Programación fetal de enfermedades cardiovasculares y renales: Participación del Sistema Renina Angiotensina en un modelo de deficiencia moderada de zinc durante la vida fetal y postnatal

Previamente demostramos que la deficiencia de zinc durante la gestación y lactancia constituye un modelo de programación fetal de hipertensión arterial (HTA) y enfermedad cardiovascular y renal. En este trabajo evaluamos la participación del sistema renina angiotensina tisular (SRA) en la fisiopatología de la programación fetal por este modelo en ratas de ambos sexos. Así mismo evaluamos el impacto de una infusión crónica de AngII sobre la presión arterial (PA), el remodelado vascular y la inflamación en ratas macho adultas de este modelo.Las ratas deficientes en zinc de ambos sexos presentaron menor peso corporal y renal a los 6 días. Este menor crecimiento continuó hasta la vida adulta. Las ratas macho fueron más sensibles a esta injuria. Al compararlos con las hembras, los machos presentaron en la vida temprana una disminución del área de filtrado glomerular, mayor apoptosis y un desequilibrio en el SRA renal, mientras que en la adultez desarrollaron HTA y alteraciones más marcadas en el SRA cardiovascular y renal demostrado por un aumento de los componentes de la vía clásica (AngII-AT1). La infusión crónica de AngII en los machos adultos aumentó la PA y promovió el remodelado vascular y la inflamación; aunque en las ratas deficientes en zinc el remodelado de los vasos, y el incremento de la PA y la inflamación fue menos marcado en comparación con sus controles, ya que la injuria nutricional per se evidenció estas alteraciones.El adecuado contenido de zinc en la dieta posdestete no logró prevenir la mayoría de las alteraciones observadas. La ingesta adecuada de zinc durante la gestación y la lactancia resulta de suma importancia para mantener la salud cardiovascular y renal, incluso hasta la adultez.Fil: Gobetto, María Natalia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentin

Modulation of acid sensing ion channel dependent protonergic neurotransmission at the mouse calyx of Held

Acid-sensing ion channels (ASICs) regulate synaptic activities and play important roles in neurodegenerative diseases. It has been reported that homomeric ASIC-1a channels are expressed in neurons of the medial nucleus of the trapezoid body (MNTB) of the auditory system in the CNS. During synaptic transmission, acidification of the synaptic cleft presumably due to the co-release of neurotransmitter and H+ from synaptic vesicles activates postsynaptic ASIC-1a channels in mice up to 3 weeks old. This generates synaptic currents (ASIC1a-SCs) that add to the glutamatergic excitatory postsynaptic currents (EPSCs). Here we report that neuromodulators like histamine and natural products like lactate and spermine potentiate ASIC1a-SCs in an additive form such that excitatory ASIC synaptic currents as well as the associated calcium influx become significantly large and physiologically relevant. We show that ASIC1a-SCs enhanced by endogenous neuromodulators are capable of supporting synaptic transmission in the absence of glutamatergic EPSCs. Furthermore, at high frequency stimulation (HFS), ASIC1a-SCs contribute to diminish short term depression (STD) and their contribution is even more relevant at early stages of development. Since ASIC channels are present in almost all type of neurons and synaptic vesicles content is acid, the participation of protons in synaptic transmission and its potentiation by endogenous substances could be a general phenomenon across the central nervous system.Fil: González Inchauspe, Carlota María Fabiola. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; ArgentinaFil: Gobetto, María Natalia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; ArgentinaFil: Uchitel, Osvaldo Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentin

Vascular tone regulation induced by C-Type natriuretic peptide: Differences in endothelium-dependent and -independent mechanisms involved in normotensive and spontaneously hypertensive rats

Given that the role of C-type natriuretic peptide (CNP) in the regulation of vascular tone in hypertensive states is unclear, we hypothesized that impaired response of the nitric oxide system to CNP in spontaneously hypertensive rats (SHR) could affect vascular relaxation induced by the peptide in this model of hypertension, and that other endothelial systems or potassium channels opening could also be involved. We examined the effect of CNP on isolated SHR aortas, and the hindlimb vascular resistance (HVR) in response to CNP administration compared to normotensive rats. Aortas were mounted in an isometric organ bath and contracted with phenylephrine. CNP relaxed arteries in a concentration-dependent manner but was less potent in inducing relaxation in SHR. The action of CNP was diminished by removal of the endothelium, inhibition of nitric oxide synthase by Nù -nitro-L-arginine methyl ester, and inhibition of soluble guanylyl cyclase by 1H-[1,2,4]oxadiazolo[4,3-alpha]quinoxalin-1-one in both groups. In contrast, blockade of cyclooxygenase or subtype 2 bradykinin receptor increased CNP potency only in SHR. In both Wistar and SHR, CNP relaxation was blunted by tetraethylammonium and partially inhibited by BaCl2 and iberiotoxin, indicating that it was due to opening of the Kir and BKCa channels. However, SHR seem to be more sensitive to Kir channel blockade and less sensitive to BKCa channel blockade than normotensive rats. In addition, CNP decreases HVR in Wistar and SHR, but the effect of CNP increasing blood flow was more marked in SHR. We conclude that CNP induces aorta relaxation by activation of the nitric oxide system and opening of potassium channels, but the response to the peptide is impaired in conductance vessel of hypertensive rats.Fil: Caniffi, Carolina Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; ArgentinaFil: Cerniello, Flavia Micaela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; ArgentinaFil: Gobetto, María Natalia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; ArgentinaFil: Sueiro, María L.. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; ArgentinaFil: Costa, María A.. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; ArgentinaFil: Arranz, Cristina Teresa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; Argentin

Ion channels and pain in Fabry disease

Fabry disease (FD) is a progressive, X-linked inherited disorder of glycosphingolipid metabolism due to deficient or absent lysosomal α-galactosidase A (α-Gal A) activity which results in progressive accumulation of globotriaosylceramide (Gb3) and related metabolites. One prominent feature of Fabry disease is neuropathic pain. Accumulation of Gb3 has been documented in dorsal root ganglia (DRG) as well as other neurons, and has lately been associated with the mechanism of pain though the pathophysiology is still unclear. Small fiber (SF) neuropathy in FD differs from other entities in several aspects related to the perception of pain, alteration of fibers as well as drug therapies used in the practice with patients, with therapies far from satisfying. In order to develop better treatments, more information on the underlying mechanisms of pain is needed. Research in neuropathy has gained momentum from the development of preclinical models where different aspects of pain can be modelled and further analyzed. This review aims at describing the different in vitro and FD animal models that have been used so far, as well as some of the insights gained from their use. We focus especially in recent findings associated with ion channel alterations -that apart from the vascular alterations-, could provide targets for improved therapies in pain.Fil: Weissmann, Carina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; ArgentinaFil: Albanese, Adriana Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; ArgentinaFil: Contreras, Natalia Estefania. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; ArgentinaFil: Gobetto, María Natalia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; ArgentinaFil: Salinas Castellanos, Libia Catalina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; ArgentinaFil: Uchitel, Osvaldo Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentin

Developmental programming of vascular dysfunction by prenatal and postnatal zinc deficiency in male and female rats

Micronutrient malnutrition during intrauterine and postnatal growth may program cardiovascular diseases in adulthood. We examined whether moderate zinc restriction in male and female rats throughout fetal life, lactation and/or postweaning growth induces alterations that can predispose to the onset of vascular dysfunction in adulthood. Female Wistar rats were fed low- or control zinc diets from pregnancy to offspring weaning. After weaning, offspring were fed either a low- or a control zinc diet until 81 days. We evaluated systolic blood pressure (SBP), thoracic aorta morphology, nitric oxide (NO) system and vascular reactivity in 6- and/or 81-day-old offspring. At day 6, zinc-deficient male and female offspring showed a decrease in aortic NO synthase (NOS) activity accompanied by an increase in oxidative stress. Zinc-deficient 81-day-old male rats exhibited an increase in collagen deposition in tunica media, as well as lower activity of endothelial NOS (eNOS) that could not be reversed with an adequate zinc diet during postweaning life. Zinc deficiency programmed a reduction in eNOS protein expression and higher SBP only in males. Adult zinc-deficient rats of both sexes showed reduced vasodilator response dependent on eNOS activity and impaired aortic vasoconstrictor response to angiotensin-II associated with alterations in intracellular calcium mobilization. Female rats were less sensitive to the effects of zinc deficiency and exhibited higher eNOS activity and/or expression than males, without alterations in SBP or aortic histology. This work strengthens the importance of a balanced intake of micronutrients during perinatal growth to ensure adequate vascular function in adult life.Fil: Mendes Garrido Abregú, Facundo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; ArgentinaFil: Gobetto, María Natalia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; ArgentinaFil: Juriol, Lorena Vanesa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; ArgentinaFil: Caniffi, Carolina Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; ArgentinaFil: Elesgaray, Rosana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; ArgentinaFil: Tomat, Analia Lorena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; ArgentinaFil: Arranz, Cristina Teresa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; Argentin

Fetal and postnatal zinc restriction: Sex differences in metabolic alterations in adult rats

Objective: Intrauterine and postnatal micronutrient malnutrition may program metabolic diseases in adulthood. We examined whether moderate zinc restriction in male and female rats throughout fetal life, lactation, or postweaning growth induces alterations in liver, adipose tissue, and intermediate metabolism. Methods: Female Wistar rats were fed low-zinc or control zinc diets from pregnancy to offspring weaning. After weaning, male and female offspring were fed either a low-zinc or a control zinc diet. At 74 d of life, oral glucose tolerance tests were performed and serum metabolic profiles were evaluated. Systolic blood pressure and oxidative stress and morphology of liver and retroperitoneal adipose tissue were evaluated in 81 d old offspring. Results: Zinc restriction during prenatal and postnatal life induced an increase in systolic blood pressure, hyperglycemia, hypertriglyceridemia, higher serum glucose levels at 180 min after glucose overload, and greater insulin resistance indexes in male rats. Hepatic histologic studies revealed no morphologic alterations, but an increase in lipid peroxidation and catalase activity were identified in zinc-deficient male rats. Adipose tissue from zinc-deficient male rats had adipocyte hypertrophy, an increase in lipid peroxidation, and a reduction in catalase and glutathione peroxidase activity. Adequate dietary zinc content during postweaning growth reversed basal hyperglycemia, hypertriglyceridemia, insulin resistance indexes, hepatic oxidative stress, and adipocyte hypertrophy. Female rats were less sensitive to the metabolic effects of zinc restriction. Conclusions: This study strengthens the importance of a balanced intake of zinc during growth to ensure adequate lipid and carbohydrate metabolism in adult life.Fil: Mendes Garrido Abregú, Facundo. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Ciencias Biológicas. Cátedra de Fisiología Humana; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; ArgentinaFil: Gobetto, María Natalia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Ciencias Biológicas. Cátedra de Fisiología Humana; ArgentinaFil: Castañón, Agustina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Ciencias Biológicas. Cátedra de Fisiología Humana; ArgentinaFil: Lucero, Diego Martín. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Fisiopatología y Bioquímica Clínica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Caniffi, Carolina Cecilia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Ciencias Biológicas. Cátedra de Fisiología Humana; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; ArgentinaFil: Elesgaray, Rosana. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Ciencias Biológicas. Cátedra de Fisiología Humana; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; ArgentinaFil: Schreier, Laura Ester. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Fisiopatología y Bioquímica Clínica; ArgentinaFil: Arranz, Cristina Teresa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Ciencias Biológicas. Cátedra de Fisiología Humana; ArgentinaFil: Tomat, Analia Lorena. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Ciencias Biológicas. Cátedra de Fisiología Humana; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; Argentin

Programación fetal de enfermedades cardiovasculares y renales: participación del Sistema Renina Angiotensina en un modelo de deficiencia moderada de zinc durante la vida fetal y postnatal

Fil: Gobetto, María Natalia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, ArgentinaEn trabajos previos hemos demostrado que la deficiencia moderada de zinc durante el desarrollo intrauterino y la vida posnatal temprana constituye un modelo de\nprogramación fetal de HTA y enfermedad cardiovascular y renal en ratas macho. El\nzinc es un micronutriente esencial de gran importancia biológica dadas sus\npropiedades antioxidantes, anti-apoptóticas, antiinflamatorias y estabilizantes de\nmembranas. Se postula al SRA como uno de los candidatos involucrados en el desarrollo de la HTA y las enfermedades asociadas a la programación fetal.\nEl objetivo de esta tesis doctoral fue evaluar la participación del SRA renal y\ncardiovascular en la fisiopatología de la programación fetal por deficiencia moderada\nde zinc, tanto en etapas tempranas del desarrollo como en la vida adulta de ratas machos y hembras. Nos propusimos también evaluar, en ratas macho adultas previamente expuestas a una deficiencia de zinc en diferentes momentos de la vida, el\nimpacto de una infusión crónica de AngII sobre la PA y órganos relacionados como el corazón, el riñón y la aorta.\nEste estudio fue llevado a cabo en ratas Wistar preñadas. Recibieron dieta\ncontrol (30 ppm de zinc) o baja en zinc (8 ppm de zinc) durante la preñez hasta el\ndestete de las crías. Las crías fueron sacrificadas al día 6 de vida o continuaron con sus madres hasta el destete. Luego del destete, las crías de madres controles recibieron\ndieta control. Mientras que las crías de madres que recibieron dieta baja en zinc fueron alimentadas con dieta control o baja en zinc. A los días 36, 51, 66 y 81 de vida, se midió la PAS. Por otro lado, un grupo de crías macho de cada grupo experimental recibieron desde el día 68 de vida una infusión crónica de AngII o de SF y cada 3 días\nse registró la PAS. Todas las crías fueron sacrificadas a los 81 días de vida.\nLas ratas deficientes en zinc de ambos sexos presentaron menor peso corporal y renal a los 6 días. Sólo en las crías macho se acompañó de menor área de filtrado glomerular, mayor número de células apoptóticas y un desequilibrio en los\ncomponentes del SRA renal dado por un incremento de AngII, ECA, AT1 y AT2.\nEn las ratas sometidas a restricción de zinc durante la gestación y la lactancia\nse observó, a los 81 días de vida, que los machos presentaron un incremento de la PAS mientras que en las ratas hembra los valores fueron normales. Las ratas de ambos sexos presentaron un menor peso corporal, así como también menor peso cardíaco y renal.\nLa dieta con contenido adecuado de zinc posdestete no logró normalizar estos\nparámetros.\nSe encontraron alteraciones en el SRA tisular a los 81 días de vida.\nEvidenciamos un incremento en la rama presora del SRA, siendo más afectados los\nanimales del grupo con restricción de zinc durante toda la vida. Estos presentaron\naumento de la relación AngII/Ang-(1-7) y del contenido de AT1 en tejido renal y cardíaco. En el tejido cardíaco presentaron además incremento en la producción de anión superóxido inducido por NADPH-oxidasa. La dieta con contenido adecuado de\nzinc posdestete no logró prevenir estas alteraciones, ya que las crías con restricción de zinc solo durante la gestación y lactancia presentaron los mismos hallazgos en el tejido renal mientras que solo se observó un incremento de AT1 en el tejido cardíaco.\nEn la aorta, las crías macho expuestas a deficiencia de zinc presentaron aumento de los receptores AT1. Sin embargo, se evidenció una menor respuesta\nvasoconstrictora a la AngII en anillos de aorta en las crías con restricción de zinc de ambos sexos.\nLas hembras fueron menos sensibles a esta injuria nutricional que a su vez\npresentaron un incremento en la rama vasodilatadora del tejido renal, dado por una menor relación AngII/Ang-(1-7) y el aumento de ECA2. Sólo las crías hembra con\nrestricción de zinc durante toda la vida mostraron un aumento de la relación\nAngII/Ang-(1-7) en tejido cardíaco.\nLas crías macho expuestas a una infusión crónica de AngII durante la vida\nadulta presentaron un aumento de la PAS en todos los grupos, alcanzando las ratas expuestas a la restricción de zinc valores más elevados. A su vez se observó un incremento de los niveles de IL-6 y TNF-a en todos los tejidos evaluados, cambio que\nfue menos marcado en las ratas deficientes en zinc. La infusión con AngII incrementó el espesor media lumen de la aorta en todos los grupos, pero solo indujo cambios en el\nremodelado de las arterias renales y cardíacas en las crías que recibieron dieta control.\nEsto podría deberse a que la dieta deficiente en zinc per sé indujo un remodelado en estas arterias de resistencia y un aumento de las citoquinas inflamatorias, probablemente mediante la activación del SRA que hemos observado en estos\nanimales.\nEn este trabajo de tesis doctoral demostramos que una injuria nutricional por\ndeficiencia moderada de zinc durante el desarrollo intrauterino y posnatal altera el equilibrio del SRA cardíaco y renal, principalmente en ratas macho. Las alteraciones\ndel SRA se producen durante el desarrollo temprano y que no pueden ser prevenidas\ncon el adecuado contenido de zinc en la dieta luego del destete. Este trabajo fortalece la importancia de optimizar la dieta durante el desarrollo intrauterino y posnatal temprano para evitar programar factores de riesgo cardiovasculares en la vida adulta

Histamine and Corticosterone Modulate Acid Sensing Ion Channels (ASICs) Dependent Long-term Potentiation at the Mouse Anterior Cingulate Cortex

Increase in proton concentration [H+] or decrease in local and global extracellular pH occurs in both physiological and pathological conditions. Acid-sensing ion channels (ASICs), belonging to the ENaC/Deg superfamily, play an important role in signal transduction as proton sensor. ASICs and in particular ASIC1a (one of the six ASICs subunits) which is permeable to Ca2+, are involved in many physiological processes including synaptic plasticity and neurodegenerative diseases. Activity-dependent long-term potentiation (LTP) is a major type of long-lasting synaptic plasticity in the CNS, associated with learning, memory, development, fear and persistent pain. Neurons in the anterior cingulate cortex (ACC) play critical roles in pain perception and chronic pain and express ASIC1a channels. During synaptic transmission, acidification of the synaptic cleft presumably due to the co-release of neurotransmitter and H+ from synaptic vesicles activates postsynaptic ASIC1a channels in ACC of mice. This generates ASIC1a synaptic currents that add to the glutamatergic excitatory postsynaptic currents (EPSCs). Here we report that modulators like histamine and corticosterone, acting through ASIC1a regulate synaptic plasticity, reducing the threshold for LTP induction of glutamatergic EPSCs. Our findings suggest a new role for ASIC1a mediating the neuromodulator action of histamine and corticosterone regulating specific forms of synaptic plasticity in the mouse ACC.Fil: Gobetto, María Natalia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; ArgentinaFil: González Inchauspe, Carlota María Fabiola. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; ArgentinaFil: Uchitel, Osvaldo Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentin

Effect of di(2-ethylhexyl) phthalate on the neuroendocrine regulation of reproduction in adult male rats and its relationship to anxiogenic behavior: Participation of GABAergic system

The endocrine disruptor di-(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) is used in a variety of consumer products made with polyvinyl chloride and also in the manufacture of medical devices. DEHP disrupts reproductive tract development in an antiandrogenic manner and also may induce neurobehavioral changes. The aim of this study was to investigate the effects of chronic postnatal exposure to DEHP (30 mg/kg body weight/day, orally from birth to day 60) on the neuroendocrine regulation of the gonadal axis and its impact on the anxiety-like behavior in adult male rats, as well as the probable participation of the GABAergic system in these effects. DEHP produced a significant increase in plasmatic luteinizing hormone and follicle stimulating hormone, as well as significant testosterone decrease, accompanied with a decrease in hypothalamic gamma-aminobutyric acid (GABA) concentration. On the other hand, DEHP increased the anxiety-like behavior in the elevated plus maze test, evidenced by a significant decrease in the percentages of time spent in the open arms and the frequency in the open arm entries and a significant increase in the percentage of time spent in closed arms. Neuroendocrine and behavioral effects were reversed by GABA agonists, muscimol (2 mg/kg i.p.) and baclofen (10 mg/kg i.p.). In conclusion, chronic DEHP postnatal exposure induced a disruption in the neuroendocrine regulation of the testicular axis in young adult male rats, and this effect was correlated with an anxiety-like behavior. Since GABA agonists reversed these effects, the results suggest that GABA could participate in the modulation of reproductive and behavioral DEHP effects.Fil: Carbone, Silvia Elena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina; ArgentinaFil: Ponzo, Osvaldo Juan. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Gobetto, María Natalia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Samaniego, Y.A.. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina; ArgentinaFil: Reynoso, R.. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina; ArgentinaFil: Moguilevsky, Jaime Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Favaloro; ArgentinaFil: Cutrera, Rodolfo Angel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay; Argentin

Segmental Upregulation of ASIC1 Channels in the Formalin Acute Pain Mouse Model

Background: Hindpaw injection of formalin in rodents is used to assess acute persistent pain. The response to formalin is biphasic. The initial response (first minutes) is thought to be linked to inflammatory, peripheral mechanisms, while the latter (around 30 min after the injection), is linked to central mechanisms. This model is useful to analyze the effect of drugs at one or both phases, and the involvement of ion channels in the response. Acid-sensing ion channels (ASICs) regulate synaptic activities and play important roles in pain conditions. Recently, psalmotoxin-1 (Pctx-1), a toxin that inhibits ASIC1a-constituted channels, and antisense ASIC1a-RNA, intrathecal administered in mice were shown to affect both phases of the test. Methods: The mouse formalin test was performed on C57/BL6 7- to 9-week-old mice. Behavioral tests were conducted and tissue was extracted to detect proteins (ASIC1 and pERK) and ASIC1-mRNA and mir485-5p levels. Results: The injection of formalin was accompanied by an increase in ASIC1 levels. This was detected at the contralateral anterior cingulate cortex (ACC) compared to the ipsilateral side, and both sides of the ACC of vehicle-injected animals. At the spinal cord and dorsal root ganglia, ASIC1 levels followed a gradient stronger at lumbar (L) 3 and decreased towards L5. Gender differences were detected at the ACC; with female mice showing higher ASIC1a levels at the ACC. No significant changes in ASIC1-mRNA levels were detected. Evidence suggests ASIC1 upregulation depends on regulatory microRNAs. Conclusion: This work highlights the important role of ASIC1 in pain and the potential role of pharmacological therapies aimed at this channel