Determining the number of cointegrating relations under rank constraints

This paper proposes likelihood-based procedures for determining the number of cointegrating vectors in the presence of constraints on the cointegration rank. The tests can be applied when a priori information suggests a lower bound on the number of common stochastic trends in the system. The likelihood ratio trace and and lambda max tests are obtained as special cases of the present setup. The tests are easy to implement and have comparable asymptotic power with respect to the trace test; it is also shown that the constrained tests are more powerful for some local alternatives.Cointegration rank, Likelihood ratio, Trace test, Asymptotic power

International dynamic risk sharing

In this paper we examine the formal implications of international risk sharing among a set of countries in the presence of market frictions and forward-looking behaviour. We show that if frictions prevent consumption to adjust instantaneously toits optimal long run level, consumption streams in the countries belonging to the risk sharing pool change over time according to a dynamic disequilibrium model wich can be nested within an error-correcting vector autoregressive process. Econometric methods for testing the restrictions imposed by the theory at both short and long horizons are proposed and discussed. The empirical analysis of a set of core European countries suggest that consumption data do not seem to contrast neither with the existence of risk sharing against permanent income fluctuations and integrated capital markets, nor with a gradual and interrelated process of adjustment towards the equilibrium. The apparent lack of risk sharing in Europe documented in earlier works might depend not only on the misspecification of the short run dynamics of consumption, but also on the relatively low speed of adjustment toward the equilibrium

Bootstrapping DSGE models

This paper explores the potential of bootstrap methods in the empirical evalu- ation of dynamic stochastic general equilibrium (DSGE) models and, more generally, in linear rational expectations models featuring unobservable (latent) components. We consider two dimensions. First, we provide mild regularity conditions that suffice for the bootstrap Quasi- Maximum Likelihood (QML) estimator of the structural parameters to mimic the asymptotic distribution of the QML estimator. Consistency of the bootstrap allows to keep the probability of false rejections of the cross-equation restrictions under control. Second, we show that the realizations of the bootstrap estimator of the structural parameters can be constructively used to build novel, computationally straightforward tests for model misspecification, including the case of weak identification. In particular, we show that under strong identification and boot- strap consistency, a test statistic based on a set of realizations of the bootstrap QML estimator approximates the Gaussian distribution. Instead, when the regularity conditions for inference do not hold as e.g. it happens when (part of) the structural parameters are weakly identified, the above result is no longer valid. Therefore, we can evaluate how close or distant is the esti- mated model from the case of strong identification. Our Monte Carlo experimentations suggest that the bootstrap plays an important role along both dimensions and represents a promising evaluation tool of the cross-equation restrictions and, under certain conditions, of the strength of identification. An empirical illustration based on a small-scale DSGE model estimated on U.S. quarterly observations shows the practical usefulness of our approach

Clinical correlates and prognostic implications of severe suicidal ideation in major depressive disorder

Suicidal ideation (SI) is a risk factor for suicidal behaviour. To ascertain the clinical correlates and prognostic impact of severe SI, we analysed 249 outpatients with major depressive disorder (MDD) and suicidal thoughts included in the COmbining Medications to Enhance Depression outcome (CO-MED) trial. Patients with severe SI (36%) were younger at disease onset (P = 0.0033), more severely depressed (P = 0.0029), had more lifetime suicidal behaviour (P < 0.0001) and psychiatric comorbidities (panic disorder: P = 0.0025; post-traumatic stress disorder: P = 0.0216), and a history of childhood maltreatment (neglect: P = 0.0054; emotional abuse: P = 0.0230; physical abuse: P = 0.0076; sexual abuse: P = 0.0016) than those experiencing low-moderate SI. After controlling for depression score, severe SI was positively correlated with lifetime suicidal behaviour (OR [95% CI]: 1.26 [1.12-1.41]), panic disorder (1.05 [1.00-1.12]), and childhood maltreatment (neglect: 1.93 [1.13-3.30]; physical abuse: 2.00 [1.11-3.69]; sexual abuse: 2.13 [1.17-3.88]), and inversely correlated with age of onset (0.97 [0.95-0.99]) and sleep-onset insomnia (0.76 [0.61-0.96]). Finally, the occurrence of serious lifetime suicidal behaviour was predicted by SI severity (2.18 [1.11-4.27]), bipolar score (1.36 [1.02-1.81]), and childhood sexual abuse (2.35 [1.09-5.05]). These results emphasise the importance of assessing childhood maltreatment and bipolar liability in MDD to estimate suicidal behaviour risk

An identification and testing strategy for proxy-SVARs with weak proxies

When proxies (external instruments) used to identify target structural shocks are weak, inference in proxy-SVARs (SVAR-IVs) is nonstandard and the construction of asymptotically valid confidence sets for the impulse responses of interest requires weak-instrument robust methods. In the presence of multiple target shocks, test inversion techniques require extra restrictions on the proxy-SVAR parameters other those implied by the proxies that may be difficult to interpret and test. We show that frequentist asymptotic inference in these situations can be conducted through Minimum Distance estimation and standard asymptotic methods if the proxy-SVAR can be identified by using `strong' instruments for the non-target shocks; i.e. the shocks which are not of primary interest in the analysis. The suggested identification strategy hinges on a novel pre-test for the null of instrument relevance based on bootstrap resampling which is not subject to pre-testing issues, in the sense that the validity of post-test asymptotic inferences is not affected by the outcomes of the test. The test is robust to conditionally heteroskedasticity and/or zero-censored proxies, is computationally straightforward and applicable regardless of the number of shocks being instrumented. Some illustrative examples show the empirical usefulness of the suggested identification and testing strategy

In silico screening of mutational effects on enzyme-proteic inhibitor affinity: a docking-based approach

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Molecular recognition between enzymes and proteic inhibitors is crucial for normal functioning of many biological pathways. Mutations in either the enzyme or the inhibitor protein often lead to a modulation of the binding affinity with no major alterations in the 3D structure of the complex.</p> <p>Results</p> <p>In this study, a rigid body docking-based approach has been successfully probed in its ability to predict the effects of single and multiple point mutations on the binding energetics in three enzyme-proteic inhibitor systems. The only requirement of the approach is an accurate structural model of the complex between the wild type forms of the interacting proteins, with the assumption that the architecture of the mutated complexes is almost the same as that of the wild type and no major conformational changes occur upon binding. The method was applied to 23 variants of the ribonuclease inhibitor-angiogenin complex, to 15 variants of the barnase-barstar complex, and to 8 variants of the bovine pancreatic trypsin inhibitor-β Trypsin system, leading to thermodynamic and kinetic estimates consistent with in vitro data. Furthermore, simulations with and without explicit water molecules at the protein-protein interface suggested that they should be included in the simulations only when their positions are well defined both in the wild type and in the mutants and they result to be relevant for the modulation of mutational effects on the association process.</p> <p>Conclusion</p> <p>The correlative models built in this study allow for predictions of mutational effects on the thermodynamics and kinetics of association of three substantially different systems, and represent important extensions of our computational approach to cases in which it is not possible to estimate the absolute free energies. Moreover, this study is the first example in the literature of an extensive evaluation of the correlative weights of the single components of the ZDOCK score on the thermodynamics and kinetics of binding of protein mutants compared to the native state.</p> <p>Finally, the results of this study corroborate and extend a previously developed quantitative model for in silico predictions of absolute protein-protein binding affinities spanning a wide range of values, i.e. from -10 up to -21 kcal/mol.</p> <p>The computational approach is simple and fast and can be used for structure-based design of protein-protein complexes and for in silico screening of mutational effects on protein-protein recognition.</p

Analisi dell'intero trascrittoma di una serie di glioblastomi; meccanismi molecolari correlati alla sopravvivenza libera da malattia.

Il presente studio si colloca nell’ambito di un ampio progetto di ricerca multicentrico che vede coinvolti la Fondazione Pisana per la Scienza, l’Università di Pisa, l’Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana, la Scuola Normale Superiore - NEST, l’Università di Cagliari e il Langone Medical Center della New York University. Lo scopo principale di tale progetto sarà quello di caratterizzare da un punto di vista molecolare il glioblastoma e cercare di comprendere, sotto ogni aspetto, quali siano i fini meccanismi che regolano i processi di progressione neoplastica per poter identificare biomarcatori sensibili e specifici che possano avere una valenza prognostica e predittiva sia nell’ambito della prima diagnosi che nel follow-up. Il glioblastoma rappresenta la neoplasia maligna cerebrale primitiva più frequente; (da solo costituisce il 54% dei gliomi) e la più aggressiva. Si manifesta tipicamente intorno alla VI decade e si localizza prevalentemente agli emisferi cerebrali; è un tumore raro, con una incidenza di circa 3-4 nuovi casi per 100.000 abitanti, per anno. È una neoplasia gravata da un altissimo tasso di mortalità: meno della metà dei pazienti infatti è vivo entro il primo anno e solo il 3% entro i 3 anni. Lo standard terapeutico attuale prevede la resezione chirurgica, quando possibile, seguita da radio e chemioterapia adiuvante; tale regime terapeutico ha incrementato la sopravvivenza da 12,1 mesi a 14,6 mesi con una sopravvivenza globale a 2 anni del 26%, tuttavia le caratteristiche biologiche di questo di tumore, quali la rapidità di crescita e d’invasione dei tessuti circostanti, non consentono di ottenere risultati soddisfacenti. Uno studio accurato dei meccanismi molecolari che sono alla base dei processi di progressione del glioblastoma, potrebbe fornire importanti informazioni sulla sua biologia, da poter utilizzare per scopi prognostici e terapeutici. Tuttavia nel caso del glioblastoma, è molto difficile fare studi di questo genere, essenzialmente per la difficoltà di reperire quantità rappresentative di tessuto tumorale, sia per la sua rarità, sia perché non è sempre resecabile potendo, nella maggior parte dei casi, disporre solo di piccoli frammenti bioptici, con scarsa componente tumorale. L’obiettivo del presente studio è stato quello di ottenere nuove e più accurate informazioni sul comportamento biologico del glioblastoma, attraverso l’identificazione di alterazioni molecolari e genetiche, nel tentativo di capire come queste possano, in qualche modo, influenzare la risposta alla terapia, la prognosi, il tempo della prima recidiva e la sopravvivenza globale. Per fare ciò ci siamo avvalsi delle più moderne tecnologie di sequenziamento, quali le metodiche di Next Genaration Sequencing (NGS), in grado di processare un numero elevato di molecole di DNA o RNA in una singola reazione, mantenendo i tempi e i costi contenuti. Le potenziali applicazioni di queste nuove metodiche sono enormi e, tra tutte, lo studio dell’intero trascrittoma umano e dell’esoma, rappresentano sicuramente le applicazioni più importanti. La metodica utilizzata è stata il sistema Ion Proton della Life Technologies, disponibile presso il laboratorio di geno-proteomica della “Fondazione Pisana per la Scienza”. Per lo studio sono stati selezionati dall’archivio dell’U.O. di Anatomia Patologica I Universitaria (AOUP), 12 campioni tumorali di glioblastoma umani. Tutti i casi avevano una diagnosi di glioblastoma (grado IV WHO) senza precedenti storici di lesioni a minor grado. I campioni sono stati scelti in modo da ottenere 3 gruppi con una sostanziale differenza nel tempo della prima recidiva dopo la chirurgia: - 6 con recidiva inferiore o uguale a 5 mesi (Short RFS) ; - 3 con tempo di recidiva compreso tra 16 e 23 mesi (Medium RFS); - 3 con tempo recidiva maggiore o uguale a 25 mesi (Long RFS). Tutti i 12 campioni sono stati caratterizzati dettagliatamente dal punto di vista molecolare; Inizialmente è stata caratterizzata la presenza delle alterazioni molecolari più frequenti nel glioblastoma: - mutazione R132H nel gene IDH1; - metilazione del promotore del gene MGMT; - amplificazione del gene EGFR e presenza della sua forma tronca (variante III). Successivamente, al fine di individuare profili di espressione genica e/o trascritti di fusione, è stato sequenziato con il sistema Ion Proton System (Ion Torren, Life Technologies) l’intero trascrittoma dei campioni selezionati. Nonostante la tipologia del materiale (fissazione in formalina ed inclusione in paraffina), è stato possibile ottenere, con questa nuova metodica, un’ottima performance di reazione. Il presente studio ha consentito finora: - di identificare diversi marcatori molecolari, correlati con il tempo della prima recidiva ed in grado di fungere da fattore predittivo. Sono state evidenziate differenze di espressione statisticamente significative in 83 geni, diversamente distribuiti nei 3 gruppi; - è stato inoltre possibile identificare gli specifici processi biologici e le vie genetico-molecolari nei quali sono coinvolti i geni identificati. Un dato molto importante da mettere in evidenza è come il maggior numero di geni differentemente espressi si trovi nei due gruppi agli estremi, ossia tra il gruppo Long RFS e il gruppo Short RFS; tali geni sono coinvolti in molteplici meccanismi cellulari, ma in tutti risalta il ruolo dei miRNA; - di identificare, per la prima volta in letteratura, nuovi trascritti di fusione genica anche questi distribuiti in maniera differente tra i vari gruppi; - di porre le basi per una nuova classificazione molecolare del glioblastoma, che correla con la prognosi e potrebbe consentire una personalizzazione della terapia, così come accade per i carcinomi mammari. Le prospettive future del presente studio sono: - validare i biomarcatori molecolari, in particolare i trascritti di fusione, identificati con le tecniche di NGS, mediante ulteriori metodiche di sequenziamento (realt-time PCR e Sequenziamento di Sanger in atto presso i laboratori di geno-proteomica della “Fondazione Pisana per la Scienza”); - aumentare la numerosità del campione; nonostante le difficoltà sopradette, tale limite potrà essere superato proprio grazie a queste nuove metodiche di sequenziamento che permettono di utilizzare materiale di routine o d’archivio, ampiamente a disposizione dei patologi; - creare delle linee cellulari che esprimano in maniera selettiva i geni individuati, in modo da poter essere utilizzate come modelli per saggiare in vitro la chemiosensibilità agli attuali trattamenti o testarne di nuovi; - identificare le eventuali proteine tradotte dai trascritti di fusione, per comprenderne il ruolo nel processo neoplastico, ed eventualmente utilizzarle come target terapeutico; - identificare e validare tali biomarcatori da applicare in test diagnostici molecolari con valore prognostico e predittivo

Lung ultrasound in systemic sclerosis: correlation with high-resolution computed tomography, pulmonary function tests and clinical variables of disease

Interstitial lung disease (ILD) is a hallmark of systemic sclerosis (SSc). Although high-resolution computed tomography (HRCT) is the gold standard to diagnose ILD, recently lung ultrasound (LUS) has emerged in SSc patients as a new promising technique for the ILD evaluation, noninvasive and radiation-free. The aim of this study was to evaluate if there is a correlation between LUS, chest HRCT, pulmonary function tests findings and clinical variables of the disease. Thirty-nine patients (33 women and 6 men; mean age 51 ± 15.2 years) underwent clinical examination, HRCT, pulmonary function tests and LUS for detection of B-lines. A positive correlation exists between the number of B-lines and the HRCT score (r = 0.81, p &lt; 0.0001), conversely a negative correlation exists between the number of B-lines and diffusing capacity of the lung for carbon monoxide (DLCO) (r = −0.63, p &lt; 0.0001). The number of B-lines increases along with the progression of the capillaroscopic damage. A statistically significant difference in the number of B-lines was found between patients with and without digital ulcers [42 (3–84) vs 16 (4–55)]. We found that the number of B-lines increased with the progression of both HRCT score and digital vascular damage. LUS may therefore, be a useful tool to determine the best timing for HRCT execution, thus, preventing for many patients a continuous and useless exposure to ionizing radiatio