Investigation on the Anticonvulsant Potential of Luteolin and Micronized Luteolin in Adult Zebrafish (Danio rerio)

Epilepsy affects around 50 million people worldwide, and an important number of patients (30%) fail to respond to any available antiepileptic drug. Previous studies have shown that luteolin presents a promising potential as an anticonvulsant. On the other hand, different studies showed that luteolin does not promote anticonvulsant effects. Therefore, there is a lack of consensus about the use of luteolin for seizure control. Luteolin low bioavailability could be a limiting factor to obtain better results. Attractively, micronization technology has been applied to improve flavonoids bioavailability. Thus, the present study aimed to investigate the effects of luteolin on its raw form and micronized luteolin in a PTZ-induced seizure model in adult zebrafish (Danio rerio). Our results demonstrate that luteolin and micronized luteolin did not block PTZ-induced seizures in adult zebrafish. Also, luteolin and micronized luteolin did not provoke behavioral changes. Finally, our results show that 24 h after seizure occurrence, no changes were detected for p70S6Kb, interleukin 1β, and caspase-3 transcript levels. Altogether, we failed to observe an anticonvulsant potential of luteolin in adult zebrafish, even in its micronized form. However, we recommend new studies to investigate luteolin benefits in epilepsy.Fil: Garbinato, Cristiane. No especifíca;Fil: Alves Lima Rezende, Cássia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Museo Argentino de Ciencias Naturales "Bernardino Rivadavia"; ArgentinaFil: Schneider, Sabrina Ester. No especifíca;Fil: Pedroso, Jefferson. No especifíca;Fil: dos Santos, Aline E.. Universidade Federal de Santa Catarina; BrasilFil: Petry, Fernanda. No especifíca;Fil: Aguiar, Gean Pablo S.. No especifíca;Fil: Girardi Müller, Liz. No especifíca;Fil: Lanza, Marcelo. Universidade Federal de Santa Catarina; BrasilFil: Piato, Angelo. Universidade Federal do Rio Grande do Sul; BrasilFil: Vladimir Oliveira, J.. Universidade Federal de Santa Catarina; BrasilFil: Siebel, Anna Maria. No especifíca

Involvement of different biological targets on the mode of antidepressant-like action of Valeriana glechomifolia Meyer (Valerianaceae) diene valepotriates

Espécies do gênero Valeriana são tradicionalmente utilizadas no tratamento de ansiedade e insônia, sendo aceitas pela Organização Mundial da Saúde como sedativas, e os valepotriatos constituem um grupo de metabólitos do gênero que contribui para seus efeitos farmacológicos. Trabalhos recentes demonstraram a atividade do tipo antidepressiva de diversas espécies de Valeriana, o que representa uma nova abordagem para o emprego terapêutico do gênero. Recentemente, nosso grupo demonstrou que uma fração enriquecida em valepotriatos diênicos (VAL) obtida de V. glechomifolia, espécie nativa do Rio Grande Sul, apresenta atividade do tipo antidepressiva mediada pelos sistemas neurotransmissores dopaminérgico e noradrenérgico, o que representa uma ação dual diferenciada da maioria dos antidepressivos convencionais. Apesar da relativa falta de conhecimento sobre a neurobiologia da depressão, evidências recentes indicam que diferentes alvos biológicos (além do sistema monoaminérgico) poderiam desempenhar um papel na fisiopatologia deste transtorno do humor. O objetivo deste trabalho foi aprofundar o estudo do mecanismo de ação de VAL, focando em novos alvos biológicos relacionados à fisiopatologia da depressão, bem como investigar o efeito da coadministração de VAL e fármacos antidepressivos. A análise isobolográfica da administração oral combinada de VAL com imipramina, desipramina ou bupropiona aponta para um sinergismo entre estas substâncias no teste da natação forçada (FST) em camundongos, sugerindo que VAL não age sobre os transportadores de dopamina e noradrenalina (ou não no mesmo sítio dos transportadores onde estes antidepressivos atuam). O efeito anti-imobilidade de VAL no FST foi acompanhado por uma redução na metilação global do DNA hipocampal, sugerindo que mecanismos epigenéticos do controle da transcrição gênica estão envolvidos no modo de ação de VAL, o que está de acordo com evidências recentes que demonstram que a redução na metilação do DNA está associada com efeito do tipo antidepressivo em roedores. Além disso, o efeito antidepressivo de VAL foi prevenido pela administração (i.p.) de anisomicina (inibidor de síntese de proteínas) e K252a (inibidor de tirosina cinase da família de receptores Trk, incluindo o TrkB, ativado pelo BDNF), sugerindo que a ação antidepressiva de VAL envolve síntese de proteínas (ou um possível aumento na atividade transcricional) e participação da via de sinalização ativada pelo BDNF. Além disso, a administração repetida de VAL a camundongos aumentou a atividade da enzima Na+/K+-ATPase e a expressão da isoforma α2 desta enzima no córtex dos animais, o que é particularmente relevante, visto que trabalhos clínicos e pré-clínicos relacionam uma redução na atividade cerebral desta enzima com o desenvolvimento da depressão. Ainda, VAL foi ativa em um modelo animal que relaciona a ativação de vias inflamatórias com o desenvolvimento de depressão. VAL preveniu o comportamento de doente e do tipo deprimido causado pela administração de LPS em camundongos, bem como o aumento na expressão cortical de citocinas pró-inflamatórias e o prejuízo causado na potenciação de longa-duração dependente de receptores NMDA (LTP NMDA-dependente) no córtex pré-frontal dos animais que receberam injeção de LPS. O conjunto de dados deste trabalho traz novas perspectivas quanto à ação farmacológica dos valepotriatos e corrobora hipóteses recentes sobre o envolvimento de diferentes alvos biológicos na neurobiologia da depressão, o que pode contribuir para uma melhor compreensão da etiologia e fisiopatologia deste distúrbio do humor.Species of Valeriana genus are the most used herbal supplement for treating anxiety and mild sleep disorders, being accepted by The World Health Organization as sedative, and valepotriates (non-glicosilated carbocyclic iridoids) contribute to the pharmacology of the genus. Some studies on potential Valeriana antidepressant activity were also published. Valeriana glechomifolia is a native species from southern Brazil flora, which has been studied by our group regarding its antidepressant properties. We demonstrated the antidepressant-like effect of diene valepotriates (VAL) in rodents, which is mediated by dopaminergic and noradrenergic neurotransmission, suggesting a dual mechanism distinct from most of the conventional antidepressants. Despite the relative lack of knowledge of the etiology and pathophysiology of depression, accumulating evidence indicates different biological targets (beyond the monoaminergic system) that could play a role in the pathophysiology of this mood disorder. In this regard, we further investigated the mechanism of antidepressant activity of VAL focusing on the novel theories related to depression etiology. Also, we investigated the interaction between VAL and imipramine, desipramine and bupropion by using isobolographic analysis. The isobolographic analysis indicated that the fixed ratio combinations of VAL with all the antidepressants studied resulted in a synergistic interaction in mice forced swimming test (FST), suggesting that VAL does not directly act on the same site of dopaminergic and noradrenergic neuronal transporters that are the target of those antidepressants. The antidepressant-like effect of VAL in mice FST was accompanied by reduced global DNA methylation in the hippocampus, which is in line with accumulating evidences indicating that DNA demethylation is associated with antidepressant-like effects in rodents. In addition, mice pre-treatment (i.p.) with anisomycin (an inhibitor of protein synthesis) or K252a (a selective inhibitor of tyrosine protein kinase activity of TrK receptor family, including the receptor TrkB, which is activated by BDNF) prevented the anti-immobility effect of VAL in the FST, indicating that VAL antidepressant-like effect requires protein synthesis (or increased transcriptional activity) and the BDNF signaling contributes to this effect. In addition, mice repeated treatment with VAL increased the activity of Na+/K+-ATPase and the expression of the α2 isoform in the cortex of the animals, which is particularly relevant, since clinical and pre-clinical studies reported a reduction in the cerebral activity of this enzyme in depressive disorders. Also, VAL was able to prevent LPS-triggered sickness and depressive-like behavior as well as the increase in the expression of cortical pro-inflammatory cytokines and the impairment in prefrontal cortex long-term potentiation NMDA dependent (LTP-NMDA dependent) in LPS-injected animals. These findings are in accordance with accumulating evidence suggesting that inflammation may play a role in the pathophysiology of major depressive disorder, and antidepressants possess anti-inflammatory properties. Altogether, our findings provide new data on the range of action of valepotriates and give further support to the involvement of different biological targets in the neurobiology of depression, which may contribute to an improved comprehension about its etiology and pathophysiology

El Telegrama del Rif: El Telegrama del Rif - Año II Número 466 - 1903 julio 9 (09/07/1903)

Espécies do gênero Valeriana são tradicionalmente utilizadas no tratamento de insônia e ansiedade. Valepotriatos constituem um importante grupo de metabólitos do gênero que contribui para os efeitos farmacológicos. Trabalhos recentes demonstraram a atividade do tipo antidepressiva de diversas espécies de Valeriana, como V. glechomifolia, nativa do Rio Grande Sul, o que representa uma nova abordagem para o emprego terapêutico do gênero. Objetivos: Investigar o envolvimento da neurotransmissão monoaminérgica na atividade antidepressiva de um extrato de V. glechomifolia obtido por dióxido de carbono supercrítico (SCCO2) e avaliar a influência do tempo e condições de armazenamento no teor de valepotriatos diênicos. Materiais e Métodos: Partes aéreas e subterrâneas de V. glechomifolia foram submetidas a SCCO2 e o extrato obtido foi armazenado (a - 20ºC) seco ou solubilizado em metanol. As concentrações de valepotriatos diênicos foram determinadas, durante 8 meses, através de cromatografia líquida de alta eficiência. A atividade do tipo antidepressiva foi avaliada em camundongos no teste da suspensão pela cauda (TSC) e da natação forçada (TNF). Para a investigação do envolvimento do sistema monoaminérgico, antagonistas de receptores de monoaminas e um inibidor da síntese de serotonina foram administrados. A interação do extrato com antidepressivos convencionais foi avaliada no TNF através da co-administração de doses sub-efetivas. Resultados e Conclusões: V. glechomifolia reduziu a imobilidade dos animais no TSC e TNF, confirmando o potencial antidepressivo. O efeito foi mediado pelos sistemas neurotransmissores noradrenérgico (receptor α2) e dopaminérgico (receptores D1 e D2), o que representa uma ação dual diferenciada. V. glechomifolia potencializou o efeito de imipramina, desipramina e bupropiona no TNF. Em ambas as condições de armazenamento do extrato, observaram-se conversão molecular de valepotriatos diênicos em valtrato. Houve formação de produtos de degradação somente quando o extrato foi armazenado em metanol.Species of the genus Valeriana are traditionally used to treat sleep disorders and anxiety. Valepotriates represent an important group of metabolites that contribute to the pharmacological properties of the genus. Studies have demonstrated the antidepressant-like activity of Valeriana species, like V. glechomifolia, a south Brazil native species, representing a new approach to the therapeutic use of the genus. Objectives: To further investigate the antidepressant-like activity of a V. glechomifolia supercritical carbon dioxide (SCCO2) extract as well as to evaluate the influence of time and storage conditions on diene valepotriates content of this extract. Material and Methods: Aerial and subterranean parts of V. glechomifolia were submitted to SCCO2 and the extract was stored (at -20 ºC) dry or in methanol. Diene valepotriates concentrations were determined through 8 months by high efficiency liquid chromatography. The antidepressant-like activity was evaluated in mice forced swimming test (FST) or tail suspension test (TST). To investigate the involvement of the monoaminergic system in this effect, different groups of mice were pre-treated with monoamine receptors antagonists or an inhibitor of serotonin synthesis. The interaction of the extract with antidepressants was evaluated in the FST by mice co-administration of sub-effective doses. Results and Conclusions: V. glechomifolia was active in the FST and TST, confirming its antidepressant-like effect, which was impaired by adrenergic (α2) and dopaminergic D1 and D2 antagonists, representing a distinct dual action. V. glechomifolia potentiated the antidepressant-like effect of imipramine, desipramine and bupropione in the FST. In both conditions of extract storage, a molecular interconvertion of diene valepotriates into valtrate was observed. Degradation products formation occurred only when the extract was stored in methanol

Diene valepotriates from valeriana glechomifolia prevent lipopolysaccharide-induced sickness and depressive-like behavior in mice effects on brain amines and metabolic changes

Valeriana glechomifolia, a native species from southern Brazil, presents antidepressant-like activity and diene valepotriates (VAL) contribute to the pharmacological properties of the genus. It is known that depression can develop on an inflammation background in vulnerable patients and antidepressants present anti-inflammatory properties. We investigated the effects of VAL (10 mg/kg, p.o.) on sickness and depressive-like behaviors as well as proinflammatory cytokines (IL-1 and TNF-) and BDNF expression in the cortex of mice exposed to a 5 min swimming session (as a stressful stimulus) 30 min before the E. coli LPS injection (600 g/kg, i.p.). The forced swim + LPS induced sickness and depressive-like behaviors, increased the cortical expression of IL-1 and TNF-, and decreased BDNF expression. VAL was orally administered to mice 1 h before (pretreatment) or 5 h after (posttreatment) E. coli LPS injection. The pretreatment with VAL restored the behavioral alterations and the expression of cortical proinflammatory cytokines in LPS-injected animals but had no effects on BDNF expression, while the posttreatment rescued only behavioral alterations. Our results demonstrate for the first time the positive effects of VAL in an experimental model of depression associated with inflammation, providing new data on the range of action of these molecules