Comptes Rendus Biologies (CRBIOL)

Margaret Buckingham

Messenger RNA in differentiating muscle cells—my experience in François Gros’ lab in the 1970s and 80s

Monique Lazar

Comptes RendusBiologiesMonique LazarLe laboratoire de François Gros au Collège de FrancePublished online: 21 December 2023https://doi.org/10.5802/crbiol.135Part of Special Issue: A tribute to François Gros, a founding father of molecular biologyGuest editors: Margaret Buckingham (Professeur émérite et directeur honoraire dudépartement Biologie du développement et cellules souches à l’Institut Pasteur - Membre del’Académie des sciences) and Moshe Yaniv (Professeur honoraire à l’Institut Pasteur -Directeur de recherche émérite au CNRS - Membre de l’Académie des sciences)This article is licensed under theCreative Commons Attribution 4.0 International License.http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/Les Comptes Rendus. Biologies sont membres duCentre Mersenne pour l’édition scientifique ouvertewww.centre-mersenne.orge-ISSN : 1768-3238Comptes RendusBiologiesPublished online: 21 December 2023https://doi.org/10.5802/crbiol.135Un hommage à François Gros, un des pères de la biologie moléculaireLe laboratoire de François Gros au Collège de FranceMonique Lazar aa Directeur de recherche honoraire au CNRS, FranceCourriel : dominique.lazar@orange.frRésumé. J’ai été recrutée par François Gros comme étudiante dans son laboratoire à l’Institut deBiologie Physico-Chimique en 1965 et j’ai continué à travailler avec lui après ma thèse. En 1973, quandil a été nommé professeur titulaire de la chaire de Biochimie cellulaire au Collège de France, François adécidé d’y créer une équipe travaillant sur la différenciation des cellules nerveuses. Il m’a demandé departiciper à cette nouvelle aventure scientifique. J’évoque ici les membres de son laboratoire ainsi quecertains de leurs travaux scientifiques, notamment ceux concernant le cytosquelette des neurones.Mots-clés. François Gros, Collège de France, Neurones, Cytosquelette.Note. Cet article fait suite à un colloque organisé le 20 avril 2023 au Collège de France en hommage àFrançois Gros.Published online: 21 December 2023Le décret qui nomma « François Gros professeur ti-tulaire de la chaire de Biochimie cellulaire à compterdu 15 mai 1973 » nous fait faire un saut dans le tempsde tout juste un demi-siècle.Ce fut le début pour François Gros de plus de vingtans d’enseignement — un enseignement dûment re-nouvelé chaque année selon le principe même duCollège de France et qui fut passionnant et très suivi— mais aussi, comme je vais le rappeler, le début d’unnouvel épisode de sa grande aventure scientifique.François Gros s’était en effet converti depuisquelques années déjà à la biologie du développe-ment et il s’était investi dans le domaine de la dif-férenciation des cellules somatiques en lançant ungrand programme d’étude des mécanismes de régu-lation génique de la myogenèse dans le laboratoiretout neuf que Jacques Monod, devenu directeur dePasteur en 1971, lui avait proposé d’occuper à saplace.Pendant un temps, François pensa que les locauxhérités de son prédécesseur au Collège de France,le professeur Jean Roche (titulaire de la chaire debiochimie générale et comparée) pourraient per-mettre de développer son équipe travaillant sur lemuscle. Très vite cependant l’idée lui vint que des re-cherches sur la différenciation neuronale pourraientconstituer en quelque sorte le pendant au Collège decelles conduites sur la différenciation musculaire àPasteur. La personne qui a pesé dans cette décisionest Yoheved Berwald-Netter qui s’intéressait déjà àla neurogenèse, avait l’expertise d’un bon modèle enculture, le neuroblastome murin, et cherchait un la-boratoire d’implantation. François Gros lui proposade constituer son équipe dans les vastes locaux de sachaire au Collège. Avec l’humour qu’on lui connaît,François disait que Yoheved eut la charge « d’es-suyer les plâtres ». Il faut dire que les locaux étaientvastes mais vétustes — nous étions bien avant lesgrandes rénovations du Collège de France orches-trées par Jacques Glowinski — et en fait encore large-ment occupés par d’anciennes équipes de la chaireprécédente. Mais François héritait aussi de l’aideprécieuse d’une très gentille et efficace secrétaire,Sabine Samuel, et d’un atelier d’électromécaniqueISSN (electronic) : 1768-3238 https://comptes-rendus.academie-sciences.fr/biologies/2 Monique Lazaravec plusieurs personnes expérimentées fort utileslorsqu’on introduit de nouvelles méthodes dans unlaboratoire. Yoheved Berwald-Netter installa rapide-ment une salle de culture cellulaire fonctionnelle ets’entoura de ses premiers étudiants dont notammentAnnette Koulakoff et Gilles Merlin. Elle orienta sonprogramme vers l’étude des composants de la mem-brane cellulaire, en tant que sites privilégiés de com-munication interneuronale et neuro-musculaire.Peu après Yoheved Berwald-Netter, François Grosinvita à rejoindre son laboratoire du Collège plu-sieurs de ses élèves ou collaborateurs de ses an-ciennes équipes : Bernard Croizat, Francis Berthelotet Claude Jeantet les premiers, puis Lucienne Legault,Jean Thibault, moi-même et Marie-Madeleine Por-tier. Autour des thèmes de recherche qui se mirent enplace bien d’autres rejoignirent le laboratoire que jene peux malheureusement pas tous citer ici.La neurobiologie était déjà présente dans les la-boratoires du Collège de France : la neurophysio-logie avec le Pr Yves Laporte, la neuropharmacolo-gie avec Jacques Glowinski, la neuroendocrinologieavec Andrée Tixier-Vidal qui travaillait sur la diffé-renciation des cellules antéhypophysaires et hypo-thalamiques en culture avec essentiellement des mé-thodes de microscopie électronique ou d’immuno-chimie. Mais c’est François Gros qui introduisit auCollège le projet alors tout à fait novateur d’étudier ladifférenciation terminale des cellules nerveuses avecles méthodes de la biologie moléculaire et de la bio-chimie. Un peu plus tard, le génie génétique et les an-ticorps monoclonaux bouleverseront toutes ces dis-ciplines et on passera à l’ère de la neurobiologie mo-léculaire.Pour l’heure, le modèle de lignées établies déri-vées d’un neuroblastome de souris était très attractifcar il permet de contourner l’extrême hétérogénéitédu tissu nerveux qui rend difficiles les approches bio-chimiques. On peut en effet obtenir une masse ho-mogène de neuroblastes, cellules rondes indifféren-ciées qui, après induction selon divers protocoles,cessent de se diviser et expriment un programmede différenciation vers le phénotype neuronal telque l’émission de neurites — prolongements rap-pelant dendrites et axones —, la biosynthèse d’en-zymes du métabolisme des neurotransmetteurs oude protéines du cytosquelette neuronal, autant de« marqueurs » dont on peut analyser l’évolution etles mécanismes de contrôle de leur mise en place.Mais on peut faire aussi des comparaisons globalesentre l’état blastique et l’état différencié au niveaudes populations d’ARN messagers ou au niveau desprotéines. Analyses de marqueurs spécifiques et ap-proches globales ont été mises en œuvre avec succèsau laboratoire. Cependant des modèles cellulairesnon transformés furent aussi mis au point notam-ment dans l’équipe de Yoheved Berwald-Netter quidéveloppa des cultures primaires quasi pures de cel-lules neuronales ou astrogliales.Je voudrais maintenant souligner certains résul-tats importants des travaux qui ont été effectués dansles équipes que François Gros a accueillies et soute-nues dans son laboratoire du Collège de France. Plu-sieurs concernent le cytosquelette des neurones.Dans l’équipe de Claude Jeantet, reprise après1981 par Philippe Denoulet, on s’intéressait aux tu-bulines alpha et beta, sous-unités protéiques assem-blées en hétérodimères qui se polymérisent pourformer des petits tubes creux en équilibre dyna-mique, les microtubules, essentiels à de multiplesfonctions cellulaires. Après avoir développé de nou-velles méthodes très résolutives d’analyse de ces pro-téines, une forte hétérogénéité des tubulines neuro-nales a été mise en évidence, notamment dans lesystème nerveux central, et qui augmente au coursde l’ontogenèse; elle résulte à la fois de l’existenced’une famille multigénique et de nombreuses mo-difications post-traductionnelles [1]. Une nouvelle,et fonctionnellement importante, modification post-traductionnelle a été découverte, la polyglutamyla-tion [2]. Elle consiste en l’ajout séquentiel d’un pe-tit nombre de résidus de glutamate dans la régionC-terminale des sous-unités de tubuline, ce qui aug-mente considérablement la variété chimique des hé-térodimères. Cette modification oligomérique mo-dule, à la manière d’un potentiomètre moléculaire,l’interaction des microtubules avec les protéines as-sociées qui spécifient leurs fonctions. Cette modifi-cation a été ultérieurement retrouvée chez d’autresprotéines, comme celles impliquées dans l’assem-blage des nucléosomes [3] et elle est catalysée partoute une famille d’enzymes également découvertedans l’équipe, notamment par les travaux de BernardEddé.Une collaboration entre les équipes de YohevedBerwald-Netter, Philippe Denoulet et Jamel Chelly amontré que la doublecortine — dont l’altération parmutation est responsable de graves malformationsMonique Lazar 3du cortex cérébral chez l’Homme — est une protéinequi s’associe aux microtubules, se trouve sélective-ment localisée (comme l’a montré en particulier An-nette Koulakoff) aux extrémités des prolongementsneuritiques et est impliquée dans la migration desneurones [4].Marie-Madeleine Portier a pour sa part décou-vert une nouvelle protéine neuronale de la familledes filaments intermédiaires, exprimée principale-ment dans les neurones du système nerveux périphé-rique mais aussi dans les neurones du système ner-veux central qui envoient leurs axones à l’extérieurde ce dernier. Elle a ainsi été appelée périphérine [5].La signification fonctionnelle de l’extrême multipli-cité des protéines de neurofilaments pose encore denombreuses questions. La périphérine quant à ellesemble être impliquée notamment dans la transmis-sion de signaux entre les membranes plasmiques etnucléaires.Enfin je rappelle aussi que l’équipe de YohevedBerwald-Netter, au cours de ses travaux sur l’ex-pression ontogénique des canaux sodiques voltage-sensibles des neurones, éléments essentiels de l’ac-tivité bioélelectrique, a découvert un nouveau typede canal étonnamment présent dans des cellules nonexcitables, les astrocytes. Ce canal s’est avéré structu-rellement apparenté aux canaux des neurones maisen diverger dans des régions fonctionnellement im-portantes [6]. Des analyses par hybridation in situ ontmontré que ce canal s’exprime fortement dans desrégions du système nerveux impliquées dans l’ho-méostase hydrominérale.Il faut se souvenir qu’à peine trois ans après sonélection au Collège de France, François Gros a eula lourde charge, après la mort de Jacques Monod,de diriger l’Institut Pasteur. C’est dire que la forcede travail que François Gros a développée pour as-surer alors ses multiples charges est particulière-ment admirable. J’aimerais à ce propos partager avecvous quelques témoignages qui disent toute l’atten-tion bienveillante que François Gros a généreuse-ment tenu à maintenir à l’égard des jeunes de sonlaboratoire du Collège. Il n’a jamais non plus man-qué de s’intéresser aux travaux menés au labora-toire de biologie marine de Concarneau qui étaitalors rattaché à sa chaire et dirigé localement parYves Le Gal.Annette Koulakoff se souvient en effet que mal-gré son emploi du temps si rempli, François Grosne manquait pas de discuter avec les étudiants del’avancée de leurs travaux de recherche lors de sespassages au Collège mais aussi lors de rendez-vousqu’il leur donnait le samedi à l’Institut Pasteur.À leur retour de postdoc, ils pouvaient comptersur le soutien qu’il apportait à leurs projets de re-cherche ainsi que sur ses recommandations à l’ap-pui de leur candidature à des postes de chercheur.Il prenait la peine de faire des lettres de recom-mandation détaillées écrites à la main de sa belleécriture penchée et qui avaient bien sûr un grandpoids.Jean-Christophe Larcher, ancien doctorant dansl’équipe de Bernard Croizat puis postdoctorant danscelle de Philippe Denoulet, m’a écrit aussi ceci :« L’un des souvenirs que je garde de marelation personnelle avec François Grosconcerne la version presqu’aboutie de mathèse qu’il a pris soin de relire et corrigerà la main, me priant seulement de l’excu-ser de ne pas avoir eu le temps de le fairepour le chapitre “Matériels et Méthodes” !J’ai précieusement conservé ce documentqui a une importance très particulière àmes yeux. »À ce souvenir Jean-Christophe ajoute que, bien avantque les universités aient imposé l’octroi d’une sourcede revenus aux doctorants, François Gros s’efforçait,et quasiment toujours avec succès, de trouver pourles doctorants ou postdoctorants une bourse, une al-location ou des vacations pour faire la jonction entredeux financements plus pérennes.Domingos Henrique, un brillant chercheur portu-gais en biologie du développement, était encore doc-torant lorsqu’il est arrivé en septembre 1987 dans lelaboratoire de François Gros avec une bourse du gou-vernement français pour une année universitaire. Ila travaillé dans l’équipe de Philippe Denoulet puis,vers la fin de son séjour, dans celle de YohevedBerwald-Netter où il a aidé au clonage du fameux ca-nal sodium glial dont je viens de vous parler. Il m’aécrit ceci :« François Gros s’est toujours intéressé àce que je faisais et il a eu la gentillesse,au moment de mon départ, de m’in-viter à déjeuner au restaurant près dePasteur où il a commenté pour moi labonne cuisine française ! J’ai terminé mondoctorat en 1991 à l’Institut Gulbenkiande l’université de Lisbonne, dont FrançoisGros était conseiller scientifique. Il étaitl’un de mes examinateurs. J’avais dû lui4 Monique Lazarrendre visite auparavant à Pasteur pour luiraconter en détail ce que j’avais fait pen-dant mon doctorat. Il m’a posé beaucoupde questions très stimulantes et éclai-rantes. Ce fut une expérience formidableque de discuter de mon travail avec l’undes plus grands scientifiques du XXe siècle.Je me sens toujours très privilégié d’avoireu cette opportunité qui m’a permis ausside faire la connaissance d’un groupe fan-tastique de scientifiques et d’amis que j’aigardés toute ma vie. »Un autre témoignage et non des moindres — car ilest aussi un bel exemple de l’implication de FrançoisGros dans les relations scientifiques internationales— m’a été envoyé par Yoheved Berwald-Netter :« Parmi les chercheurs de mon équipe, dit-elle, un jeune normalien, Gilles Merlin, de-vait effectuer à l’issue de sa thèse un ser-vice militaire, à l’époque obligatoire. Il en-visageait de le faire dans un pays d’Afriquefrancophone avec lequel la France avait unaccord de coopération scientifique et tech-nique. J’avais suggéré à Gilles qu’il seraitpréférable pour sa future carrière de l’ef-fectuer à l’Institut Weizmann, mon "almamater", comme j’aime à le dire. Gillestrouva l’idée très bonne mais malheureu-sement les accords nécessaires entre laFrance et Israël avaient été interrompus en1967 suite à la guerre des Six Jours. En 1978le climat politique avait changé et l’espoird’un renouvellement des accords existait.Michel Revel, professeur à Weizmann oùil développait un magnifique programmede recherche sur l’interféron, nous a as-suré qu’il serait prêt à accueillir Gilles sile problème administratif était résolu et ilnous a fourni les coordonnées de l’atta-ché scientifique à l’ambassade de France àTel Aviv. De là s’ensuivit une longue suitede démarches dont l’issue heureuse doitbeaucoup au soutien et au grand nom deFrançois Gros. Les accords scientifiques ettechniques entre la France et Israël furentrenouvelés et Gilles fut le premier coopé-rant à en bénéficier ! Il resta en fait trois ansdans le laboratoire de Michel Revel et putpoursuivre à son retour en France les tra-vaux qu’il y avait entrepris et se porter can-didat à un poste au CNRS avec bien sûr lesoutien de François Gros. »La gentillesse légendaire de François Gros s’est aussiillustrée d’une autre façon à propos d’un cher-cheur de son laboratoire du Collège de France,Francis Berthelot. Celui-ci, tout en collaborant acti-vement aux travaux de l’équipe de Bernard Croizat,s’était mis à publier des romans de science-fiction(dont plusieurs furent primés) et, vers la fin des an-nées 1980, il souhaita passer dans une section desciences humaines du CNRS. François Gros respectacette évolution personnelle et l’aida efficacement àfaire aboutir sa démarche de reconversion.Il faut vraiment le souligner, François Gros n’étaitpas seulement bienveillant, il était dépourvu de lamoindre trace d’autoritarisme, une qualité excep-tionnelle chez un si grand chercheur.Tous ceux qui ont eu la grande chance de fairede la recherche dans son sillage ont une immensedette de reconnaissance à son égard pour la libertéqu’il laissait aux équipes et aux personnes sans ja-mais faillir à apporter ses précieux conseils et sonsoutien.Déclaration d’intérêtsLes auteurs ne travaillent pas, ne conseillent pas, nepossèdent pas de parts, ne reçoivent pas de fondsd’une organisation qui pourrait tirer profit de cet ar-ticle, et n’ont déclaré aucune autre affiliation queleurs organismes de recherche.Références[1] P. Denoulet, B. Eddé, F. Gros, « Differential expression of severalneurospecific β-tubulin mRNAs in the mouse brain duringdevelopment », Gene 50 (1986), p. 289-297.[2] B. Eddé, J. Rossier, J.-P. Le Caer, E. Desbruyères, F. Gros,P. Denoulet, « Posttranslational glutamylation of α-tubulin »,Science 247 (1990), p. 83-85.[3] C. Regnard, E. Desbruyères, J.-C. Huet, C. Beauvallet, J.-C. Per-nollet, B. Edde, « Polyglutamylation of nucleosome assemblyproteins », J. Biol. Chem. 275 (2000), p. 15969-15976.[4] F. Francis, A. Koulakoff, D. Boucher, P. Chafey, B. Schaar, M.-C.Vinet, G. Friocourt, N. McDonnell, O. Reiner, A. Kahn, S. Mc-Connell, Y. Berwald-Netter, P. Denoulet, J. Chelly, « Double-cortin is a developmentally regulated, microtubule-associatedprotein expressed in migrating and differentiating neurons »,Neuron 23 (1999), p. 247-256.[5] M.-M. Portier, B. de Néchaud, F. Gros, « Peripherin, a newmember of the intermediate filament protein family », Dev.Neurosci. 6 (1983), p. 335-344.[6] S. Gautron, G. dos Santos, D. Henrique, A. Koulakoff, F. Gros,Y. Berwald-Netter, « The glial voltage-gated sodium channel :cell and tissue-specific mRNA expression », Proc. Natl. Acad.Sci. USA 89 (1992), p. 7272-7276.

Le laboratoire de François Gros au Collège de France

Germano Cecere

Comptes RendusBiologiesGermano CecereEpigenetic and gene regulatory functions of small RNAsPublished online: 19 December 2023https://doi.org/10.5802/crbiol.131Part of Special Issue: A tribute to François Gros, a founding father of molecular biologyGuest editors:Margaret Buckingham (Professeur émérite et directeur honoraire dudépartement Biologie du développement et cellules souches à l’Institut Pasteur - Membre del’Académie des sciences) and Moshe Yaniv (Professeur honoraire à l’Institut Pasteur -Directeur de recherche émérite au CNRS - Membre de l’Académie des sciences)This article is licensed under theCreative Commons Attribution 4.0 International License.http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/Les Comptes Rendus. Biologies sont membres duCentre Mersenne pour l’édition scientifique ouvertewww.centre-mersenne.orge-ISSN : 1768-3238Comptes RendusBiologiesPublished online: 19 December 2023https://doi.org/10.5802/crbiol.131A tribute to François Gros, a founding father of molecular biologyEpigenetic and gene regulatory functions of smallRNAsGermano Cecere ,aa Department of Developmental and Stem Cell Biology, Institut Pasteur, UniversitéParis Cité, CNRS UMR3738, Mechanisms of Epigenetic Inheritance, Paris, FranceE-mail: germano.cecere@pasteur.frAbstract. In this review article, I summarize the intervention I made during the “Hommage à FrançoisGros” held at the Institut Pasteur in Paris on the 25th of April, 2023. I discuss how the discoveryof the existence of an RNA intermediate between genetic information and protein translation haschanged our perspective on the role of RNA in gene regulation in these past years. I also discuss newemerging paradigms, highlighting the role of RNA in heritable information similar to the well-knownDNA function.Keywords. Epigenetics, Small RNAs, Gene regulation, RNA.Note. This article follows a symposium held on 25 April 2023 at the Institut Pasteur in tribute toFrançois Gros.Published online: 19 December 2023In a seminal review article published in 1961,François Jacob and Jacques Monod introduced agroundbreaking concept: the existence of an inter-mediary molecule that bridges the gap between pro-tein synthesis and genetic information [1]. Termedthe “structural messenger”, this hypothetical mole-cule spurred intense speculation within the scien-tific community. Within the same year of the re-view’s publication, François Gros, working in col-laboration with James Watson’s laboratory at Har-vard University, embarked on a quest to decipher theelusive mediator connecting genes to ribosomes [2].Concurrently, Sidney Brenner and François Jacob, inMatthew Meselson’s laboratory at Caltech, embarkedon a parallel journey [3]. Through rigorous experi-mentation, both teams converged on a groundbreak-ing revelation: an RNA molecule, characterized byits instability, emerged as the long-sought interme-diary. This pivotal molecule, named messenger RNA(mRNA), served as the conduit through which ge-netic information was conveyed from DNA to ribo-somes for protein synthesis.This discovery of mRNA heralded a new era inmolecular biology and unveiled RNA’s multifacetedroles in gene regulation. No longer a passive mes-senger, RNA emerged as a central player in orches-trating mRNA synthesis and protein production. In1993, a pivotal discovery occurred in Victor Am-bros’s laboratory. A gene whose mRNA product pro-duced a novel RNA species measuring about 22 nu-cleotides, known as microRNA (miRNA), was un-veiled [4]. This miRNA possessed the remarkableability to modulate the protein expression of othergenes by base-pairing to the end of target mRNAmolecules [4, 5]. Initially discovered in the nematodeCaenorhabditis elegans, miRNAs were later identi-fied in diverse animal models, including humans [6].They emerged as global regulators of gene expressionISSN (electronic) : 1768-3238 https://comptes-rendus.academie-sciences.fr/biologies/2 Germano Cecereand play vital roles during development and diseaseprogression [7].Interestingly, the realm of small regulatory RNAsextended beyond the animal kingdom. Viruses thatinfect animal cells harness the potential of these reg-ulatory mechanisms. Viral miRNAs manipulate thehost’s miRNA machinery, facilitating viral replica-tion by modulating host gene expression [8]. TheCOVID-19 pandemic provided a unique context forinvestigating viral miRNAs in SARS-CoV-2 infection.Our research team revealed the existence of a SARS-CoV-2-derived miRNA that dampened human im-mune responses by downregulating mRNAs involvedin interferon-mediated responses, shedding light onthe intricate interplay between viral infection andhost defense [9].Besides their post-transcriptional regulatory func-tion, small RNAs can also control the RNA synthesisof targeted genomic regions in the nucleus. A classof small regulatory RNAs, known as PIWI-interactingRNAs (piRNAs), has emerged as a conserved RNA-based immune system safeguarding the genome’s in-tegrity against nucleic acid parasites [10]. Primar-ily expressed in the animal germline, piRNAs playa central role in controlling invasive genomic ele-ments such as viruses and transposons. Distinctively,piRNAs repress these elements in the nucleus at thechromatin level, underscoring their role as genomeguardians. Recent findings from our team unveiledan intriguing dimension of piRNAs—beyond de-fense. We discovered global transcriptional repres-sion by piRNAs of endogenous transcriptional pro-grams [11]. This repressive function of piRNAs is es-sential for proper gamete differentiation and func-tion. Thus, piRNAs can also repress endogenousgenes during animal development, highlighting theirdual role in genome defense and developmental pro-cesses.In retrospect, the journey from the postulated“structural messenger” to the intricate web of smallregulatory RNAs exemplifies the evolutionary tra-jectory of our understanding. From mRNA’s pivotalrole in gene expression control to the discovery ofmiRNAs and piRNAs, RNA’s versatility and regulatoryprowess have come to the fore.Recent years have witnessed the emergence of anew paradigm—an insight that shatters the bound-aries that once constrained RNA’s scope. While RNA’srenown rests in its role as a messenger that bridgesgenes to ribosomes, it now claims its place as acornerstone in the realm of heritable information—akin to the role of DNA. The revelation that smallRNAs traverse generations through gametes, impart-ing hereditary traits, has etched a new trajectory inbiology and genetics [12]. Pioneering work in C. el-egans illuminated how small RNAs can perpetuategene silencing across generations [13, 14]. Researchfrom our team has also contributed to this notion, re-vealing the heritable function of small RNAs in em-bryonic development and animal fertility [15, 16].These heritable RNAs not only influence trait inher-itance but can also shape animal evolution in re-sponse to environmental changes. These tantalizingglimpses into RNA’s uncharted role as a bearer ofheredity underscore the astonishing adaptability in-herent within this once-underestimated molecule.The revelation of heritable RNA has unraveledyet a novel function that RNA holds, promising toreshape our understanding of biology and chart acourse for discoveries yet to come.Declaration of interestsThe authors do not work for, advise, own shares in, orreceive funds from any organization that could bene-fit from this article, and have declared no affiliationsother than their research organizations.References[1] F. Jacob, J. Monod, “Genetic regulatory mechanisms in thesynthesis of proteins”, J. Mol. 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Cecere, “Small-RNA-mediated transgenerational silencing of histone genesimpairs fertility in piRNA mutants”, Nat. Cell Biol. 22 (2020),p. 235-245.

Epigenetic and gene regulatory functions of small RNAs

André Sentenac

Comptes RendusBiologiesAndré SentenacLa Recherche face au défi d’Homo bureaucraticusVolume 346, issue 1 (2023), p. 25-27Published online: 12 April 2023https://doi.org/10.5802/crbiol.108This article is licensed under theCreative Commons Attribution 4.0 International License.http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/Les Comptes Rendus. Biologies sont membres duCentre Mersenne pour l’édition scientifique ouvertewww.centre-mersenne.orge-ISSN : 1768-3238Comptes RendusBiologies2023, Vol. 346, 1, p. 25-27https://doi.org/10.5802/crbiol.108Opinion / Perspective / Opinion / PerspectiveLa Recherche face au défi d’Homo bureaucraticusResearch facing the challenge of Homo bureaucraticusAndré Sentenacaa Académie des sciences, 23 Quai de Conti, 75006 Paris, FranceCourriel : asentenac@wanadoo.frMots-clés. Bureaucratie, ANR, Hcéres, Tableaux excel, Rapports, Commissions.Keywords. Bureaucracy, ANR, Hcéres, Excel tables, Reports, Commissions.Publication en ligne : 12 avril 2023« Il n’y a point de problème qu’une embauchede bureaucrates supplémentaires ne puisse pas ré-soudre. »(prov. soviet.)Le fabliau qui suit montre comment Homo sa-piens bureaucraticus (Hb) a peu à peu étendu son in-fluence dans le monde de la Recherche pour asseoirsa domination.Quand j’étais en stage post-doctoral aux USA,les commandes de produits chimiques et de petitsmatériels étaient très faciles. Après accord oral duchef de laboratoire et un simple coup de téléphoneau fournisseur, le produit était livré dans les deuxjours avec la facture. Cette belle réactivité donnaitde l’élan à la recherche, évitait de stocker des pro-duits et ainsi d’immobiliser de l’argent sur des éta-gères. On ne commandait que le nécessaire (depuis,l’Amérique s’est beaucoup civilisée en introduisantmoult couches de paperasserie). A Saclay, au tout dé-but, la procédure était assez semblable, sauf qu’elledépendait d’une personne dédiée aux commandes,premier pion posé par Hb sur le terrain. La réactivitéen souffrait, non par manque de conscience profes-sionnelle de l’intéressée, mais par un effet de gou-lot d’étranglement. L’idée d’un dégoulottage n’étantvenue à personne, le remède a consisté à renforcer lepersonnel de type Hb en créant un pôle Commandes,Comptabilité, Contentieux et Civilisation Conqué-rante (pôle C5). Hb allait pouvoir enfin libérer sonimagination créatrice. On allait faire des économiesd’échelle, passer des contrats prévisionnels, sélec-tionner des fournisseurs, imposer des règles d’ap-pel d’offres pour des marchés dépassant une certainesomme, rationaliser les procédures, multiplier lesgarde-fous (i.e. les signatures) . . . Il y avait tant à faire !Hb, enthousiaste, le fait.Pendant ce temps, les chercheurs, bien en peinede prévoir ce qui leur sera nécessaire dans les moisqui viennent, consacrent une précieuse partie deleur temps et de leur capital imaginatif à contour-ner l’obstacle bureaucratique qui complique et ra-lentit tout, sans en percevoir l’intrinsèque beauté.Éternel combat perdu d’avance de ceux qui veulentfaire contre ceux qui veulent réglementer, normer,surveiller . . . Certains chercheurs se mettent à sto-cker, tels des hamsters dans leurs bajoues, plein deproduits chimiques pour l’hiver ; un réseau de trocISSN (electronic) : 1768-3238 https://comptes-rendus.academie-sciences.fr/biologies/26 André Sentenacparallèle se met en place entre les laboratoires dela région ; on passe des commandes formelles maisnon détaillées avec des fournisseurs pour recevoirdes produits de leur catalogue sur simple appel té-léphonique jusqu’à épuisement de la somme enga-gée. Et comment commander en urgence un rotorpour une centrifugeuse de marque B. s’il faut étendrel’appel d’offres aux autres fabricants de centrifu-geuses dont les rotors sont, évidemment, inadap-tés ? Là, ce sont les fournisseurs qui se débrouillententre eux.Mais, sur le papier, tout est en ordre.Hb vit que cela était bon.Va-t-il se reposer ?Hb est un peu chagriné tout de même de ne pasavoir la maîtrise complète des dépenses en cours.Comment envisager d’entreprendre un projet si l’onne sait pas combien on a en caisse à chaque instant ?Il faut rationaliser, homogénéiser, simplifier, enun mot informatiser le système des commandes,des plus minuscules aux plus gigantesques, afin quetoutes les dépenses remontent en temps réel à unordinateur central et que s’affiche au compteur enpermanence, tel un téléthon géant mais inversé,le montant continûment décroissant du budgetdisponible.C’est fait.Cela a été pénible et long, et fort coûteux, maisc’est fait.Et Hb vit que cela était bon.Sur le terrain, toutefois, de menus détails ontchangé. Les fournisseurs et les fabricants ont perduleur nom et sont devenus des numéros ; les pro-duits, également débaptisés, sont réduits à leur réfé-rence catalogue. Si l’on rajoute le numéro et la datede la commande et le coût en euros, on voit quel’on doit batailler avec une succession de chiffres ser-rés sur une seule ligne et que la moindre erreur detranscription va fatalement gripper le système in-formatique et incidemment irriter les fournisseursqui ne seront pas payés. Il va falloir embaucherd’autres Hb pour faire face. Ce n’est pas vraiment unproblème.Hb vit tout ce qu’il avait fait, et cela était bon.Mais, pourquoi, alors, ce sentiment d’insatisfaction,d’incomplétude ?L’idée lui vient que le contrôle, pour être par-fait, doit s’exercer à la source, au moment où leschercheurs cherchent de l’argent pour leurs projets.L’idée paraît folle : que connaît-il à la recherchescientifique ? Comment juger, évaluer, choisir, etcontrôler ? Il écarte du doigt cette objection qui l’aeffleuré. Rien de plus simple ! Ce seront les cher-cheurs qui feront tout le travail. Bien sûr, ils écri-ront leurs projets mais, attention, en suivant sespropres règles et ses normes, avec ses tableaux Excelet en indiquant bien à l’avance ce qu’ils vont trou-ver et qu’on appellera les « délivrables ». Et ce se-ront d’autres chercheurs qui jugeront, évalueront etchoisiront les meilleurs projets. Ah ! Il faudra penseraussi à exiger un rapport d’étape tous les six moispour maintenir la motivation ; et organiser une visiteannuelle des laboratoires sélectionnés ; et demander,bien sûr, un rapport de clôture ; et un bilan finan-cier . . . Qu’est-ce que j’oublie d’autre, pense Hb, carplus rien ne l’arrête : il vient de découvrir qu’il peutmettre tout le petit monde de la recherche non-Hbau travail, à son service, pour son grand projet de« civilisation conquérante » . . . Ah oui, et si je créaisune Agence nouvelle, non un Haut Conseil cela son-nerait mieux, dédié à l’évaluation des chercheurs,des équipes, des établissements, des instituts, etvoyons grand ! des Organismes de Recherche et desUniversités ?Et c’est ainsi que le cultivar Homo sapiens bureau-craticus a envahi progressivement tout l’espace ac-cordé à la Recherche et, ce faisant, confisqué unegrande partie de ses maigres moyens. Sa capacitéprolifératrice et envahissante selon le modèle dar-winien est un défi à la génétique classique car rienne le distingue par ailleurs d’un Homo sapiens sa-piens.Epilogue« Il n’y a point de problème qu’un excès de bureau-crates ne puisse pas créer. » (prov. soviet.)Un bureaucrate de plus c’est un chercheur de moins àévaluer (règle d’or d’Hb).Un clash salutaire est-il encore envisageable entreles chercheurs asservis, accablés de paperasse etH. bureaucraticus crispé sur son bon droit qu’il a lui-même enfanté ?Est-il encore temps de réagir ? [1, 2]Conflit d’intérêtL’auteur n’a aucun conflit d’intérêt à déclarer.André Sentenac 27Références[1] Comité Science, éthique et société de l’Académiedes sciences, Pour une nouvelle politique de la re-cherche !, Académie des sciences, Paris, Mars 2022,https://www.academie-sciences.fr/fr/Rapports-ouvrages-avis-et-recommandations-de-l-Academie/pour-une-nouvelle-politique-de-la-recherche.html.[2] Collectif de directeurs de structures de recherche, « La bureau-cratie nuit gravement à la recherche », Journal Le Monde du(10/01/2022).

La Recherche face au défi d’Homo bureaucraticus

Laura Spinney

Comptes RendusBiologiesLaura SpinneyLa grippe la plus meurtrièreVolume 346 (2023), p. 35-38Published online: 10 May 2023https://doi.org/10.5802/crbiol.112This article is licensed under theCreative Commons Attribution 4.0 International License.http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/Les Comptes Rendus. Biologies sont membres duCentre Mersenne pour l’édition scientifique ouvertewww.centre-mersenne.orge-ISSN : 1768-3238Comptes RendusBiologies2023, Vol. 346, p. 35-38https://doi.org/10.5802/crbiol.112Intervention en colloque / Intervention in a conferenceLa grippe la plus meurtrièreDeadliest fluLaura Spinneyaa Paris, FranceCourriel : lfspinney@gmail.comRésumé. Beaucoup de questions restent sans réponses en ce qui concerne la pandémie grippale dite« espagnole » de 1918. Cet article en traite trois et décrit l’état des connaissances pour chacune d’elles :Où la pandémie a-t-elle commencé ? Combien de personnes en sont mortes ? Et pourquoi a-t-elle étési meurtrière ?Abstract. Many questions remain unanswered regarding the so-called “Spanish” influenza pandemicof 1918. This article addresses three of them and describes the state of knowledge for each of them:Where did the pandemic start? How many people died? And why was it so deadly?Mots-clés. Pandémie, Grippe espagnole, Contagion, Virulence, Épidémiologie, Mortalité.Keywords. Pandemic, Spanish flu, Contagion, Virulence, Epidemiology, Mortality.Note. Laura Spinney est une journaliste scientifique et l’auteure de La Grande Tueuse : Comment LaGrippe Espagnole A Changé Le Monde. L’article ci-dessous reprend la conférence qu’elle a donnée le 7décembre 2022 à l’Institut Pasteur, à l’occasion du colloque du bicentenaire de la naissance de LouisPasteur intitulé : « Epidémies, pandémies : une histoire sans fin ? ».Publication en ligne : 10 mai 2023On dit souvent que le 20e siècle a été le siècle de laguerre totale. La plus grande catastrophe du derniersiècle n’a cependant pas été une guerre, mais unepandémie. La grippe dite espagnole a éclaté officiel-lement en mars 1918. Elle a balayé la planète en troisvagues, dont de loin la pire a été la seconde, celle dela deuxième moitié de 1918. Selon les estimations lesplus citées, un tiers de l’humanité a été infecté par levirus, soit 500 millions de personnes, dont au moins50 millions en sont mortes [1].Ces chiffres sont tellement énormes qu’il est par-fois difficile de mesurer l’impact de cette catastrophesur l’humanité. Mais il est important de savoir quela grippe de 1918 a été trois fois plus meurtrière quela Grande Guerre et que chaque personne en vieactuellement a, en moyenne, perdu un aïeul. Aucunendroit de la terre, ou presque, n’a échappé au fléauqui laissait perplexes tous les médecins du monde àl’époque, et dont la majorité des victimes sont mortesen seulement 13 semaines, entre la mi-septembre etla mi-décembre de cette année-là. Beaucoup des vic-times étaient de jeunes adultes. Le tableau de l’artisteautrichien Egon Schiele, appelé « La Famille », sym-bolise toute la tragédie de cette pandémie. La femmede Schiele, Edith, était enceinte de leur premier en-fant quand elle a succombé à la grippe en automne1918. Schiele lui-même est mort plusieurs jours plustard, à l’âge de 28 ans, et le tableau est resté inachevé.Malgré les recherches approfondies qui ont étémenées sur la pandémie depuis un siècle, beaucoupISSN (electronic) : 1768-3238 https://comptes-rendus.academie-sciences.fr/biologies/36 Laura Spinneyde mystères l’entourent encore — même si de nom-breuses théories circulent à ce sujet. Nous traite-rons ici trois de ces questions : Où la pandémie a-t-elle commencé ? Combien de personnes en sont-elles mortes ? — car les chiffres cités plus haut nesont que très approximatifs et controversés. Et pour-quoi a-t-elle été si meurtrière ?1. Où la pandémie a-t-elle commencé ?S’il y a une chose dont on est certain, en ce quiconcerne la grippe dite espagnole, c’est qu’elle n’étaitpas espagnole. Nous voulons dire par là que ses ori-gines n’étaient pas en Espagne, même si l’Espagne aété touchée comme presque tous les autres pays dumonde. Ce qui lui a valu cette appellation, c’est lefait que l’Espagne était neutre pendant la PremièreGuerre mondiale et n’a pas censuré sa presse. Donclorsque les premiers cas espagnols de la maladie ontéclaté au printemps 1918, à Madrid, les journaux es-pagnols en ont parlé. La maladie avait déjà fait desravages dans les pays en guerre — en Allemagne, auxEtats-Unis, en Grande-Bretagne et en France — maisleurs gouvernements avaient caché cette informa-tion. Rétrospectivement, après la pandémie, les his-toriens se sont mis d’accord pour dire que les pre-miers cas officiels ont été enregistrés en mars 1918dans un camp militaire au Kansas, le Camp Funs-ton. Mais la maladie se transmettait déjà très effi-cacement à Funston, ce qui mène les chercheurs àsoupçonner d’autres foyers, plus anciens, où le virus,alors bien adapté à son hôte naturel, un oiseau aqua-tique, était moins transmissible de personne à per-sonne. Pour résumer, à présent, nous ne savons pasoù la pandémie a eu ses origines, mais il y a trois hy-pothèses qui correspondent à des foyers en France,en Chine, et aux États-Unis.En France, selon la première hypothèse, le vi-rus a émergé dans un camp militaire britannique àEtaples, juste au sud de Boulogne-sur-Mer. Là, il yavait eu une épidémie limitée d’une maladie respi-ratoire pendant l’hiver de 1916–1917, et cette mala-die avait en commun avec la grippe dite espagnole unsigne très particulier : la couleur bleuâtre de la peaudes patients [2].En Chine, selon la deuxième hypothèse, la pandé-mie a fait ses débuts dans l’intérieur très rural et isolédu pays, où dans une opération d’envergure mais se-crète, des ouvriers ont été recrutés pour soutenir lesopérations militaires en Europe, et ont été ensuitetransportés en France et en Belgique. Avant de quit-ter la Chine, pendant l’hiver de 1917–1918, il y a euparmi eux une épidémie d’une maladie respiratoirenon-identifiée [3].Et enfin, selon la troisième hypothèse, la pandé-mie a commencé au Kansas, à 500 kilomètres à l’estdu Camp Funston, dans le comté de Haskell, l’un descomtés les plus pauvres de l’état. Pendant les deuxmois qui ont précédé l’épidémie à Funston, entrejanvier et mars 1918, il y a eu une poussée d’une ma-ladie respiratoire assez grave dans le comté de Has-kell, d’où les jeunes hommes ont été envoyés à Funs-ton pour être formés comme militaires [4].Afin de trancher entre ces trois hypothèses, il fau-drait comparer les séquences génomiques des virusqui ont causé ces épidémies précurseuses avec celledu virus qui a causé la pandémie elle-même, maisjusqu’ici cela n’a pas été possible car les séquencesles plus anciennes obtenues sont celles du virus pan-démique. Cela étant dit, il n’est pas impossible quedans l’avenir, les chercheurs trouvent des souchesplus anciennes. Nous aurons alors une réponse àcette question. Entretemps, nous avons d’autrespistes, même si elles sont indirectes.Des spécialistes en biologie évolutive, notammentMichael Worobey de l’Université d’Arizona, ont pureconstruire l’arbre généalogique du virus de 1918,en prenant en compte les taux d’évolution du virusgrippal dans différents hôtes. En 2014 ils ont pu mon-trer que 7 des 8 gènes du virus ressemblaient auxgènes de virus grippaux retrouvés dans les oiseaux del’Amérique du Nord [5].Pour le moment, donc, l’hypothèse la plus pro-bable semble être que la pandémie ait eu ses originesaux Etats-Unis, peut-être au Kansas, même si tout lemonde n’est pas d’accord et qu’on ne peut pas écar-ter d’autres hypothèses. Cette situation d’incertitude,plus d’un siècle après la pandémie, démontre com-bien il est difficile de décerner les origines d’une nou-velle maladie, et nous force à nous poser la question :est-ce bien utile ? Est-ce que savoir où une épidé-mie a commencé nous aide, vraiment, à nous proté-ger — ou est-ce qu’une telle quête sert plutôt à creu-ser des divisions géopolitiques, en entravant la santépublique ?Laura Spinney 372. Combien de morts ?En ce qui concerne la pandémie de 1918, les chiffressur la morbidité et la mortalité sont — comme déjàdit plus haut — très approximatifs, et ceci pour unebonne raison. Le microbe responsable de la grippeest un « virus » ce qui était un nouveau concept en1918. Tous les médecins du monde, à de rares ex-ceptions près, croyaient qu’ils avaient affaire à unebactérie. Ils n’avaient donc pas de test diagnostiquefiable, et ne pouvaient pas être sûrs de l’identité de lamaladie — surtout parce que de nombreuses autresmaladies infectieuses faisaient rage à l’époque, enpartie à cause de la guerre.Dans les années 20, le bactériologiste américainEdwin Jordan a estimé que la grippe avait couté la vieà 22 millions de personnes. Nous savons aujourd’huique l’hypothèse de Jordan était sous-évaluée, maisil peut être excusé car en 1920 l’épidémiologie étaitencore une science naissante, voir non-existantedans beaucoup de pays. En 1991, soit 70 ans plustard, deux épidémiologistes américains, David Pat-terson et Gerald Pyle, ont poussé le chiffre de Jor-dan jusqu’à 30 millions. Mais ils n’avaient comptéque les morts de la deuxième vague de la pandémieet même si l’épidémiologie a fait beaucoup de pro-grès depuis l’ère de Jordan, il lui manque encore desinformations.En 1998, à l’occasion du 80e anniversaire de lacatastrophe, deux historiens — un Australien, NiallJohnson, et un Allemand, Jürgen Müller — ont à nou-veau révisé à la hausse le chiffre global des morts.Leur raisonnement était que les populations les plustouchées étaient aussi, souvent, les populations lesmoins bien documentées, en raison de leur pauvreté,leur marginalisation sociale et leur isolement histo-rique. Les deux historiens sont parvenus à un chiffrede 50 millions de morts, dont 30 millions pour l’Asie.Mais, soulignaient-ils, « même un nombre si élevéest peut-être encore considérablement sous-estimépar rapport au bilan réel, avec un taux d’erreurs quipourrait aller jusqu’à 100 % ». Une sous-estimationde 100 % voudrait dire que le nombre de morts au-rait pu atteindre les 100 millions — chiffre qui dé-passe notre imagination en termes de la souffrancequ’il représente [6].Enfin, en 2018, une équipe hollandaise menépar Peter Spreeuwenberg a révisé le taux de mor-talité dramatiquement à la baisse, estimant que« seulement » 17 millions de personnes sont mortesde la grippe [7]. Mais il faut dire que leur étude aété vivement critiquée car ils l’ont fondée essentiel-lement sur un nouveau chiffre pour l’Inde, calculésur la base d’archives coloniales britanniques. L’Indea été le pays le plus touché en nombre absolu demorts, et les archives britanniques sont connuespour avoir sous-estimé systématiquement, et parune proportion importante, la mortalité chez lesIndiens.Voilà, donc, où nous en sommes pour le bilanmortel de la pandémie de 1918. Chacun de ceschiffres, il faut dire, est une estimation de surmor-talité, c’est-à-dire de l’excès de mortalité par rap-port à une moyenne antérieure, dans une périodenon-pandémique. Cette méthode donne des résul-tats approximatifs pour 1918 pour la raison prin-cipale qu’à l’époque, l’enregistrement de l’état civiln’était pas systématique dans tous les pays. Elle estplus précise aujourd’hui, même si elle a toujours sesinconvénients, et c’est grâce à elle que nous savonsque beaucoup plus de gens sont morts de la Covid-19que ce qu’indiquent les diagnostics officiels de la ma-ladie — trois fois plus, pour être exact, soit presque21 millions personnes.3. Pourquoi la grippe de 1918 a-t-elle été simeurtrière ?Pourquoi la grippe de 1918 a-t-elle été de loin la plusmeurtrière des 15 pandémies grippales qui ont se-coué le monde depuis 500 ans ? La réponse est certai-nement multifactorielle. D’abord il faut signaler quela médecine de l’époque n’était pas du tout adaptée.A part la manque de tests diagnostiques, il n’y avaitpas de vaccins efficaces, ni de médicaments antivi-raux, et surtout — étant donné que la plupart des vic-times sont mortes des complications bactériennes —pas d’antibiotiques.Il s’avère que le virus était, en soi, particulière-ment virulent. En 2005, le groupe de Terrence Tum-pey au CDC (Centre pour le Contrôle et la Préventiondes Maladies) des Etats-Unis a reconstitué le virus de1918. Ils ont pu le faire grâce à la séquence nucléoti-dique obtenue par leur collègue, Jeffery Taubenber-ger, d’après l’analyse des tissus pulmonaires des vic-times — des échantillons préservés soit exprès, dansdes laboratoires hospitaliers de l’époque, soit par ha-sard, en pergélisol par exemple.38 Laura SpinneyLa décision de reconstituer le virus a été contro-versée, mais les scientifiques l’ont justifiée en disantqu’en apprenant plus sur ce virus, ils seraient mieuxarmés contre des pandémies futures. Taubenberger aensuite pris le gène qui code pour la protéine hémag-glutinine, protéine qui se trouve à la surface du viruset qui lui permet d’entrer dans une cellule humaine,et il l’a implantée dans un virus d’une grippe saison-nière, observant que ce dernier est devenu beaucoupplus létal pour les souris [8].Mais la virulence intrinsèque du virus, quoiquedémontrée par d’autres chercheurs depuis, n’ex-plique pas tout, car pour la plupart des patients lagrippe de 1918 n’était pas létale. La majorité des ma-lades a survécu. Pour expliquer cette variabilité ilnous faut d’autres hypothèses. Nous savons main-tenant que l’inégalité sociale, les facteurs culturels,même la religion, ont eu un impact sur les taux demortalité, car en modifiant le comportement ou l’étatde santé d’une personne ils ont aussi modifié leursusceptibilité à la maladie. De même la génétiquejoue un rôle. C’est le pédiatre et immunologue fran-çais Jean-Laurent Casanova et ses collègues qui ontmontré que la sensibilité d’une personne aux mala-dies infectieuses, y compris la grippe, a une compo-sante héréditaire : que les gènes humains contrôlent,en effet, la réponse immunitaire [9].Enfin, il y a ceux qui voient dans la létalité rela-tive du virus de 1918 un effet de la géopolitique eten particulier de la Grande Guerre. Ils proposent queles conditions sur le front, où les hommes étaient en-tassés dans les tranchées et en proie à maintes me-naces mortelles, ont pour résultat que la pression desélection sur le virus se relâche. Dans d’autres condi-tions — dans un monde en paix, par exemple, où leshommes auraient été plus mobiles et en meilleuresanté — le virus aurait modéré sa virulence pour gar-der ses hôtes en vie, en assurant ainsi sa propre trans-mission, mais ce ne fut pas le cas en 1918. En 1918, lessouches hautement virulentes continuaient à domi-ner la population virale car elles étaient les plus sus-ceptibles de survivre et de se reproduire. Une pandé-mie, c’est clair, est un phénomène à la fois biologiqueet social [10].Il y a d’autres questions en ce qui concerne lagrippe de 1918 qui restent, pour le moment, sansréponses définitives. Pourquoi les jeunes adultes yétaient-ils particulièrement sensibles ? La pandémiegrippale a-t-elle causé une autre pandémie de mala-die neurologique — l’encéphalite léthargique — quia fait des ravages à travers le monde entre 1917 and1925 ? Une autre pandémie de la même ampleurest-elle possible ? Pourquoi avons-nous oublié ?Pourquoi avons-nous tendance à oublier les pandé-mies en général, y compris la Covid-19 ?Conflit d’intérêtL’auteur n’a aucun conflit d’intérêt à déclarer.Références[1] L. Spinney, La Grande Tueuse, Albin Michel, Paris, France,2018.[2] J. S. Oxford et al., « World War I may have allowed the emer-gence of “Spanish” influenza », Lancet Infect. Dis. 2 (2002),p. 111-114.[3] M. Humphries, « Paths of infection: the First World War andthe origins of the 1918 influenza pandemic », War Hist. 21(2013), no 1, p. 55-81.[4] J. M. Barry, « The site of origin of the 1918 influenza pandemicand its public health implications », J. Transl. Med. 2 (2004),article no. 3.[5] M. Worobey, G.-Z. Hana, A. Rambaut, « Genesis and patho-genesis of the 1918 pandemic H1N1 influenza A virus », Proc.Natl. Acad. Sci. USA 111 (2014), no 22, p. 8107-8112.[6] N. P. A. S. Johnson, J. Müller, « Updating the accounts: globalmortality of the 1918–1920 “Spanish” influenza pandemic »,Bull. Hist. Med. 76 (2002), no 1, p. 105-115.[7] P. Spreeuwenberg, M. Kroneman, J. Paget, « Reassessing theglobal mortality burden of the 1918 influenza pandemic »,Am. J. Epidemiol. 187 (2018), no 12, p. 2561-2567.[8] J. K. Taubenberger, « The virulence of the 1918 pandemicinfluenza virus: unraveling the enigma », Arch. Virol. Suppl.19 (2005), p. 101-115.[9] M. J. Ciancanelli et al., « Infectious disease. Life-threateninginfluenza and impaired interferon amplification in humanIRF7 deficiency », Science 348 (2015), no 6233, p. 448-453.[10] P. W. Ewald, « Transmission modes and the evolution of viru-lence, with special reference to cholera, influenza, and AIDS »,Hum. Nat. 2 (1991), no 1, p. 1-30.

La grippe la plus meurtrière

Eugenio Azpeitia

François Parcy

Christophe Godin

Cauliflowers or how the perseverance of a plant to make flowers produces an amazing fractal structure

Didier Montarras

Comptes RendusBiologiesDidier MontarrasUn bout de chemin avec FrançoisPublished online: 19 December 2023https://doi.org/10.5802/crbiol.136Part of Special Issue: A tribute to François Gros, a founding father of molecular biologyGuest editors: Margaret Buckingham (Professeur émérite et directeur honoraire dudépartement Biologie du développement et cellules souches à l’Institut Pasteur - Membre del’Académie des sciences) and Moshe Yaniv (Professeur honoraire à l’Institut Pasteur -Directeur de recherche émérite au CNRS - Membre de l’Académie des sciences)This article is licensed under theCreative Commons Attribution 4.0 International License.http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/Les Comptes Rendus. Biologies sont membres duCentre Mersenne pour l’édition scientifique ouvertewww.centre-mersenne.orge-ISSN : 1768-3238Comptes RendusBiologiesPublished online: 19 December 2023https://doi.org/10.5802/crbiol.136Un hommage à François Gros, un des pères de la biologie moléculaireUn bout de chemin avec FrançoisDidier Montarras aa Directeur de Recherche invité, Institut Pasteur, FranceCourriel : didier.montarras@pasteur.frRésumé. C’est à l’Institut Pasteur, dans le laboratoire de François Gros, que j’ai eu la chance dedécouvrir le monde de la recherche. Une chance à plus d’un titre, par la nature du sujet tout d’abord,la myogenèse, qui s’est prêtée particulièrement bien à des approches cellulaires et génétiques dudéveloppement et de la différenciation chez les vertébrés. Une chance aussi parce que responsabledu choix de cette thématique, le patron du laboratoire, François Gros, avait construit autour de lui unespace où chercheuses et chercheurs ont pu développer leurs projets en grande confiance et liberté.Mots-clés. Hommage, François Gros, Myogenèse.Published online: 19 December 2023C’est à l’été 1976 que j’ai franchi pour la premièrefois la grille de l’Institut Pasteur. Je venais d’être ac-cepté dans le DEA de virologie générale. J’avais entête d’en savoir plus sur les rétrovirus, surtout les ré-trovirus oncogènes ; petit génome, juste de quoi serépliquer, l’enveloppe, la capside, la polymérase, latranscriptase inverse et un pouvoir oncogène puis-sant qui devait résider dans un gène oncogène, pasbien grand. Le tableau avait été dressé par Marc Gi-rard, notre professeur de virologie à l’université Pa-ris VII. Séduit par le talent du prof et le modèle, jesuis convaincu. Maintenant il faut que je trouve lelaboratoire d’accueil pour mon DEA. Je rencontre leprofesseur Marc Girard, il m’encourage mais son labon’est pas vraiment intéressé par la question des rétro-virus. Je parle aussi à mon professeur de sciences na-turelles du lycée, madame Jeannette Manigault. Ellem’envoie vers son mari, ancien pasteurien mainte-nant installé à l’université. Celui-ci suggère un cher-cheur, le mari d’une de ses étudiantes, de retour desEtats-Unis où il a travaillé sur les rétrovirus aviaires.Je le rencontre, nous nous entendons et prévoyonsde nous retrouver en septembre. Il travaille à Ville-juif mais prévoit de migrer à l’Institut Pasteur pour re-joindre le laboratoire du Pr François Gros. Voilà com-ment je vais me retrouver en janvier 77 dans le labo-ratoire de François Gros.Mon patron de paillasse, le Dr Marc Fiszman,souhaite me voir creuser l’observation qu’il a faiteau cours de son travail postdoctoral : l’infection demyoblastes en culture par le virus du sarcome deRous (RSV) inhibe leur différenciation. Le Pr Fran-çois Gros a déjà réorienté son laboratoire pasteu-rien dans le domaine de la myogenèse depuis plu-sieurs années ; il s’agit de la genèse des muscles dusquelette, où des cellules précurseurs des muscles,les myoblastes, vont cesser de proliférer et fusion-ner entre elles pour former des fibres musculaires,des myotubes, qui sont le siège de l’activation d’unebatterie de gènes spécifiques du tissu musculaire. Ils’agit ainsi d’un modèle très riche pour l’étude de larégulation de l’expression génique chez les vertébrésqui peut être abordée par les moyens de la culturecellulaire. Il y a dans le laboratoire de François Grosplusieurs groupes qui abordent cette question à par-tir de modèles murins et bovins. Il y aura donc unnouveau groupe avec un modèle aviaire, rétrovirusoblige.ISSN (electronic) : 1768-3238 https://comptes-rendus.academie-sciences.fr/biologies/2 Didier MontarrasFrançois Gros est un homme très occupé, mainte-nant directeur de l’Institut, à la suite de la disparitionde Jacques Monod. Je n’en mène pas large de me re-trouver face à lui. Je ne sais plus très bien ce que nousnous sommes dit, mais j’ai le souvenir d’un échangerassurant. C’est un trait de la personnalité de Fran-çois que je vais retrouver au fil des années, sa capacitéd’analyse et de synthèse dans l’échange, sans jamaismettre son interlocuteur en situation d’infériorité. Lamise sous le contrôle d’un oncogène de tout un pro-gramme de différenciation s’inscrit bien dans la thé-matique de son laboratoire. Il ne me dit trop riensur les oncogènes, sûrement plus préoccupé par lamyogenèse et la régulation de l’expression des gènesmusculaires.Le rétrovirus de choix pour notre étude est le virusdu sarcome de Rous qui est autonome pour la répli-cation et la transformation cellulaire et pour lequeldes mutants de transformation thermosensibles (ts)ont été isolés ; la transformation est abolie lorsque lescellules sont transférées de 37 °C à 41 °C. Je vais infec-ter à tour de bras des myoblastes de poulet et de cailleen culture par des mutants ts du RSV et confirmeret étendre l’observation du blocage de la différen-ciation. François résumera très bien la situation nonsans une pointe d’humour par cette phrase : « Alorson chauffe et ça se différencie ».Je vais établir que le blocage de la différencia-tion se situe au niveau transcriptionnel et n’apparaîtpas comme le fait d’un oncogène particulier (src, erb,myc) mais plutôt comme la conséquence de l’activitécommune à ces oncogènes de promouvoir la prolifé-ration aux dépens de la différenciation.Après ma thèse de 3e cycle (1979) puis ma thèsed’État (1983), mon intérêt pour les oncogènes rétrovi-raux est toujours entier même si mon travail du côtéde la myogenèse s’est révélé plus productif si l’on enjuge par les publications. Pas de problème, Françoism’encourage et me soutient dans la recherche d’unstage postdoctoral dans un laboratoire de pointe dé-dié à l’oncogenèse rétrovirale, le laboratoire de M. Bi-shop et H. Varmus, à San Francisco. Fin 1983, jeme retrouve chez M. Bishop pour rechercher la pré-sence de proto-oncogènes de la famille des phospho-tyrosine kinases dans le génome de la drosophile, or-ganisme qui devrait permettre d’aborder la fonctiondes proto-oncogènes par les moyens de la génétique.L’explosion du clonage moléculaire et du séquençagea en effet permis de révéler que les oncogènes ré-troviraux proviennent de gènes cellulaires, les proto-oncogènes, capturés par transduction par les rétrovi-rus. J’en trouverai un mais quitterai pour raisons fa-miliales le laboratoire de M. Bishop après deux ansde criblage–clonage–séquençage sans avoir entreprisune quelconque analyse génétique de ce nouveaugène.De retour à Paris, François m’accueille de nouveaudans son laboratoire, où en compagnie de Chris-tian Pinset, nous allons pouvoir développer un pe-tit groupe. L’hypothèse de l’existence d’un commuta-teur central (« master switch ») responsable de l’acti-vation coordonnée des gènes musculaires — confor-tée par les travaux des laboratoires de Helen Blau [1]et de Charlie Emerson [2] — est alors celle qui re-tient le plus l’attention. La preuve définitive du bien-fondé de cette hypothèse est apportée par la décou-verte du facteur MyoD1 (Myogenic Determinationfactor 1) dans le laboratoire de Harold Weintraub[3]. La puissance de cet activateur de la transcrip-tion est telle que son expression provoque la conver-sion d’une cellule fibroblastique en myoblaste. Lestravaux de Christian sur les cellules musculaires mu-rines avaient établi l’existence de deux phénotypes,l’un permissif, caractérisé par la capacité de myo-blastes à se différencier spontanément et l’autre, in-ductible, où la différenciation requiert une stimu-lation par les IGF (Insulin-like Growth Factor). Sur-prise alors, lorsque nous avons observé que l’expres-sion de MyoD est absente des myoblastes induc-tibles [4]. Cela devait signifier l’existence d’un autrefacteur responsable du maintien de l’identité myo-génique des myoblastes inductibles. La réponse n’apas tardé, avec l’identification d’un second facteurde la même famille que MyoD, Myf5, par le labo-ratoire de Hans Arnold et Thomas Braun [5]. Nousavons pu ainsi établir que Myf5 est bien présent dansles myoblastes inductibles où il doit pallier l’absencede MyoD. Les nombreuses études génétiques in vivomenées par plusieurs groupes ont ensuite établi queMyf5 et MyoD sont responsables de l’acquisition del’identité myogénique au cours du développementembryonnaire et sont susceptibles de complémenta-tion. Les échanges avec François, au cours de cettepériode charnière, ont été stimulants et précieux. Ason départ de l’Institut Pasteur au milieu des années90, l’aide de François va encore une fois être essen-tielle et nous permettre de poursuivre nos travauxgrâce à la création du Laboratoire de développementDidier Montarras 3cellulaire (groupe à 5 ans) que nous codirigerons,Christian et moi.Ces presque vingt ans passés dans le labora-toire de François se sont traduits par de nombreuxéchanges, certainement pas quotidiens mais suffi-samment fréquents pour mesurer comment il conce-vait son rôle de leader, attentif, proche mais discret ;en fait, il avait créé autour de ses chercheuses, cher-cheurs et de toute la troupe qui compose un labora-toire un espace permissif, un territoire de confianceoù chacune, chacun peut mettre en œuvre ses pro-jets. C’est une qualité rare chez un patron de son ni-veau avec qui dirigisme et autoritarisme sont si sou-vent de mise. Au fil des années, les liens persisterontmême si nos rencontres seront moins fréquentes.Nous nous retrouvions alors, le plus souvent en com-pagnie de Benoît Robert, pour un déjeuner du côté del’Académie ou de Pasteur. Ces déjeuners chaleureuxm’ont permis de connaître François sous un autrejour où il adoptait souvent le ton de l’humour quel’on retrouve dans le chapitre De Pasteur à Monod deson livre De la Pénicilline à la Génomique, Portraitset Rencontres. Je regrette de ne pas encore avoir vule film documentaire sur l’œuvre de Pasteur, de JeanPainlevé et Georges Rougier, tourné en 1947 où Fran-çois, alors tout jeune chercheur, tient le rôle d’EmileRoux.Déclaration d’intérêtsLes auteurs ne travaillent pas, ne conseillent pas, nepossèdent pas de parts, ne reçoivent pas de fondsd’une organisation qui pourrait tirer profit de cet ar-ticle, et n’ont déclaré aucune autre affiliation queleurs organismes de recherche.Références[1] H. M. Blau, C. P. Chiu, C. Webster, « Cytoplasmic activation ofhuman nuclear genes in stable heterokaryons », Cell 32 (1983),no 4, p. 1171-1180, PMID : 6839359.[2] S. F. Konieczny, C. P. Emerson Jr., « 5-Azacytidine inductionof stable mesodermal stem cell lineages from 10T1/2 cells :evidence for regulatory genes controlling determination », Cell38 (1984), no 3, p. 791-800, PMID : 6207933.[3] R. L. Davis, H. Weintraub, A. B. Lassar, « Expression of a singletransfected cDNA converts fibroblasts to myoblasts », Cell 51(1987), no 6, p. 987-1000, PMID : 3690668.[4] D. Montarras, C. Pinset, J. Chelly, A. Kahn, F. Gros, « Expressionof MyoD1 coincides with terminal differentiation in determi-ned but inducible muscle cells », EMBO J. 8 (1989), p. 2203-2207, PMID : 2551676.[5] T. Braun, G. Buschhausen-Denker, E. Bober, E. Tannich, H. H.Arnold, « A novel human muscle factor related to but distinctfrom MyoD1 induces myogenic conversion in 10T1/2 fibro-blasts », EMBO J. 3 (1989), p. 701-709, PMID : 6839359.

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