Cáncer colorrectal hereditario no polipósico: caracterización clínica y molecular, aplicación de modelos predictivos y

Premio Extraordinario de Doctorado 2012El síndrome de Lynch, también denominado cáncer colorrectal hereditario no polipósico (HNPCC), es el más frecuente de los síndromes hereditarios de susceptibilidad al cáncer. El síndrome de Lynch se caracteriza por un aumento importante en el riesgo de cáncer de colon y de endometrio, así como cierta predisposición a otras neoplasias asociadas. Este síndrome es autosómico dominante y está causado por una mutación en la línea germinal de los genes reparadores de ADN (MMR), principalmente, en los genes MLH1, MSH2 y MSH6. Recientemente se han desarrollado distintos modelos predictivos del síndrome de Lynch, pero no se han evaluado en individuos seleccionados de alto riesgo. Algunas estrategias de cribado, como la colonoscopia, son efectivas para reducir la incidencia y la mortalidad por cáncer. Los objetivos de este estudio fueron: 1) proporcionar información detallada acerca de los datos socio-demográficos, clínicos, patológicos y acerca del genotipo de las familias de los individuos con HNPCC en nuestro medio; 2) determinar la validez de los patrones clínicos y de laboratorio a la hora de predecir la presencia de HNPCC y las mutaciones en los genes MLH1, MSH2 y MSH6; 3) determinar el grado de adhesión e identificar los factores relacionados de forma significativa con la adhesión al cribado en la población de alto riesgo y; 4) analizar el impacto del cribado de HNPCC en la prevención y en la detección precoz del cáncer y de sus lesiones precursoras. Métodos: Se estudió un total de 258 familias durante el periodo entre 2005 y 2008, con sospecha clínica de HNPCC. Las familias eran predominantemente españolas. Se revisó si cumplían todos los criterios de Amsterdam I/II o las guías de Bethesda revisadas. Se obtuvo el consentimiento informado de cada participante. Se obtuvo la historia personal y familiar a partir del probando y de los familiares participantes y se confirmó el diagnóstico de cáncer y los fallecimientos mediante las historias clínicas, los informes de Anatomía Patológica o certificados de defunción. Se llevó a cabo el análisis de inestabilidad de microsatélites (MSI) y/o inmunohistoquímica (IHC) para MLH1, MSH2 y MSH6 en los tumores de uno o más casos índice de estas familias. Se llevaron a cabo tests de mutaciones de los genes MLH1, MSH2 y MSH6 en los casos índice de estas familias. Analizamos la fiabilidad de los modelos MMRpro, Wijnen y PREMM1,2 para predecir el estado de portador de mutación en MLH1/MSH2 en los casos índice que se estudiaron para mutaciones en estos genes, y se compararon estos modelos entre sí y con los criterios clínicos. Finalmente, un total de 163 individuos (91 mujeres) que habían hecho consejo genético y a los que se les había aconsejado que hicieran un seguimiento periódico debido a un HNPCC (colonoscopia, exploración ginecológica, y, en algunos casos, exploración urológica y panendoscopia oral), fueron seguidos anualmente. Conclusiones: 1) El tumor más frecuente en estas familias es el cáncer colorrectal (76%), seguido por el cáncer de endometrio (14,4%), menos del 5% de cáncer de estómago, del tracto urinario, de ovario y tumores cerebrales; 2) La tasa de detección de una mutación en línea germinal es del 25%; los grandes reordenamientos de los genes MMR son responsables del 21,4% de las mutaciones identificadas y las mutaciones en línea germinal de MSH6 originan un gran número de los casos de cáncer en individuos con HNPCC (43%), habiendo sido reportado en la literatura aproximadamente un 9%. 3) El 54,5% de los individuos de familias con los criterios de Ámsterdam no tienen tumores con un defecto en MMR; las familias que cumplen los criterios de Ámsterdam pero que no tienen evidencia de un defecto en MMR del ADN no presentan cáncer de endometrio; 4) el modelo PREMM1, 2 tiene más capacidad predictiva que el modelo MMRpro, y ambos modelos son superiores al modelo Wijnen; 5) Aproximadamente un tercio de los pacientes con un alto riesgo de HNPCC hacen seguimientos con colonoscopia completa, y casi la mitad no cumplían la frecuencia recomendada para el cribado; algunos aspectos de la historia familiar afectan al cumplimiento, sin embargo, el estado de la mutación no influye en las estrategias de cribado, y; 6) la colonoscopia y la exploración ginecológica son efectivas para la detección de adenomas y cáncer

Cáncer colorrectal hereditario no polipósico: caracterización clínica y molecular, aplicación de modelos predictivos y

Premio Extraordinario de Doctorado 2012El síndrome de Lynch, también denominado cáncer colorrectal hereditario no polipósico (HNPCC), es el más frecuente de los síndromes hereditarios de susceptibilidad al cáncer. El síndrome de Lynch se caracteriza por un aumento importante en el riesgo de cáncer de colon y de endometrio, así como cierta predisposición a otras neoplasias asociadas. Este síndrome es autosómico dominante y está causado por una mutación en la línea germinal de los genes reparadores de ADN (MMR), principalmente, en los genes MLH1, MSH2 y MSH6. Recientemente se han desarrollado distintos modelos predictivos del síndrome de Lynch, pero no se han evaluado en individuos seleccionados de alto riesgo. Algunas estrategias de cribado, como la colonoscopia, son efectivas para reducir la incidencia y la mortalidad por cáncer. Los objetivos de este estudio fueron: 1) proporcionar información detallada acerca de los datos socio-demográficos, clínicos, patológicos y acerca del genotipo de las familias de los individuos con HNPCC en nuestro medio; 2) determinar la validez de los patrones clínicos y de laboratorio a la hora de predecir la presencia de HNPCC y las mutaciones en los genes MLH1, MSH2 y MSH6; 3) determinar el grado de adhesión e identificar los factores relacionados de forma significativa con la adhesión al cribado en la población de alto riesgo y; 4) analizar el impacto del cribado de HNPCC en la prevención y en la detección precoz del cáncer y de sus lesiones precursoras. Métodos: Se estudió un total de 258 familias durante el periodo entre 2005 y 2008, con sospecha clínica de HNPCC. Las familias eran predominantemente españolas. Se revisó si cumplían todos los criterios de Amsterdam I/II o las guías de Bethesda revisadas. Se obtuvo el consentimiento informado de cada participante. Se obtuvo la historia personal y familiar a partir del probando y de los familiares participantes y se confirmó el diagnóstico de cáncer y los fallecimientos mediante las historias clínicas, los informes de Anatomía Patológica o certificados de defunción. Se llevó a cabo el análisis de inestabilidad de microsatélites (MSI) y/o inmunohistoquímica (IHC) para MLH1, MSH2 y MSH6 en los tumores de uno o más casos índice de estas familias. Se llevaron a cabo tests de mutaciones de los genes MLH1, MSH2 y MSH6 en los casos índice de estas familias. Analizamos la fiabilidad de los modelos MMRpro, Wijnen y PREMM1,2 para predecir el estado de portador de mutación en MLH1/MSH2 en los casos índice que se estudiaron para mutaciones en estos genes, y se compararon estos modelos entre sí y con los criterios clínicos. Finalmente, un total de 163 individuos (91 mujeres) que habían hecho consejo genético y a los que se les había aconsejado que hicieran un seguimiento periódico debido a un HNPCC (colonoscopia, exploración ginecológica, y, en algunos casos, exploración urológica y panendoscopia oral), fueron seguidos anualmente. Conclusiones: 1) El tumor más frecuente en estas familias es el cáncer colorrectal (76%), seguido por el cáncer de endometrio (14,4%), menos del 5% de cáncer de estómago, del tracto urinario, de ovario y tumores cerebrales; 2) La tasa de detección de una mutación en línea germinal es del 25%; los grandes reordenamientos de los genes MMR son responsables del 21,4% de las mutaciones identificadas y las mutaciones en línea germinal de MSH6 originan un gran número de los casos de cáncer en individuos con HNPCC (43%), habiendo sido reportado en la literatura aproximadamente un 9%. 3) El 54,5% de los individuos de familias con los criterios de Ámsterdam no tienen tumores con un defecto en MMR; las familias que cumplen los criterios de Ámsterdam pero que no tienen evidencia de un defecto en MMR del ADN no presentan cáncer de endometrio; 4) el modelo PREMM1, 2 tiene más capacidad predictiva que el modelo MMRpro, y ambos modelos son superiores al modelo Wijnen; 5) Aproximadamente un tercio de los pacientes con un alto riesgo de HNPCC hacen seguimientos con colonoscopia completa, y casi la mitad no cumplían la frecuencia recomendada para el cribado; algunos aspectos de la historia familiar afectan al cumplimiento, sin embargo, el estado de la mutación no influye en las estrategias de cribado, y; 6) la colonoscopia y la exploración ginecológica son efectivas para la detección de adenomas y cáncer

Individualized Novel Therapies for Patients with Tumor Suppressor Genes BRCA1 and BRCA2 Mutated Epithelial Ovarian Cancer

Ovarian cancer is the leading cause of death in women with gynecological cancer, since a large proportion of patients are diagnosed at later stages of the disease. The incidence of ovarian cancer in the general population is 2%, but patients with germline mutations in the BRCA genes have a risk of developing ovarian cancer of up to 2050% with a cumulative risk of ovarian cancer at 70 years of age of 40% in BRCA1 and 18% in BRCA2 mutation carriers. Although it is a chemosensitive tumor, most of the patients after surgery and chemotherapy based on taxanes and platinum will relapse later in life. Due to the high risk of developing ovarian cancer in patients with BRCA germline mutations, new treatments rely increasingly on histological and molecular characteristics of the primary tumor, achieving greater selectivity and lower toxicity compared with standard cytotoxic agents. Poly (ADP-ribose) polymerase (PARPS) inhibitors are the first biologically active agents for patients with ovarian cancer with alterations in the DNA repair pathway, particularly in the high-grade serous subtype of ovarian cancer

The TGFBR1*6A allele is not associated with susceptibility to colorectal cancer in a Spanish population: a case-control study

Background: TGF-β receptor type I is a mediator of growth inhibitory signals. TGFBR1*6A (rs11466445) is a common polymorphic variant of the TGF-β receptor I gene and has been associated with tumour susceptibility. Nevertheless, the role of this polymorphism as a risk factor for colorectal cancer is controversial. The aim of this study was to assess the association between TGFBR1*6A and colorectal cancer, age, sex, tumour location and tumour stage in a Spanish population. Methods: The case-control study involved 800 Spanish subjects: 400 sporadic colorectal cancer patients and 400 age-, sex-, and ethnic-matched controls. The odds ratio (OR) and 95% confidence interval (95% CI) for the TGFBR1*6A polymorphism were calculated using unconditional logistic regression adjusted for age and sex. Analysis of somatic mutations at the GCG repeat of TGFBR1 exon 1 and germline allele-specific expression were also conducted to obtain further information on the contribution of the TGFBR1*6A allele to CRC susceptibility. Results: There was no statistically significant association between the TGFBR1*6A allele and CRC (p > 0.05). The OR was 1.147 (95% CI: 0.799–1.647) for carriers of the TGFBR1*6A allele and 0.878 (95% CI: 0.306–2.520) for homozygous TGFBR1*6A individuals compared with the reference. The frequency of the polymorphism was not affected by age, sex or tumour stage. The TGFBR1*6A allele was more prevalent among colon tumour patients than among rectal tumour patients. Tumour somatic mutations were found in only two of 69 cases (2.9%). Both cases involved a GCG deletion that changed genotype 9A/9A in normal DNA to genotype 9A/8A. Interestingly, these two tumours were positive for microsatellite instability, suggesting that these mutations originated because of a deficient DNA mismatch repair system. Allele-specific expression of the 9A allele was detected in seven of the 14 heterozygous 9A/6A tumour cases. This could have been caused by linkage disequilibrium of the TGFBR1*6A allele with mutations that cause allele-specific expression, as was recently suggested. Conclusion: Our results suggest that the TGFBR1*6A allele does not confer an increased risk of colorectal cancer in the Spanish population.The research was supported in part by grants from the Generalitat Valenciana in Spain (AP106/06) and the Biomedical Research Foundation of the Hospital of Elche (FIBElx-02/2007). T.M-B was a recipient of a fellowship from the Spanish Society of Medical Oncology

El cáncer hereditario en mujeres

Most cases of cancer are sporadic, whereas 5-10% are hereditary and about 20-30% of cancers tend to cluster in families. Families and individuals who are suspected of suffering from hereditary cancer need to undergo a process known as genetic counseling, which is of considerable importance in the prevention and early detection of malignant tumours. The most common hereditary cancer syndromes are: hereditary breast-ovarian cancer syndrome, familial adenomatous polyposis and Lynch syndrome. Genetic diagnosis allows clinicians to estimate the risks of developing different cancers in order to make decisions over surveillance and prophylactic surgery to reduce these risks. The ultimate goal is to reduce cancer mortality through early diagnosis and prevention.La mayoría de los casos de cáncer son esporádicos, entre un 20-30% presentan agregación familiar, mientras que solo el 5 -10% son de carácter hereditario. Las familias e individuos en los que se sospecha que padecen cáncer hereditario deben someterse a un proceso de asesoramiento genético, que es de gran importancia para la prevención y detección temprana de tumores malignos. Los síndromes más frecuentes de cáncer hereditario son el síndrome de mama-ovario hereditario, la poliposis adenomatosa familiar y el síndrome de Lynch. El diagnóstico genético facilita realizar una estimación de los riesgos de desarrollar diferentes cánceres, permitiendo tomar decisiones de vigilancia y preventivas que reducen estos riesgos. El objetivo final es reducir la mortalidad por cáncer mediante el diagnóstico precoz y la prevención

Hereditary Cancer In Women

[spa] La mayoría de los casos de cáncer son esporádicos, entre un 20-30% presentan agregación familiar, mientras que solo el 5 -10% son de carácter hereditario. Las familias e individuos en los que se sospecha que padecen cáncer hereditario deben someterse a un proceso de asesoramiento genético, que es de gran importancia para la prevención y detección temprana de tumores malignos. Los síndromes más frecuentes de cáncer hereditario son el síndrome de mama-ovario hereditario, la poliposis adenomatosa familiar y el síndrome de Lynch. El diagnóstico genético facilita realizar una estimación de los riesgos de desarrollar diferentes cánceres, permitiendo tomar decisiones de vigilancia y preventivas que reducen estos riesgos. El objetivo final es reducir la mortalidad por cáncer mediante el diagnóstico precoz y la prevención.[eng] Most cases of cancer are sporadic, whereas 5-10% are hereditary and about 20-30% of cancers tend to cluster in families. Families and individuals who are suspected of suffering from hereditary cancer need to undergo a process known as genetic counseling, which is of considerable importance in the prevention and early detection of malignant tumours. The most common hereditary cancer syndromes are: hereditary breast-ovarian cancer syndrome, familial adenomatous polyposis and Lynch syndrome. Genetic diagnosis allows clinicians to estimate the risks of developing different cancers in order to make decisions over surveillance and prophylactic surgery to reduce these risks. The ultimate goal is to reduce cancer mortality through early diagnosis and prevention

Phase I, multicenter, open-label study of intravenous VCN-01 oncolytic adenovirus with or without nab-paclitaxel plus gemcitabine in patients with advanced solid tumors

Background VCN-01 is an oncolytic adenovirus (Ad5 based) designed to replicate in cancer cells with dysfunctional RB1 pathway, express hyaluronidase to enhance virus intratumoral spread and facilitate chemotherapy and immune cells extravasation into the tumor. This phase I clinical trial was aimed to find the maximum tolerated dose/recommended phase II dose (RP2D) and dose-limiting toxicity (DLT) of the intravenous delivery of the replication-competent VCN-01 adenovirus in patients with advanced cancer. Methods Part I: patients with advanced refractory solid tumors received one single dose of VCN-01. Parts II and III: patients with pancreatic adenocarcinoma received VCN-01 (only in cycle 1) and nab-paclitaxel plus gemcitabine (VCN-concurrent on day 1 in Part II, and 7days before chemotherapy in Part III). Patients were required to have anti-Ad5 neutralizing antibody (NAbs) titers lower than 1/350 dilution. Pharmacokinetic and pharmacodynamic analyses were performed. Results 26% of the patients initially screened were excluded based on high NAbs levels. Sixteen and 12 patients were enrolled in Part I and II, respectively: RP2D were 1 x10(13) viral particles (vp)/patient (Part I), and 3.3x10(12) vp/patient (Part II). Fourteen patients were included in Part Ill: there were no DLTs and the RP2D was 1 x10(13) vp/patient. Observed DLTs were grade 4 aspartate aminotransferase increase in one patient (Part I, 1x10(13) vp), grade 4 febrile neutropenia in one patient and grade 5 thrombocytopenia plus enterocolitis in another patient (Part II, 1 x10(13) vp). In patients with pancreatic adenocarcinoma overall response rate were 50% (Part II) and 50% (Part III). VCN-01 viral genomes were detected in tumor tissue in five out of six biopsies (day 8). A second viral plasmatic peak and increased hyaluronidase serum levels suggested replication after intravenous injection in all patients. Increased levels of immune biomarkers (interferon- r,soluble lymphocyte activation ne-3, interleukin (IL)-6, IL-10) were found after VCN-01 administration. Conclusions Treatment with VCN-01 is feasible and has an acceptable safety. Encouraging biological and clinical activity was observed when administered in combination with nab-paditaxel plus gemcitabine to patients with pancreatic adenocarcinoma

Mammographic density and breast cancer in women from high risk families

Introduction: Mammographic density (MD) is one of the strongest determinants of sporadic breast cancer (BC). In this study, we compared MD in BRCA1/2 mutation carriers and non-carriers from BRCA1/2 mutation-positive families and investigated the association between MD and BC among BRCA1/2 mutation carriers per type of mutation and tumor subtype. Methods: The study was carried out in 1039 female members of BRCA1 and BRCA2 mutation-positive families followed at 16 Spanish Genetic Counseling Units. Participants' density was scored retrospectively from available mammograms by a single blinded radiologist using a 5-category scale (75 %). In BC cases, we selected mammograms taken prior to diagnosis or from the contralateral breast, whereas, in non-cases, the last screening mammogram was evaluated. MD distribution in carriers and non-carriers was compared using ordinal logistic models, and the association between MD and BC in BRCA1/2 mutation carriers was studied using logistic regression. Huber-White robust estimators of variance were used to take into account correlations between family members. A similar multinomial model was used to explore this association by BC subtype. Results: We identified and scored mammograms from 341 BRCA1, 350 BRCA2 mutation carriers and 229 non-carriers. Compared to non-carriers, MD was significantly lower among BRCA2 mutation carriers (odds ratio (OR) =0.71; P-value=0.04), but not among BRCA1 carriers (OR=0.84; P-value=0.33). MD was associated with subsequent development BC (OR per category of MD=1.45; 95 % confidence interval=1.18-1.78, P-value<0.001), with no significant differences between BRCA1 and BRCA2 mutation carriers (P-value=0.48). Finally, no statistically significant differences were observed in the association of MD with specific BC subtypes. Conclusions: Our study, the largest to date on this issue, confirms that MD is an independent risk factor for all BC subtypes in either BRCA1 and BRCA2 mutation carriers, and should be considered a phenotype risk marker in this context

The Int7G24A variant of transforming growth factor-beta receptor type I is a risk factor for colorectal cancer in the male Spanish population: a case-control study

Background: The Int7G24A variant of transforming growth factor-beta receptor type I (TGFBR1) has been shown to increase the risk for kidney, ovarian, bladder, lung and breast cancers. Its role in colorectal cancer (CRC) has not been established. The aims of this study were to assess the association of TGFBR1*Int7G24A variant with CRC occurrence, patient age, gender, tumour location and stage. Methods: We performed a case-control study with 504 cases of sporadic CRC; and 504 non-cancerous age, gender and ethnically matched controls. Genotyping analysis was performed using allelic discrimination assay by real time PCR. Results: The Int7G24A variant was associated with increased CRC incidence in an additive model of inheritance (P for trend = 0.005). No significant differences were found between Int7G24A genotypes and tumour location or stage. Interestingly, the association of the Int7G24A variant with CRC risk was significant in men (odds ratio 4.10 with 95% confidence intervals 1.41-11.85 for homozygous individuals; P for trend = 0.00023), but not in women. We also observed an increase in susceptibility to CRC for individuals aged less than 70 years. Conclusion: Our data suggest that the Int7G24A variant represents a risk factor for CRC in the male Spanish population.Research supported in part by grants from the Generalitat Valenciana in Spain (AP106/06) and the Biomedical Research Foundation from the Hospital of Elche, Spain (FIBElx-02/2007). T.M-B is recipient of a fellowship from the Spanish Society of Medical Oncology (SEOM)

Aquacultural Homoeopathy: A Focus on Marine Species

Homoeopathy is an alternative medical system proposed by Samuel Hahnemann in the eighteenth century. It uses highly diluted and agitated substances that derived from plants, minerals or animals, which have shown to be effective in human medicine, agronomy, veterinary, and as a novelty, in marine aquaculture. Aquacultural homoeopathy has developed rapidly in recent years, partially motivated by the misuse of powerful drugs (hormones, antibiotics, disinfectants) that when solving a problem generate undesirable side effects. In the last 10 years, scientific articles have been published on its application in freshwater fish native to Brazil, obtaining beneficial effects on growth, survival, hepatosomatic index, development of muscle fibres and lipid content in muscle. At Centro de Investigaciones Biológicas del Noroeste (CIBNOR, Mexico: www.cibnor.mx), we have studied the effects of homoeopathy to improve the culture of economically important marine species of molluscs, fish and shrimp. In this chapter, we show a selection of different research with preliminary or advanced results, related to the use of homoeopathy and its impact on zootechnic, biochemical, genomic and transcriptomic parameters in marine molluscs, fish and crustaceans. The results obtained suggest that homoeopathy is an eco-friendly alternative applicable in aquaculture industry to improve various productive and health aspects