Immunity to Polyomavirus BK Infection: Immune Monitoring to Regulate the Balance between Risk of BKV Nephropathy and Induction of Alloimmunity.

Polyomavirus BK-associated nephropathy (PyVAN) is the main infectious cause of allograft damage after kidney transplantation. A number of studies revealed an association between the presence of BKV-specific cellular immunity and BK viral clearance, with patients failing to recover specific T cells progressing to PyVAN. Evolution to allograft dysfunction can be prevented by restoration of BKV-specific immunity through a stepwise reduction of maintenance immunosuppressive drugs. Prospective monitoring of BK viral load and specific immunity, together with B-cell alloimmune surveillance, may allow a targeted modification/reduction of immunosuppression, with the aim of obtaining viral clearance while preventing graft injury due to deposition of de novo donor-specific HLA antibodies and late/chronic antibody-mediated allograft injury. Innovative, immune-based therapies may further contribute to BKV infection prevention and control

Monitoraggio e gestione delle infezioni virali in riceventi pediatrici di trapianto renale

Abstract non disponibil

De Novo Donor-Specific HLA Antibodies Developing Early or Late after Transplant Are Associated with the Same Risk of Graft Damage and Loss in Nonsensitized Kidney Recipients

De novo posttransplant donor-specific HLA-antibody (dnDSA) detection is now recognized as a tool to identify patients at risk for antibody-mediated rejection (AMR) and graft loss. It is still unclear whether the time interval from transplant to DSA occurrence influences graft damage. Utilizing sera collected longitudinally, we evaluated 114 consecutive primary pediatric kidney recipients grafted between 2002 and 2013 for dnDSA occurrence by Luminex platform. dnDSAs occurred in 39 patients at a median time of 24.6 months. In 15 patients, dnDSAs developed within 1 year (early-onset group), while the other 24 seroconverted after the first posttransplant year (late-onset group). The two groups were comparable when considering patient- and transplant-related factors, as well as DSA biological properties, including C1q and C3d complement-binding ability. Only recipient age at transplant significantly differed in the two cohorts, with younger patients showing earlier dnDSA development. Late AMR was diagnosed in 47% of the early group and in 58% of the late group. Graft loss occurred in 3/15 (20%) and 4/24 (17%) patients in early- and late-onset groups, respectively (p = ns). In our pediatric kidney recipients, dnDSAs predict AMR and graft loss irrespective of the time elapsed between transplantation and antibody occurrence

Neutralization Serotyping of BK Polyomavirus Infection in Kidney Transplant Recipients

BK polyomavirus (BKV or BKPyV) associated nephropathy affects up to 10% of kidney transplant recipients (KTRs). BKV isolates are categorized into four genotypes. It is currently unclear whether the four genotypes are also serotypes. To address this issue, we developed high-throughput serological assays based on antibody-mediated neutralization of BKV genotype I and IV reporter vectors (pseudoviruses). Neutralization-based testing of sera from mice immunized with BKV-I or BKV-IV virus-like particles (VLPs) or sera from naturally infected human subjects revealed that BKV-I specific serum antibodies are poorly neutralizing against BKV-IV and vice versa. The fact that BKV-I and BKV-IV are distinct serotypes was less evident in traditional VLP-based ELISAs. BKV-I and BKV-IV neutralization assays were used to examine BKV type-specific neutralizing antibody responses in KTRs at various time points after transplantation. At study entry, sera from 5% and 49% of KTRs showed no detectable neutralizing activity for BKV-I or BKV-IV neutralization, respectively. By one year after transplantation, all KTRs were neutralization seropositive for BKV-I, and 43% of the initially BKV-IV seronegative subjects showed evidence of acute seroconversion for BKV-IV neutralization. The results suggest a model in which BKV-IV-specific seroconversion reflects a de novo BKV-IV infection in KTRs who initially lack protective antibody responses capable of neutralizing genotype IV BKVs. If this model is correct, it suggests that pre-vaccinating prospective KTRs with a multivalent VLP-based vaccine against all BKV serotypes, or administration of BKV-neutralizing antibodies, might offer protection against graft loss or dysfunction due to BKV associated nephropathy

Disease recurrence in paediatric renal transplantation

Renal transplantation (Tx) is the treatment of choice for end-stage renal disease. The incidence of acute rejection after renal Tx has decreased because of improving early immunosuppression, but the risk of disease recurrence (DR) is becoming relatively high, with a greater prevalence in children than in adults, thereby increasing patient morbidity, graft loss (GL) and, sometimes, mortality rate. The current overall graft loss to DR is 7–8%, mainly due to primary glomerulonephritis (70–80%) and inherited metabolic diseases. The more typical presentation is a recurrence of the full disease, either with a high risk of GL (focal and segmental glomerulosclerosis 14–50% DR, 40–60% GL; atypical haemolytic uraemic syndrome 20–80% DR, 10–83% GL; membranoproliferative glomerulonephritis 30–100% DR, 17–61% GL; membranous nephropathy ∼30% DR, ∼50% GL; lipoprotein glomerulopathy ∼100% DR and GL; primary hyperoxaluria type 1 80–100% DR and GL) or with a low risk of GL [immunoglobulin (Ig)A nephropathy 36–60% DR, 7–10% GL; systemic lupus erythematosus 0–30% DR, 0–5% GL; anti-neutrophilic cytoplasmic antibody (ANCA)-associated glomerulonephritis]. Recurrence may also occur with a delayed risk of GL, such as insulin-dependent diabetes mellitus, sickle cell disease, endemic nephropathy, and sarcoidosis. In other primary diseases, the post-Tx course may be complicated by specific events that are different from overt recurrence: proteinuria or cancer in some genetic forms of nephrotic syndrome, anti-glomerular basement membrane antibodies-associated glomerulonephritis (Alport syndrome, Goodpasture syndrome), and graft involvement as a consequence of lower urinary tract abnormality or human immunodeficiency virus (HIV) nephropathy. Some other post-Tx conditions may mimic recurrence, such as de novo membranous glomerulonephritis, IgA nephropathy, microangiopathy, or isolated specific deposits (cystinosis, Fabry disease). Adequate strategies should therefore be added to kidney Tx, such as donor selection, associated liver Tx, plasmatherapy, specific immunosuppression protocols. In such conditions, very few patients may be excluded from kidney Tx only because of a major risk of DR and repeated GL. In the near future the issue of DR after kidney Tx may benefit from alternatives to organ Tx, such as recombinant proteins, specific monoclonal antibodies, cell/gene therapy, and chaperone molecules

Current preventive strategies and management of Epstein-Barr virus-related post-transplant lymphoproliferative disease in solid organ transplantation in Europe. Results of the ESGICH Questionnaire-based Cross-sectional Survey

There is limited clinical evidence on the utility of the monitoring of Epstein-Barr virus (EBV) DNAemia in the pre-emptive management of post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD) in solid organ transplant (SOT) recipients. We investigated current preventive measures against EBV-related PTLD through a web-based questionnaire sent to 669 SOT programmes in 35 European countries. This study was performed on behalf of the ESGICH study group from the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. A total of 71 SOT programmes from 15 European countries participated in the study. EBV serostatus of the recipient is routinely obtained in 69/71 centres (97%) and 64 (90%) have access to EBV DNAemia assays. EBV monitoring is routinely used in 85.9% of the programmes and 77.4% reported performing pre-emptive treatment for patients with significant EBV DNAemia levels. Pre-emptive treatment for EBV DNAemia included reduction of immunosuppression in 50.9%, switch to mammalian target of rapamycin inhibitors in 30.9%, and use of rituximab in 14.5% of programmes. Imaging by whole-body 18-fluoro-deoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) is used in 60.9% of centres to rule out PTLD and complemented computer tomography is used in 50%. In 10.9% of centres, FDG-PET is included in the first-line diagnostic workup in patients with high-risk EBV DNAemia. Despite the lack of definitive evidence, EBV load measurements are frequently used in Europe to guide diagnostic workup and pre-emptive reduction of immunosuppression. We need prospective and controlled studies to define the impact of EBV monitoring in reducing the risk of PTLD in SOT recipients

Agenzia di rating e informazioni al pubblico nella legge Draghi, dopo il recepimento della direttiva "Market Abuse" e l'emanazione della legge 262/05

Il presente studio si propone di (ri)costruire, in una prospettiva di sistema, i profili tipologici che caratterizzano il modello societario “agenzia di rating” (nel prosieguo, indifferentemente, anche “società di rating”) unitamente ai vincoli di sistema nel rispetto dei quali l’attività di rating propriamente detta deve necessariamente svolgersi e ai riflessi che la recente normativa cogente in materia di rating è suscettibile di produrre in ordine alla (eventuale) responsabilità delle agenzie di rating per informazioni inesatte. Scostandosi dal percorso sinora condotto nella letteratura italiana e non, il presente lavoro non è circoscritto all’esame di una o più prospettive di indagine della fattispecie, bensì si propone di collocare le società di rating in un’ottica di sistema, e pertanto, di analizzare in maniera connessa fra loro tutte e tre le principali prospettive di osservazione del fenomeno, e segnatamente: (i) l’organizzazione societaria e aziendale delle società di rating; (ii) la regolamentazione primaria e secondaria che disciplina, oramai in maniera cogente, lo svolgimento dell’attività valutativa caratteristica; (iii) l’eventuale responsabilità civile in cui le agenzie potrebbero incorrere in conseguenza della diffusione al mercato di un’informativa inesatta. Il filo conduttore dell’intero lavoro è costituito dalla messa a fuoco dell’intrinseca connessione che lega fra loro i tre profili di analisi sopra indicati e, in particolare, dell’incidenza che una corretta osservanza dei recenti precetti normativi applicabili alle società di rating è in grado di produrre sul regime di responsabilità in cui le stesse potrebbero incorrere nello svolgimento della propria attività valutativa. Il percorso d’analisi in cui si articola il lavoro è suddiviso in aree, che corrispondono ai capitoli di cui la tesi si compone. Il primo capitolo è volto a inquadrare la fattispecie all’interno del sistema normativo vigente, tentando una ricostruzione di massima del significato da attribuire ai principali elementi di cui essa si compone. Pertanto, premessi brevi cenni sulla natura economico-sostanziale del credit rating, si è inteso tracciare un perimetro degli elementi essenziali che compongono la fattispecie in disamina, e cioè determinare (a) la nozione oggettiva di “credit rating”, (b) quella soggettiva di “società di rating”, che tali giudizi tipicamente emette e, di riflesso, (c) l’individuazione dei contorni dell’attività di rating propriamente detta. Già nel primo capitolo sono accennati i principali profili di criticità che hanno caratterizzato il dibattito recente sull’operato delle società di rating e, nello specifico, il problema del conflitto di interessi strutturale in cui esse versano unitamente alla natura oligopolistica del segmento di mercato in cui operano. Nel secondo capitolo si entra nel vivo delle problematiche giuridiche che l’analisi del fenomeno pone. Dopo una sintetica ricostruzione dell’evoluzione della regolamentazione in materia, sono esaminati nella loro interezza i nuovi apparati normativi di recente emanati prima negli Stati Uniti (il Credit Rating Agency Reform Act of 2006 e le relative disposizioni di attuazione) e, solo pochi mesi fa, nell’Unione europea (il Regolamento CE n. 1060/2009 del 16 settembre 2009). L’analisi ermeneutica tiene conto, e non potrebbe essere altrimenti, del ruolo svolto dalle società di rating nella recente crisi della finanza strutturata e, in particolare, della capacità prognostica dei nuovi apparati normativi a far fronte alle inefficienze in tale sede riscontrate. In estrema sintesi, nella prima parte del secondo capitolo viene analizzata la normativa statunitense degli anni 2006 mentre nella seconda parte del 1 In sostanza, si è preferito optare per un tentativo di ricostruzione unitaria del binomio “società di rating/responsabilità civile”, cercando di inquadrarne i caratteri indefettibili e l’intrinseca connessione che, nell’ordinamento societario e finanziario vigente, lega l’organizzazione societaria e aziendale della società di rating con la sua responsabilità da attribuzione di rating inesatti. Nel 2 capitolo viene tentata una ricostruzione a sistema delle nuovissime norme comunitarie, introdotte pochi mesi or sono dal citato Regolamento 1060/2009. In assenza di contributi sul punto nella dottrina italiana e non, lo sforzo di ricostruzione del sistema normativo oggi applicabile alle società di rating è stato, per forza di cose, notevole. Si è voluto analizzare il nuovo testo regolamentare sia a livello sistematico sia suggerendo alcune prime possibili soluzioni alle principali questioni ermeneutiche che emergono da una lettura attenta del nuovo Regolamento 1060/2009. L’analisi della normativa comunitaria ricalca tendenzialmente la struttura dell’articolato legislativo e, quindi, è tripartita nelle seguenti aree: (i) principi generali e impatto sul sistema, (ii) regolamentazione del soggetto e della sua attività, (iii) normativa di vigilanza. L’analisi delle questioni propriamente giuridiche che il Regolamento 1060/2009 pone si concentra, essenzialmente, sulla delimitazione, oggettiva e soggettiva, dell’ambito di applicazione del nuovo articolato normativo comunitario (che si limita ad assoggettare ai propri precetti vincolanti i rating suscettibili di essere utilizzati a non meglio definiti “fini regolamentari”), sulla definizione delle misure societarie e organizzative atte a scongiurare rischi di inefficienza e conflitto di interessi che sino ad allora avevano caratterizzato l’operato delle agenzie, sulla compatibilità del nuovo apparato legislativo sia con le disposizioni vigenti negli Stati Uniti, sia con le esigenze pratiche che la recente crisi della finanza strutturata ha evidenziato con nettezza. Il filo conduttore che guida l’analisi del nuovo corpus normativo cogente è rappresentato oltre che da un tentativo di tradurre in termini concreti i precetti normativi di nuovo conio, anche nella disamina del loro riverbero sull’eventuale responsabilità civile delle agenzie di rating nei confronti degli investitori (per aver comunicato al mercato i rating poi rivelatisi inesatti, ovvero per non aver adeguato giudizi non più corrispondenti alla realtà delle cose). Nei paragrafi che compongono il secondo capitolo emerge con una certa coerenza di fondo come l’introduzione di un apparato normativo cogente che adesso disciplina in maniera tendenzialmente completa e tecnica l’operato delle società di rating produca significativi riflessi in ordine all’accertamento, in sede di contenzioso civile, di comportamenti rimproverabili da parte delle agenzie e dell’ingiustizia del danno che tali comportamenti abbiano eventualmente prodotto nel patrimonio dei fruitori, diretti o indiretti, del servizio valutativo reso. L’ultima parte del secondo capitolo è dedicata alla normativa di matrice nazionale, al momento ancora settoriale e sporadica, che regola in Italia l’attività di rating, così come più volte mutata a seguito dell’adeguamento dell’ordinamento finanziario italiano alle prescrizioni comunitarie in materia di market abuse e di requisiti minimi di patrimonializzazione da parte degli operatori bancari. Infine, dopo aver ricostruito nei primi due capitoli del presente lavoro la normativa applicabile alle società di rating, i profili tipologici e i vincoli di sistema che ne caratterizzano l’operato e i loro possibili impatti sul comportamento richiesto (rectius, imposto) a tali soggetti, nel terzo capitolo è condotta un’analisi interamente dedicata ai profili di responsabilità civile delle società di rating a fronte dell’eventuale inesattezza dei giudizi di rating resi. Anche in questa circostanza l’assoluta novità delle nuove norme che in via cogente adesso disciplinano l’operato delle agenzie ha richiesto all’interprete di affrontare il dibattuto tema della responsabilità da informazioni inesatte ascrivibile alle società di rating alla luce del nuovo apparato normativo in materia. La verifica circa l’esistenza di una responsabilità delle società di rating nei confronti del pubblico degli investitori che si ritengono danneggiati dall’informativa inesatta muove dalla ricostruzione della valenza che le valutazioni sul merito di credito hanno assunto nella formazione del procedimento decisionale dell’investitore. Appurata la centralità che il 3 rating svolge nella formazione della scelta di investimento da parte dell’investitore retail, è condotta una puntuale indagine circa la sussistenza dei singoli elementi che, ove riscontrabili, danno luogo all’illecito civile in capo alle agenzie. La ricostruzione di tali elementi ha suggerito una previa disamina di forme di responsabilità da inesatta informativa al mercato similari (come, ad esempio, quella della banca nei confronti dei terzi interessati a conoscere la solvibilità di un cliente) per verificare l’applicabilità al caso di specie (per quanto mutatis mutandis) delle conclusioni cui dottrina e giurisprudenza sono pervenute in materie affini. Nel terzo e ultimo capitolo sono poi ricostruite, disgiuntamente fra loro, sia la tesi della responsabilità aquiliana delle società di rating (ad oggi prevalente in dottrina) che quella della responsabilità da contatto sociale (che potrebbe trovare nuovi sostenitori a seguito della recente introduzione legislativa di uno statuto delle società di rating ben definito), e sono forniti alcuni spunti che - valorizzando i riflessi che l’introduzione di un corpus normativo in materia ha prodotto anche sul regime di responsabilità delle agenzie - fanno ritenere più plausibile, rispetto al passato, una riconduzione nell’alveo delle disciplina “contrattuale” della responsabilità in oggetto. Sebbene la forma di responsabilità principalmente indagata, in letteratura nonché nel presente lavoro, sia quella dell’agenzia nei confronti del terzo investitore remoto fruitore di un giudizio di rating già previamente pubblico, sono altresì esaminate per brevi cenni anche altre forme di responsabilità dell’agenzia, tra cui quella nei confronti dell’emittente (erroneamente) valutato e quella nei confronti dei creditori dell’emittente che abbiano concesso credito all’emittente medesimo per effetto del giudizio di rating poi dimostratosi fuorviante. Con formula sintetica, l’obiettivo sotteso al presente lavoro è stato quello di tentare una ricostruzione tipologica e sistematica del soggetto “società di rating” e, conseguentemente, della sua responsabilità, fornendo anche una prima interpretazione del recentissimo corpus normativo che adesso regola la materia. La prospettiva di indagine seguita, atteso il suo carattere globale, può quindi rivelarsi d’ausilio (i) sia nella prospettiva delle società di rating, che sono chiamate ad uniformare i propri requisiti organizzativi e operativi al nuovo dettato normativo, (ii) sia nell’ottica dell’investitore che fruisce dei rating, affinché se ne avvalga in maniera efficiente nella determinazione delle proprie scelte di investimento e sia in grado di valutare con esattezza la ricorrenza di eventuali pregiudizi risarcibili, (iii) sia infine per quanto concerne gli operatori qualificati che utilizzano i rating a “fini regolamentari”, i quali dovranno saper discernere di quali giudizi potranno avvalersi per rispettare le normative di volta in volta applicabil

Il ruolo dello Stato nei settori strategici dell'economia

Il lavoro affronta la nuova forma di protezione degli interessi pubblici essenziali: una salvaguardia che prescinde dalle privatizzazioni