A Pluralist Case for the Harm Principle

Should the law interfere with individual choices and actions that cause no harm to others but that are regarded as wrong? Is it permissible for the law to restrain individual freedom not for the sake of preventing harm to others but in order to prevent people from performing immoral deeds or from debasing or harming themselves? Doubtless that is the purpose of some laws, although it is not always easy to tell which and to what extent, since most laws pursue, or can be interpreted to pursue, a variety of goals. Standard examples of moralist legislation, such as the criminalization of bigamy, and of paternalist legislation, such as bans on the sale of body parts, may with more or less ingenuity be construed as measures taken to prevent harm to others. It seems indeed that it is not so easy to isolate obvious cases of laws uniquely infused with moralist or paternalist concerns

The conundrum of constitutionally conforming interpretation

This paper examines the doctrine or canon of constitutionally conforming interpretation in constitutional adjudication in Portugal. It begins by posing the following conundrum unveiled by the doctrine: on the one hand, it is very hard if at all possible to draw a line between constitutionally conforming interpretation and judicial review of constitutionality; on the other hand, statutory construction is always already constitutionally conformed, namely by basic principles and fundamental rights. It follows that there are no obvious conceptual limits to the jurisdiction of a specialized constitutional court. Following a brief description of the main features of the Portuguese system of judicial review of legislation, which departs from the standard post-war model in a number of noteworthy respects, the paper discusses the ways in which the case law of the Constitutional Court manages the challenge to its own jurisdictional boundaries posed by the doctrine of constitutionally conforming interpretation in two main realms of activity: incidental control and abstract review. It then concludes that the Portuguese case illustrates the unsettled ambivalence between two grand conceptions of constitutional adjudication in a liberal democracy: a restrictive one as a counterpart to the democratic legislature and an expansive one as the paramount forum of constitutional interpretation.info:eu-repo/semantics/publishedVersio

Borderless companies : the role of entrepreneurs and network relationships in the development of global value systems

Mestrado em Gestão e Estratégia IndustrialOs estudos recentemente desenvolvidos em empreendedorismo internacional têm evidenciado uma necessidade de novas teorias capazes de explicar como determinadas borderless firms criam e desenvolvem riqueza através de uma configuração transfronteiriça de atividades na sua cadeia de valor. Com o intuito de ajudar a suprimir esta necessidade, este estudo pretende compreender como estas empresas são criadas e geridas, assim como analisar a influência da equipa fundadora e dos relacionamentos em rede para o desenvolvimento de abordagens sem fronteiras. A presente investigação foi desenvolvida tendo por base uma metodologia qualitativa, com três estudos de caso de empresas portuguesas que, numa primeira análise, aparentam encaixar-se na classificação de borderless. A evidência empírica demonstrou que as borderless firms são principalmente resultado de processos de efetivação alavancados nos princípios de affordable loss, estratégias não-preditivas e numa abertura para estabelecer parcerias. As capacidades da equipa empreendedora, a experiência internacional, ambição e visão de negócios foram identificados como sendo fatores-chave que conduzem a configurações transfronteiriças. Por último, os relacionamentos em rede demonstraram ser elementos cruciais para a escolha do primeiro país onde as atividades da cadeia de valor foram desenvolvidas, sendo ativamente procurados como forma de reduzir o risco de entrada e alavancar recursos limitados.Recent studies on international entrepreneurship have highlighted an overall need of new theories capable of explaining how certain borderless firms are able to create and develop value through a cross-border configuration of value system activities. To address this state of affairs, this study set out to understand how these companies are formed and managed, as well as how the entrepreneurial team and network relationships influence the development of borderless approaches. This work is carried out using a qualitative method, with three case studies developed on Portuguese companies that seemingly fit the borderless classification. The empirical evidence highlighted that borderless firms are mainly the result of effectuation processes leveraged on principles of affordable loss, non-predictive strategies and an openness to establish partnerships. The entrepreneurial team?s capabilities, international experience, ambition and business vision were found to be key factors leading to borderless configurations. Lastly, network relationships proved crucial elements in the choice of the first country where value chain activities were developed and were shown to be actively procured to reduce entry risk and leverage limited resources.N/

Entre a legalidade e a anarquia: comentário ao ensaio de Larry Alexander sobre direito e política

Larry Alexander argues that first-order reasoning tells us both that we need rules to be followed and that we should not follow rules. Herein lies ‘the gap’, a problem that he finds intractable. I argue that the problem is real but also manageable, and offer reasons to resist an extreme form of legal skepticism.Larry Alexander defende que as razões de primeiro grau determinam simultaneamente que precisamos de regras e que não devemos observar as regras. No seu juízo, esta “clivagem” é incontornável. Neste comentário, reconheço que o problema é real, mas pode ser mitigado, e adianto razões que depõem contra uma forma extrema de cepticismo jurídico.info:eu-repo/semantics/publishedVersio

Modelos de volatilidade no mercado das criptomoedas: efeitos sobre retornos

The proposed work aims to study the influence of Bitcoin's volatility on the return of a set of currencies, defined by Ethereum (ETH), Cardano (ADA), Binance coin (BNB), and Ripple (XRP). To achieve the desired results, a univariate GARCH model was conducted in the first stage and a multivariate GARCH model in the second stage. These models were based on the daily prices of the five currencies, collected from Yahoo Finance, for a period between October 2017 and August 2021. The results obtained from the first model led to the conclusion that, especially in Bitcoin, past returns are not a good indicator of present and future returns. In the second model, it was tested whether the volatilities of this set of coins impacted, and if so, how, their returns were affected. From this model, it can be concluded that all currencies thrive on their volatility and that volatility in the other currencies presents a negative effect on their returns. In short, since this is a very volatile market, this volatility turns out to be positive for returns. Assuming this assumption, there is a great opportunity for day-to-day trading, and investors can watch for market dips and capitalize on the expected upside.O trabalho que se propõe desenvolver pretende estudar a influência da volatilidade da Bitcoin no retorno de um conjunto de moedas, conjunto esse definido pela Ethereum (ETH), Cardano (ADA), Binance coin (BNB) e Ripple (XRP). Com o intuito de atingir os resultados pretendidos, conduziu-se, numa primeira fase, um modelo univariado GARCH e, numa segunda fase, um modelo multivariado GARCH. Estes modelos tinham como base de dados os preços diários das cinco moedas, recolhidos no Yahoo Finance, num período compreendido entre outubro de 2017 e agosto de 2021. Os resultados obtidos através do primeiro modelo levam à conclusão de que, principalmente na Bitcoin, os retornos passados não são um bom indicador de retornos presentes e futuros. No segundo modelo, foi testado se as volatilidades deste conjunto de moedas impactavam, e se sim como, os retornos das mesmas. Deste modelo pode-se concluir que todas as moedas prosperam com a sua própria volatilidade e que a volatilidade nas outras moedas tem um impacto negativo no retorno das próprias. Em suma, sendo este um mercado bastante volátil, esta volatilidade revela-se como sendo de influência positiva para os retornos. Assumindo esta premissa, existe uma grande oportunidade para “day-to-day trading”, sendo que os investidores podem estar atentos às quebras do mercado e capitalizar na expectável subida.Mestrado em Economi

Identification of novel glycosylation patterns in cancer and their role in cancer progression and metastasis

Tese de mestrado em Biologia Molecular e Genética, apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, em 2018A Glicosilação consiste na adição enzimática que glicanos a estruturas não glicídicas, como as proteínas ou os lípidos, onde estão envolvidas enzimas como as glicosiltransferases e as glicosidases. É uma das principais modificações pós-traducionais nos eucariotas, ocorre ao longo da via Reticulo Endoplasmático-cis/trans Golgi e consiste num processo altamente regulado de onde resulta uma extensa diversidade de glicoconjugados. A esta grande diversidade está subjacente uma grande variedade de glicanos que resulta dos diferentes arranjos de açúcares e das diferentes ligações que estabelecem entre si para formar estruturas ramificadas e mais complexas. Existem vários tipos de glicosilação, no entanto, nas proteínas, a N e a O-glicosilação são os mais comuns. Estes dois processos diferem essencialmente no local de ligação à proteína, isto é, no aminoácido ao qual irá ficar ancorado o glicano, e no processamento das estruturas ramificadas. Cada célula ou tecido, bem como diferentes estágios do desenvolvimento celular, têm uma identidade própria no que se refere aos glicanos que são produzidos. Por sua vez, os glicanos desempenham diversas funções nos mais diversos processos biológicos. Por exemplo, existem glicoproteínas, ou seja, proteínas às quais estão ligados glicanos, com funções fundamentais ao nível do reconhecimento celular, da adesão, da sinalização e até mesmo do próprio folding. Uma proteína pode transportar mais do que um padrão de glicosilação. Tendo em conta a enorme importância dos glicanos nas funções biológicas, é natural que alterações nos processos de glicosilação sejam responsáveis por comprometer o correto funcionamento dessas mesmas funções ao nível celular, o que muitas das vezes resulta, por exemplo, em defeitos ao nível da adesão celular, com comprometimento da homeostase e do funcionamento dos tecidos. Assim sendo, a expressão de padrões de glicosilação aberrantes está associada ao cancro e é responsável por um aumento da sua malignidade, o que se traduz num rápido avanço na progressão tumoral e na formação de metástases, a principal causa de morte em cancro. Desta forma, defeitos nos padrões de glicosilação estão relacionados com um mau prognóstico em diversos tipos de cancro, entre eles, o cancro de colon, mama e pulmão. Um dos padrões de glicosilação fortemente associado ao aumento da malignidade tumoral e da metástase é o sialil-Lewis x/a, na maioria das vezes ancorado a glicoproteínas que também desempenham um papel fundamental na progressão tumoral. Por exemplo, a Mucina 1, cuja expressão aumentada e a sua glicosilação alterada, têm sido reportadas em vários tipos de cancro, em especial, no cancro de colon e no cancro da mama. O sialil-Lewis x/a é ainda fundamental no reconhecimento da E-seletina, uma glicoproteína transmembranar muito glicosilada com funções de adesão, cuja expressão é fortemente influenciada pelos indicadores de inflamação, como por exemplo citocinas pró-inflamatórias, entre as quais a IL-1β. A grande maioria dos ligandos de E-seletina expressam este glicano sialofucosilado que, ao reconhecer a E-seletina expressa nas células endoteliais, diminuem o rolamento das células tumorais, aumentam a sua adesão dando-se início à invasão dos tecidos por essas células. A fucose é fundamental neste processo de reconhecimento, bem como os aminoácidos adjacentes e a presença de cálcio. Neste processo estão também envolvidos outros fatores, como por exemplo, os fatores angiogénicos que induzem a proliferação das células endoteliais e o aumento da permeabilidade endotelial, facilitando a entrada, nos tecidos, das células tumorais em circulação. Também na transição epitélio-mesenquima estes padrões de glicosilação parecem desempenhar um papel importante. Este processo consiste num programa celular e molecular em que as células epiteliais vão progressivamente diminuindo a expressão dos seus marcadores epiteliais, como as citoqueratinas e as E-caderinas, e aumentando a expressão dos seus marcadores mesenquimas, nomeadamente, a fibronectina e a vimentina. Assim sendo, as células vão progressivamente perdendo a adesão, descolam-se das massas tumorais primárias e entram em circulação. Por conseguinte, a expressão aumentada de ligandos de E-seletina, bem como de sialil-Lewis x/a, está relacionada com o aumento da progressão tumoral, nomeadamente, da invasão e da metástase. O estudo destes padrões de glicosilação aberrante é fundamental uma vez que estão associados a uma maior malignidade, a um mau prognóstico e, por conseguinte, a uma menor sobrevivência em cancro. Nesta tese, temos como principais objetivos avaliar a expressão de padrões de glicosilação aberrante em tecidos de cancro, identificando novos biomarcadores como potenciais alvos terapêuticos, nomeadamente candidatos a proteínas scaffold que transportem esses padrões de glicosilação, e ainda, avaliar esses padrões em modelos experimentais, designadamente em linhas celulares, de forma a compreender a função desses glicanos, bem como da fucosilação, na progressão tumoral e na metástase. Identificámos estes padrões de glicosilação expressos em tecidos de cancro de colon e de cancro de mama, e através dos ensaios nas linhas celulares, mostrámos que a inibição da fucosilação, utilizando o inibidor 2-fluorofucose, é responsável por diminuir a expressão dos mRNAs das fucosiltransferases (FUT II, FUT IV, FUT V, FUT X e FUT XI) envolvidas na síntese dos antigénios de Lewis, bem como dos próprios ligandos sialofucosilados, como o sialil-Lewis x/a, que revestem glicoproteínas importantes, do ponto de vista funcional, entre as quais a Mucina 1, que também mostrámos estar expressa em tecidos tumorais e com padrões de glicosilação aberrante associados. Mais ainda, esta diminuição parece interferir com os componentes estruturais do citoesqueleto, nomeadamente, as citoqueratinas, que fazem parte dos filamentos intermédios, e cuja expressão, não só é aumentada, como o padrão de expressão é diferente em diferentes linhas celulares de cancro, sugerindo que a fucosilação afeta de forma diferente, diferentes citoqueratinas, confirmando que estas proteínas são uteis como biomarcadores que permitem caracterizar células e estágios tumorais. Relativamente à Mucina 1, verificámos que a inibição da fucosilação aumenta a expressão da sua forma sub-glicosilada que por sua vez fica retida no citosol, confirmando o papel da fucosilação no transporte para a membrana e reforçando uma possível função da Mucina 1 ao nível das vias de sinalização intracelular. Além disso, a inibição da fucosilação foi também responsável por diminuir a expressão de fibronectina, um importante componente da matriz extracelular, com funções em processos fundamentais em cancro como a transição epitélio-mesenquima. A fibronectina é um marcador mesenquimal cuja expressão fica diminuída, enquanto que as citoqueratinas, um marcador epitelial, aumentam a sua expressão em resposta à inibição da fucosilação. Desta forma, a inibição da fucosilação parece ser capaz de retardar a entrada das células tumorais no programa de transição epitélio-mesenquima. Estas alterações fenotípicas são capazes de diminuir a capacidade proliferativa e a migração das células tumorais, bem como atuar ao nível das vias de sinalização através da modelação, por um lado, da expressão de fatores de crescimento envolvidos na progressão do ciclo celular, no crescimento tumoral, na angiogénese e na invasão, como os fatores TGF-β (Transforming Growth Factor β), FGF2 (Fibroblast Growth Factor 2) e VEGF-A (Vascular Endothelial Grwoth Factor A), e por outro, na expressão de citocinas pró-inflamatórias, entre as quais a IL-1β e a IL-6. Ou seja, o contexto ao nível do microambiente tumoral é alterado, por consequência do tratamento com o inibidor de fucosilação, o que tem implicações em duas das principais características das células tumorais, a proliferação e a migração, e por conseguinte, na progressão tumoral e na metástase. No conjunto, os nossos resultados, além de confirmarem a importância dos ligandos de E-seletina ao longo do desenvolvimento tumoral, sugerem que a inibição da fucosilação, além de diminuir a expressão de padrões de glicosilação aberrantes, neste caso o sialil-Lewis x/a, é capaz de induzir um conjunto de alterações morfológicas e fenotípicas, nomeadamente ao nível das citoqueratinas, da fibronectina e da Mucina1, que poderão conduzir ao restauro de um fenótipo menos agressivo no que diz respeito ao desenvolvimento tumoral, nomeadamente a invasão e a metastização tumorais, ou seja, é capaz de retardar a progressão tumoral. Uma melhor compreensão destas características e propriedades poderão vir a ser exploradas no estudo e no desenvolvimento de novas terapias que tenham como alvo terapêutico as fazes iniciais da metastização, como a transição epitélio-mesenquima, e a fucosilação.Aberrant glycosylation patterns are responsible for a significant increase in tumour malignancy. It is increasingly evident that such patterns play an important role in cancer progression, namely in invasion and metastasis, which is related to poor prognosis in cancer. The expression of sialofucosylated glycans, such as sialyl-Lewis x and sialyl-Lewis a (sLex/a), by circulation tumour cells, seems to be essential and able to promote extravasation and tissues invasion, a crucial step in metastasis. In this thesis, we aimed to identify the expression of aberrant glycosylation patterns, namely the sLex/a antigens, in colon adenocarcinoma and TNBC tissues, using the immunohistochemical method, and then, using cell lines as experimental model, we have attempted to study the role of these patterns, through the inhibition of fucosylation, in cancer progression and metastasis. Our results show that inhibition of fucosylation, using 2-fluorofucose inhibitor, is responsible for decreasing the expression of sialofucosylated ligands, such as the minimal determinant for E-selectin binding, the sLex/a, which is expressed in tumour tissues and decorate functionally important glycoproteins, being the Mucin 1 a candidate to carry this glycosylation pattern. Immunofluorescence assays show that this decrease seems to interfere with the cytoskeleton components, namely the cytokeratins, whose expression is increased. In addition, inhibition of fucosylation was also responsible for decreasing the expression of fibronectin, an important component of the extracellular matrix with functions in fundamental processes in cancer, such as the epithelial-mesenchymal transition. These phenotypic alterations can decrease the proliferative capacity and tumour cells migration, as well as, interfere with signalling pathways by modelling the expression of growth factors involved in the cell cycle progression, tumour growth, angiogenesis and invasion, as well as proinflammatory cytokines, including IL-1β and IL-6, whose expression was assessed by RT-qPCR. Our results also suggest that the inhibition of fucosylation, besides reducing the expression of aberrant glycosylation patterns, can induce a set of morphological and phenotypic alterations that may lead to the restoring of a less aggressive phenotype considering invasion and cancer metastasis. These features may be explored in the future to the study and development of new therapies that target the initial stages of metastasis, like the epithelial-mesenchymal transition, and fucosylation

BMW group equity research - a shift in gear

This Work Project consists of an Equity Research, focused on the intrinsic valuation of the company BMW AG. A sum of the parts valuation model is used to quantify the value of the firms’ businesses that range from car and motorcycle manufacturing to financial services. Although BMW enjoys a strong branding power, challenges in the form of innovative competition in the EVs segment, production disruption due to a shortage of semiconductor chips and possible government intervention in key regions severely decrease growth possibilities. We forecast a sales growth in the region of 1.2%-3.0% after 2022 and slightly increasing margins. Our result yields a HOLD recommendation with 5.1% shareholder return for FY2022

Cylindrical spinning rotor gauge — A new approach for vacuum measurement

The spinning rotor gauge (SRG) is one of the most interesting vacuum gauges ever made, covering a pressure range of over seven orders of magnitude, with minimal gas interference (no pumping, ionization or heating of the measured gas), and a great stability of less than 1% drift per year. But despite its remarkable properties, apparently the SRG has not been further developed since the eighties, when it gained commercial interest. In this context, this dissertation aims at providing a starting point for a new line of investigation regarding this instrument, focused on the rotor itself. A brief study of different rotor geometries is provided, including a comparison between a cylindrical rotor and a spherical one. A cylindrical spinning rotor gauge (CSRG) is then proposed, based on the original SRG, but requiring a completely new lateral damping system. A prototype was built and tested against a non calibrated reference gauge

Projecto AVAC para um edfício habitacional multifamiliar

Neste trabalho são apresentados os resultados comparativos, na vertente económica de aquisição e exploração, entre dois tipos de sistemas de climatização sendo estes, respectivamente, do tipo expansão indirecta a água e do tipo expansão directa de volume de refrigerante variável doravante designado pelas siglas (VRV), para um edifício de habitação multifamiliar. Para tal recorreu-se a um software de simulação e de cálculo térmico, de referência, para determinar as cargas térmicas a que o edifício em estudo estará sujeito, no qual se baseou toda a selecção e o dimensionamento dos equipamentos pertencentes aos dois tipos de sistemas de climatização em estudo. Foram efectuados vários estudos comparativos, que poderão futuramente, ajudar os profissionais que trabalham no ramo a proceder à selecção de qual o tipo de sistema a adoptar face a várias condicionantes e variáveis características de cada espaço