRC) par ses conséquences organiques et psychologiques représente unenjeu majeur de santé publique. Sa physiopathologie reste mal connue, mais il est établi que toute atteinte rénale,quelle qu’en soit la cause, aboutit à une réduction du nombre de néphrons fonctionnels. Cette réductionnéphronique est responsable de processus adaptatifs complexes des néphrons sains restants pour maintenir unefonction rénale satisfaisante. Si la perte néphronique est suffisamment importante, le parenchyme rénal vas’altérer progressivement aboutissant au remplacement des néphrons sains par un tissu fibreux puis au déclin dela fonction rénale. Les mécanismes moléculaires impliqués, tant dans l’adaptation à la réduction néphronique,que dans la dégradation progressive du parenchyme rénal sont mal connus et les possibilités d’interventionsthérapeutiques limitées.La voie AKT/mTOR est une voie de signalisation intracellulaire ubiquitaire, très conservée, jouant unrôle central dans l’homéostasie cellulaire par sa fonction de régulation de la croissance, de l’apoptose et du cyclecellulaire. L’extraordinaire complexité de son mode de recrutement témoigne du rôle de carrefour de cette voie.Elle intègre des signaux multiples et très variés (facteurs de croissance, acides-aminés, niveau énergétiquecellulaire, disponibilité de l’oxygène) modulant l’anabolisme cellulaire. Notre compréhension du rôle de cettevoie dans la progression de la MRC est encore très limitée et les données sont peu nombreuses et controversées.Mon travail de thèse a consisté à évaluer, en utilisant un modèle expérimental de réduction néphroniquechez la souris, le rôle de la voie AKT/mTORC au cours de la progression des MRC.Nous résultats démontrent que AKT, et plus précisément AKT2, est une molécule essentielle àl’adaptation podocytaire aux contraintes imposées par la réduction néphronique. En appliquant plusieursmodèles de réduction néphronique à des souris génétiquement modifiées, nous avons pu établir la fonctioncruciale de cette isoforme. En effet, l’inactivation d’Akt2, soit systémique soit conditionnelle dans le podocyte,est responsable d’une hyporéactivité de la voie AKT podocytaire, d’un remodelage du cytosquelette, d’uneaugmentation de l’apoptose glomérulaire avec raréfaction podocytaire et de lésions de glomérulosclérose.Transposant nos données à la pathologie humaine, nous avons mis en évidence une activation podocytaired’AKT2 après transplantation rénale chez les patients présentant une altération importante de la fonction rénale.De façon marquante, la survenue d’une protéinurie en réponse à un traitement par sirolimus s’associait à uneperte de cette activation et à une augmentation de l’apoptose glomérulaire.Parallèlement, nous avons évalué le rôle de cette voie chez l’homme au cours d’une MRC trèsparticulière secondaire à la présence d’anticorps antiphospholipides. Cette néphropathie est caractérisée par laprésence de lésions vasculaires sévères prolifératives, hypertrophiques et progressivement obstructivesaboutissant à la destruction du parenchyme rénal. Jusqu'à maintenant, aucun lien formel n’avait été établi entre laprésence de ces anticorps et le développement des lésions vasculaires, et aucune thérapeutique n’était disponible.Nos résultats indiquent que ces anticorps sont directement pathogènes pour l’endothélium induisant l’activationde la voie AKT/mTORC. L’activation de cette voie stimule la prolifération des cellules endothéliales mais aussi ...

Progression of chronic kidney disease : Role of the way AKT/mTORC

La maladie rénale chronique (MRC) par ses conséquences organiques et psychologiques représente unenjeu majeur de santé publique. Sa physiopathologie reste mal connue, mais il est établi que toute atteinte rénale,quelle qu’en soit la cause, aboutit à une réduction du nombre de néphrons fonctionnels. Cette réductionnéphronique est responsable de processus adaptatifs complexes des néphrons sains restants pour maintenir unefonction rénale satisfaisante. Si la perte néphronique est suffisamment importante, le parenchyme rénal vas’altérer progressivement aboutissant au remplacement des néphrons sains par un tissu fibreux puis au déclin dela fonction rénale. Les mécanismes moléculaires impliqués, tant dans l’adaptation à la réduction néphronique,que dans la dégradation progressive du parenchyme rénal sont mal connus et les possibilités d’interventionsthérapeutiques limitées.La voie AKT/mTOR est une voie de signalisation intracellulaire ubiquitaire, très conservée, jouant unrôle central dans l’homéostasie cellulaire par sa fonction de régulation de la croissance, de l’apoptose et du cyclecellulaire. L’extraordinaire complexité de son mode de recrutement témoigne du rôle de carrefour de cette voie.Elle intègre des signaux multiples et très variés (facteurs de croissance, acides-aminés, niveau énergétiquecellulaire, disponibilité de l’oxygène) modulant l’anabolisme cellulaire. Notre compréhension du rôle de cettevoie dans la progression de la MRC est encore très limitée et les données sont peu nombreuses et controversées.Mon travail de thèse a consisté à évaluer, en utilisant un modèle expérimental de réduction néphroniquechez la souris, le rôle de la voie AKT/mTORC au cours de la progression des MRC.Nous résultats démontrent que AKT, et plus précisément AKT2, est une molécule essentielle àl’adaptation podocytaire aux contraintes imposées par la réduction néphronique. En appliquant plusieursmodèles de réduction néphronique à des souris génétiquement modifiées, nous avons pu établir la fonctioncruciale de cette isoforme. En effet, l’inactivation d’Akt2, soit systémique soit conditionnelle dans le podocyte,est responsable d’une hyporéactivité de la voie AKT podocytaire, d’un remodelage du cytosquelette, d’uneaugmentation de l’apoptose glomérulaire avec raréfaction podocytaire et de lésions de glomérulosclérose.Transposant nos données à la pathologie humaine, nous avons mis en évidence une activation podocytaired’AKT2 après transplantation rénale chez les patients présentant une altération importante de la fonction rénale.De façon marquante, la survenue d’une protéinurie en réponse à un traitement par sirolimus s’associait à uneperte de cette activation et à une augmentation de l’apoptose glomérulaire.Parallèlement, nous avons évalué le rôle de cette voie chez l’homme au cours d’une MRC trèsparticulière secondaire à la présence d’anticorps antiphospholipides. Cette néphropathie est caractérisée par laprésence de lésions vasculaires sévères prolifératives, hypertrophiques et progressivement obstructivesaboutissant à la destruction du parenchyme rénal. Jusqu'à maintenant, aucun lien formel n’avait été établi entre laprésence de ces anticorps et le développement des lésions vasculaires, et aucune thérapeutique n’était disponible.Nos résultats indiquent que ces anticorps sont directement pathogènes pour l’endothélium induisant l’activationde la voie AKT/mTORC. L’activation de cette voie stimule la prolifération des cellules endothéliales mais aussi ....Pas de résumé en anglai

Les syndromes de surcroissance segmentaire et les stratégies thérapeutiques

Les syndromes de surcroissance sont un groupe de pathologies caractérisées par une croissance excessive généralisée ou segmentaire. Les syndromes de surcroissance segmentaires sont principalement dus à des anomalies génétiques apparaissant durant l’embryogenèse et aboutissant à un mosaïcisme. Le nombre de patients atteints d’un syndrome de surcroissance avec une mutation identifiée a fortement augmenté grâce à des avancées récentes en génétique moléculaire, en utilisant le séquençage de nouvelle génération (NGS). Cette revue détaille les différents syndromes de surcroissance segmentaire ainsi que les voies moléculaires impliquées et les options thérapeutiques envisageables

Progression des maladies rénales chroniques (Rôle de la voie AKT/mTORC)

La maladie rénale chronique (MRC) par ses conséquences organiques et psychologiques représente unenjeu majeur de santé publique. Sa physiopathologie reste mal connue, mais il est établi que toute atteinte rénale,quelle qu en soit la cause, aboutit à une réduction du nombre de néphrons fonctionnels. Cette réductionnéphronique est responsable de processus adaptatifs complexes des néphrons sains restants pour maintenir unefonction rénale satisfaisante. Si la perte néphronique est suffisamment importante, le parenchyme rénal vas altérer progressivement aboutissant au remplacement des néphrons sains par un tissu fibreux puis au déclin dela fonction rénale. Les mécanismes moléculaires impliqués, tant dans l adaptation à la réduction néphronique,que dans la dégradation progressive du parenchyme rénal sont mal connus et les possibilités d interventionsthérapeutiques limitées.La voie AKT/mTOR est une voie de signalisation intracellulaire ubiquitaire, très conservée, jouant unrôle central dans l homéostasie cellulaire par sa fonction de régulation de la croissance, de l apoptose et du cyclecellulaire. L extraordinaire complexité de son mode de recrutement témoigne du rôle de carrefour de cette voie.Elle intègre des signaux multiples et très variés (facteurs de croissance, acides-aminés, niveau énergétiquecellulaire, disponibilité de l oxygène) modulant l anabolisme cellulaire. Notre compréhension du rôle de cettevoie dans la progression de la MRC est encore très limitée et les données sont peu nombreuses et controversées.Mon travail de thèse a consisté à évaluer, en utilisant un modèle expérimental de réduction néphroniquechez la souris, le rôle de la voie AKT/mTORC au cours de la progression des MRC.Nous résultats démontrent que AKT, et plus précisément AKT2, est une molécule essentielle àl adaptation podocytaire aux contraintes imposées par la réduction néphronique. En appliquant plusieursmodèles de réduction néphronique à des souris génétiquement modifiées, nous avons pu établir la fonctioncruciale de cette isoforme. En effet, l inactivation d Akt2, soit systémique soit conditionnelle dans le podocyte,est responsable d une hyporéactivité de la voie AKT podocytaire, d un remodelage du cytosquelette, d uneaugmentation de l apoptose glomérulaire avec raréfaction podocytaire et de lésions de glomérulosclérose.Transposant nos données à la pathologie humaine, nous avons mis en évidence une activation podocytaired AKT2 après transplantation rénale chez les patients présentant une altération importante de la fonction rénale.De façon marquante, la survenue d une protéinurie en réponse à un traitement par sirolimus s associait à uneperte de cette activation et à une augmentation de l apoptose glomérulaire.Parallèlement, nous avons évalué le rôle de cette voie chez l homme au cours d une MRC trèsparticulière secondaire à la présence d anticorps antiphospholipides. Cette néphropathie est caractérisée par laprésence de lésions vasculaires sévères prolifératives, hypertrophiques et progressivement obstructivesaboutissant à la destruction du parenchyme rénal. Jusqu'à maintenant, aucun lien formel n avait été établi entre laprésence de ces anticorps et le développement des lésions vasculaires, et aucune thérapeutique n était disponible.Nos résultats indiquent que ces anticorps sont directement pathogènes pour l endothélium induisant l activationde la voie AKT/mTORC. L activation de cette voie stimule la prolifération des cellules endothéliales mais aussi ....Pas de résumé en anglaisPARIS5-Bibliotheque electronique (751069902) / SudocSudocFranceF

A Review of Mechanisms of Disease Across PIK3CA-Related Disorders With Vascular Manifestations

Background: PIK3CA-related disorders include vascular malformations and overgrowth of various tissues that are caused by postzygotic, somatic variants in the gene encoding phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) catalytic subunit alpha. These mutations result in activation of the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway. The goals of this review are to provide education on the underlying mechanism of disease for this group of rare conditions and to summarize recent advancements in the understanding of, as well as current and emerging treatment options for PIK3CA-related disorders. Main body: PIK3CA-related disorders include PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS), PIK3CA-related vascular malformations, and PIK3CA-related nonvascular lesions. Somatic activating mutations (predominantly in hotspots in the helical and kinase domains of PIK3CA, but also in other domains), lead to hyperactivation of the PI3K signaling pathway, which results in abnormal tissue growth. Diagnosis is complicated by the variability and overlap in phenotypes associated with PIK3CA-related disorders and should be performed by clinicians with the required expertise along with coordinated care from a multidisciplinary team. Although tissue mosaicism presents challenges for confirmation of PIK3CA mutations, next-generation sequencing and tissue selection have improved detection. Clinical improvement, radiological response, and patient-reported outcomes are typically used to assess treatment response in clinical studies of patients with PIK3CA-related disorders, but objective assessment of treatment response is difficult using imaging (due to the heterogeneous nature of these disorders, superimposed upon patient growth and development). Despite their limitations, patient-reported outcome tools may be best suited to gauge patient improvement. New therapeutic options are needed to provide an alternative or supplement to standard approaches such as surgery and sclerotherapy. Currently, there are no systemic agents that have regulatory approval for these disorders, but the mTOR inhibitor sirolimus has been used for several years in clinical trials and off label to address symptoms. There are also other agents under investigation for PIK3CA-related disorders that act as inhibitors to target different components of the PI3K signaling pathway including AKT (miransertib) and PI3K alpha (alpelisib). Conclusion: Management of patients with PIK3CA-related disorders requires a multidisciplinary approach. Further results from ongoing clinical studies of agents targeting the PI3K pathway are highly anticipated

mTORC Pathway Activation and Effect of Sirolimus on Native Kidney Antiphospholipid Syndrome Nephropathy: A Case Report.

Despite optimal anticoagulation and blood pressure control, patients with antiphospholipid syndrome (APS) nephropathy frequently progress to kidney failure, and recurrence after transplantation is common. The mTORC (mechanistic target of rapamycin complex) pathway was recently identified as a potential intermediate and a therapeutic target in vascular lesions associated with APS nephropathy. However, these results were derived from the retrospective analysis of a small cohort of patients receiving sirolimus after kidney transplantation. Therefore, they warranted external validation and the demonstration of the potential benefit of sirolimus in native kidney APS nephropathy. We report a patient with active APS nephropathy lesions occurring on native kidneys, in which endothelial mTORC activation was substantiated at the molecular level. Treatment with sirolimus was shown on a repeat kidney biopsy to successfully inhibit the AKT/mTORC pathway and was associated with significant improvement in kidney function and lesions of vasculopathy. Drug tolerance was excellent during the entire follow-up. This case validates and extends previous observations in kidney transplant recipients and demonstrates that endothelial activation of the AKT/mTORC pathway occurs in the damaged renal vasculature of native kidneys in APS nephropathy. These findings further support the potential of precision medicine and the use of mTORC activation as a biomarker of disease activity and as therapeutic target in patients with APS nephropathy

Experimental evaluation of homemade distal stent graft fenestration for thoracic endovascular aortic repair of type A dissection by a transapical approach

International audienceObjective: The use of off-the-shelf stent grafts for thoracic endovascular aortic repair of type A dissections is limited by variability in both the length of the ascending aorta and the location of the proximal intimal tear. This experimental study aimed to assess the feasibility of using a physician-modified thoracic aortic stent graft to treat acute type A dissection by a transapical cardiac approach.Methods: The experiments were performed on six cadaveric human heart, ascending aorta, aortic arch, and descending aorta specimens. Fenestration was fashioned in each standard tubular Valiant thoracic stent graft (Valiant Captivia; Medtronic Vascular, Santa Rosa, Calif) to match the anatomy of each specimen. Stent grafts of sufficient length were selected to cover the entire ascending aorta and aortic arch. Stent graft diameters in proximal sealing zones were oversized by 5% to 10%. The length of the fenestration was the distance between the left subclavian artery and the proximal edge of the origin of the brachiocephalic trunk with an additional 10 mm. The diameter of the scallop was that of the brachiocephalic trunk with an additional 5 mm on all sides. The length of the covered portion of the stent graft was the distance between coronary arteries and the proximal edge of the origin of the brachiocephalic trunk. Two lateral radiopaque markers were positioned to delineate the distal and lateral edge of the scallop. Another 3-cm radiopaque marker was sutured onto the sheath to ensure accurate radiologic positioning of the scallop on the outer curve of the aorta. The left ventricle and the thoracic aorta were connected to a benchtop aortic pulsatile flow model. A 5-mm 30-degree lens was introduced through the left subclavian artery to monitor the procedure. The customized stent graft was deployed by a transapical approach under fluoroscopic control.Results: Median duration of stent graft modification was 21 minutes (range, 17-40 minutes). All attempts to deploy the homemade proximal scalloped stent graft by a transapical approach were successful. Completion angiography demonstrated patency of the supra-aortic trunks and of the coronary arteries in all cases. Macroscopic evaluation did not identify any deterioration of the customized stent graft.Conclusions: The use of physician-modified stent grafts is feasible for thoracic endovascular aortic repair of type A dissection by a transapical approach in this model.Clinical Relevance: So far, the endovascular revolution has not included the routine management of type A dissection. We confirm with this experimental study the feasibility of physician-customized proximal scalloped stent grafts by a transapical approach. This methodology enhances accurate positioning of the scallop, provides a rapid and suitable strategy using an “on-the-shelf” endograft, and allows coverage of a greater proportion of dissected aorta and intimal tear from the sinotubular junction to the descending aorta