Estimation of binding free energies with Monte Carlo atomistic simulations and enhanced sampling

The advances in computing power have motivated the hope that computational methods can accelerate the pace of drug discovery pipelines. For this, fast, reliable and user-friendly tools are required. One of the fields that has gotten more attentions is the prediction of binding affinities. Two main problems have been identified for such methods: insufficient sampling and inaccurate models. This thesis is focused on tackling the first problem. To this end, we present the development of efficient methods for the estimation of protein-ligand binding free energies. We have developed a protocol that combines enhanced sampling with more standard simulations methods to achieve higher efficiency. First, we run an exploratory enhanced sampling simulation, starting from the bound conformation and partially biased towards unbound poses. The we leverage the information gained from this short simulation to run, longer unbiased simulations to collect statistics. Thanks to the modularity and automation that the protocol offers we were able to test three different methods for the long simulations: PELE, molecular dynamics and AdaptivePELE. PELE and molecular dynamics showed similar results, although PELE used less computational resources. Both seemed to work well with small protein-fragment systems or proteins with not very flexible binding sites. Both failed to accurately reproduce the binding of a kinase, the Mitogen-activated protein kinase 1 (ERK2). On the other hand, AdaptivePELE did not show a great improvement over PELE, with positive results for the Urokinase-type plasminogen activator (URO) and a clear lack of sampling for the Progesterone receptor (PR). We demonstrated the importance of well-designed suite of test systems for the development of new methods. Through the use of a diverse benchmark of protein systems we have established the cases in which the protocol is expected to give accurate results, and which areas require further development. This benchmark consisted of four proteins, and over 30 ligands, much larger than the test systems typically used in the development of pathway-based free energy methods. In summary, the methodology developed in this work can contribute to the drug discovery process for a limited range of protein systems. For many other, we have observed that regular unbiased simulations are not efficient enough and more sophisticated, enhanced sampling methods are required.Els grans avenços en la capacitat de computació han motivat l'esperança que els mètodes de simulacions per ordinador puguin accelerar el ritme de descobriment de nous fàrmacs. Per a què això sigui possible, es necessiten eines ràpides, acurades i fàcils d'utilitzar. Un dels problemes que han rebut més atenció és el de la predicció d'energies lliures d'unió entre proteïna i lligand. Dos grans problemes han estat identificats per a aquests mètodes: la falta de mostreig i les aproximacions dels models. Aquesta tesi està enfocada a resoldre el primer problema. Per a això, presentem el desenvolupament de mètodes eficients per a l'estimació de d'energies lliures d'unió entre proteïna i lligand. Hem desenvolupat un protocol que combina mètodes anomenats enhanced sampling amb simulació clàssiques per a obtenir una major eficiència. Els mètodes d'enhanced sampling són una classe d'eines que apliquen algun tipus de pertorbació externa al sistema que s'està estudiant per tal d'accelerar-ne el mostreig. En el nostre protocol, primer correm una simulació exploratòria d'enhanced sampling, començant per una mostra de la unió de la proteïna i el lligand. Aquesta simulació esta parcialment esbiaixada cap a aquells estats del sistema on els dos components es troben més separats. Després utilitzem la informació obtinguda d'aquesta primera simulació més curta per a córrer una segona simulació més llarga, amb mètodes sense biaix per obtenir una estadística fidedigna del sistema. Gràcies a la modularitat i el grau d'automatització que la implementació del protocol ofereix, hem pogut provar tres mètodes diferents per les simulacions llargues: PELE, dinàmica molecular i AdaptivePELE. PELE i dinàmica molecular han mostrat resultats similars, tot i que PELE utilitza menys recursos. Els dos han mostrat bons resultats en l'estudi de sistemes de fragments o amb proteïnes amb llocs d'unió poc flexibles. Però, els dos han fallat a l'hora de reproduir els resultats experimentals per a una quinasa, la Mitogen-activated protein kinase 1 (ERK2). D'altra banda, AdaptivePELE no ha mostrat una gran millora respecte a PELE, amb resultats positius per a la proteïna Urokinase-type plasminogen activator (URO) i una clara falta de mostreig per al receptor de progesterona (PR). En aquest treball hem demostrat la importància d'establir un banc de proves equilibrat durant el desenvolupament de nous mètodes. Mitjançant l'ús d'un banc de proves divers hem pogut establir en quins casos es pot esperar que el protocol obtingui resultats acurats, i quines àrees necessiten més desenvolupament. El banc de proves ha consistit de quatre proteïnes i més de trenta lligands, molt més dels que comunament s'utilitzen en el desenvolupament de mètodes per a la predicció d'energies d'unió mitjançant mètodes basats en camins (pathway-based). En resum, la metodologia desenvolupada durant aquesta tesi pot contribuir al procés de recerca de nous fàrmacs per a certs tipus de sistemes de proteïnes. Per a la resta, hem observat que els mètodes de simulació no esbiaixats no són prou eficients i tècniques més sofisticades són necessàries

Estimation of binding free energies with Monte Carlo atomistic simulations and enhanced sampling

The advances in computing power have motivated the hope that computational methods can accelerate the pace of drug discovery pipelines. For this, fast, reliable and user-friendly tools are required. One of the fields that has gotten more attentions is the prediction of binding affinities. Two main problems have been identified for such methods: insufficient sampling and inaccurate models. This thesis is focused on tackling the first problem. To this end, we present the development of efficient methods for the estimation of protein-ligand binding free energies. We have developed a protocol that combines enhanced sampling with more standard simulations methods to achieve higher efficiency. First, we run an exploratory enhanced sampling simulation, starting from the bound conformation and partially biased towards unbound poses. The we leverage the information gained from this short simulation to run, longer unbiased simulations to collect statistics. Thanks to the modularity and automation that the protocol offers we were able to test three different methods for the long simulations: PELE, molecular dynamics and AdaptivePELE. PELE and molecular dynamics showed similar results, although PELE used less computational resources. Both seemed to work well with small protein-fragment systems or proteins with not very flexible binding sites. Both failed to accurately reproduce the binding of a kinase, the Mitogen-activated protein kinase 1 (ERK2). On the other hand, AdaptivePELE did not show a great improvement over PELE, with positive results for the Urokinase-type plasminogen activator (URO) and a clear lack of sampling for the Progesterone receptor (PR). We demonstrated the importance of well-designed suite of test systems for the development of new methods. Through the use of a diverse benchmark of protein systems we have established the cases in which the protocol is expected to give accurate results, and which areas require further development. This benchmark consisted of four proteins, and over 30 ligands, much larger than the test systems typically used in the development of pathway-based free energy methods. In summary, the methodology developed in this work can contribute to the drug discovery process for a limited range of protein systems. For many other, we have observed that regular unbiased simulations are not efficient enough and more sophisticated, enhanced sampling methods are required.Els grans avenços en la capacitat de computació han motivat l'esperança que els mètodes de simulacions per ordinador puguin accelerar el ritme de descobriment de nous fàrmacs. Per a què això sigui possible, es necessiten eines ràpides, acurades i fàcils d'utilitzar. Un dels problemes que han rebut més atenció és el de la predicció d'energies lliures d'unió entre proteïna i lligand. Dos grans problemes han estat identificats per a aquests mètodes: la falta de mostreig i les aproximacions dels models. Aquesta tesi està enfocada a resoldre el primer problema. Per a això, presentem el desenvolupament de mètodes eficients per a l'estimació de d'energies lliures d'unió entre proteïna i lligand. Hem desenvolupat un protocol que combina mètodes anomenats enhanced sampling amb simulació clàssiques per a obtenir una major eficiència. Els mètodes d'enhanced sampling són una classe d'eines que apliquen algun tipus de pertorbació externa al sistema que s'està estudiant per tal d'accelerar-ne el mostreig. En el nostre protocol, primer correm una simulació exploratòria d'enhanced sampling, començant per una mostra de la unió de la proteïna i el lligand. Aquesta simulació esta parcialment esbiaixada cap a aquells estats del sistema on els dos components es troben més separats. Després utilitzem la informació obtinguda d'aquesta primera simulació més curta per a córrer una segona simulació més llarga, amb mètodes sense biaix per obtenir una estadística fidedigna del sistema. Gràcies a la modularitat i el grau d'automatització que la implementació del protocol ofereix, hem pogut provar tres mètodes diferents per les simulacions llargues: PELE, dinàmica molecular i AdaptivePELE. PELE i dinàmica molecular han mostrat resultats similars, tot i que PELE utilitza menys recursos. Els dos han mostrat bons resultats en l'estudi de sistemes de fragments o amb proteïnes amb llocs d'unió poc flexibles. Però, els dos han fallat a l'hora de reproduir els resultats experimentals per a una quinasa, la Mitogen-activated protein kinase 1 (ERK2). D'altra banda, AdaptivePELE no ha mostrat una gran millora respecte a PELE, amb resultats positius per a la proteïna Urokinase-type plasminogen activator (URO) i una clara falta de mostreig per al receptor de progesterona (PR). En aquest treball hem demostrat la importància d'establir un banc de proves equilibrat durant el desenvolupament de nous mètodes. Mitjançant l'ús d'un banc de proves divers hem pogut establir en quins casos es pot esperar que el protocol obtingui resultats acurats, i quines àrees necessiten més desenvolupament. El banc de proves ha consistit de quatre proteïnes i més de trenta lligands, molt més dels que comunament s'utilitzen en el desenvolupament de mètodes per a la predicció d'energies d'unió mitjançant mètodes basats en camins (pathway-based). En resum, la metodologia desenvolupada durant aquesta tesi pot contribuir al procés de recerca de nous fàrmacs per a certs tipus de sistemes de proteïnes. Per a la resta, hem observat que els mètodes de simulació no esbiaixats no són prou eficients i tècniques més sofisticades són necessàries.Postprint (published version

Contracció cel·lular: modelització i visualització de calci intracel·lular

2013/201

Actituds i comportaments dels alumnes davant del treball matemàtic fora de l'aula

En l'article "Treballem la matemàtica fora de l'aula", publicat en el primer número d'aquesta mateixa revista, reflexionàvem sobre la conveniència de fer activitats matemàtiques al carrer. En concret, prevèiem la realització d'un joc de ciutat matemàtic al voltant de la catedral de Tarragona. Després d'haver portat a terme aquesta experiència amb alumnes de 6è, 7è i 8è d'EGB, us oferim la valoració que hem fet de les actituds, comportaments i reaccions d'aquests alumnes durant l'execució d'aquest joc de ciutat i de l'activitat complementària que l'acompanya

Treballem les matemàtiques fora de l’aula

Sovint s’utilitza el material didàctic per reforçar l’ensenyament i aprenentatge del càlcul, de la mesura i de la geometria. També força sovint prenem exemples de la realitat exterior per reforçar l’assimilació d’alguns coneixements. Però això només són models de la realitat. Si la volem presentar als alumnes amb tota la seva globalitat i complexitat, no ens queda cap més remei, ens cal sortir fora de l’aula, fora de l’escola a treballar les matemàtiques

Modeling tuberculosis transmission in urban cities through agent-based simulation: the case of Barcelona

Tuberculosis remains one of the world’s deadliest infectious diseases. About one-third of the world’s population is infected with tuberculosis bacteria. Understanding the dynamics of transmission at different spatial scales is critical to progress in its control. We present an agent-based model for tuberculosis epidemics in Barcelona, which has an observatory on this disease. Our model considers high heterogeneity within the population, including risk factors for developing an active disease, and it tracks the individual behavior once diagnosed. We incorporated the immunodeficiency and smoking/alcoholism, as well as the individual’s origin (foreigner or not) for its contagion and infection as risks factors. We implemented the model in Netlogo, a useful tool for interaction with physicians. However, the platform has some computational limitations, and we propose a solution to overcome them.Peer ReviewedPostprint (published version

Una introducció a la proporcionalitat en forma de taller

Un dels aspectes més problemàtics de l'ensenyament de les Matemàtiques és el de la introducció del concepte de la proporcionalitat. Diem problemàtic, ja que comporta un canvi en l'estructura mental dels nostres alumnes. Fins a l'estudi d'aquest concepte els alumnes han treballat dins del marc d'una estructura additiva, si exceptuem evidentment l'estudi de la multiplicació/divisió i les fraccions (Vergnaud, 1983), i és precisament en aquest moment quan han de fer el canvi cap a la consolidació de l'estructura multiplicativa. Una estructura en la qual hauran de desenvolupar el seu pensament a partir d'aquest moment; això obliga a una introducció clara i entenedora del raonament proporcional

Treballem les matemàtiques fora de l’aula

Sovint s’utilitza el material didàctic per reforçar l’ensenyament i aprenentatge del càlcul, de la mesura i de la geometria. També força sovint prenem exemples de la realitat exterior per reforçar l’assimilació d’alguns coneixements. Però això només són models de la realitat. Si la volem presentar als alumnes amb tota la seva globalitat i complexitat, no ens queda cap més remei, ens cal sortir fora de l’aula, fora de l’escola a treballar les matemàtiques

Actituds i comportaments dels alumnes davant del treball matemàtic fora de l'aula

En l'article "Treballem la matemàtica fora de l'aula", publicat en el primer número d'aquesta mateixa revista, reflexionàvem sobre la conveniència de fer activitats matemàtiques al carrer. En concret, prevèiem la realització d'un joc de ciutat matemàtic al voltant de la catedral de Tarragona. Després d'haver portat a terme aquesta experiència amb alumnes de 6è, 7è i 8è d'EGB, us oferim la valoració que hem fet de les actituds, comportaments i reaccions d'aquests alumnes durant l'execució d'aquest joc de ciutat i de l'activitat complementària que l'acompanya

Establishment of the size of portions of fruit and vegetable consumption for use in food guides in the Spanish environment: proposal of the Scientific Committee of the 5 a day Association

[EN] Introduction: Food servings are standard amounts of food stuffs or drinks to help dietetic advice to promote and preserve health. The aim is to establish the serving size of fruits and vegetables (FH) to be used in food based dietary guidelines (FBDG). Material and Methods: Methodology of the United States Department of Agriculture (USDA) was adapted to establish serving sizes for FBDG, along of the followed by the food exchange system. Data was collected from the FH portion sizes reported in nutritional surveys and common sizes available in the Spanish market, and they were adjusted to an easily recognisable quantities of food with equivalence on key nutrients: the compliance with public health goals for FH consumption was evaluated. Results: Portion sizes typically reported in Spanish nutrition surveys are scarce and not homogeneous, and no data published in scientific journals on portion sizes were available. The Spanish FBDG, in spite of showing a range of serving size for FH, do not assure that they are interchangeable nor specify the method to obtein them.The serving of vegetables was 139,44g (DS:+/- 21.98, CV:0.16), 137,68g (DS:+/- 49,61, CV:0,36) for fruits and 28.00g (DS:+/- 7,53, CV:0.27) for dried fruits. Conclusions: With the established servings, the recommendation of consuming "at least 5 servings of FH a day" would allow reaching the Public Health goals for FH established in 600g (net weight)/person/day. It is recommended that the Spanish Agency for Consumers, Food Safety and Nutrition (AECOSAN) uses this methodology to establish serving sizes for the rest of food groups that make up the FBDG for the Spanish population.[ES] Introducción: Las raciones de consumo son cantidades estándar de alimentos o bebidas sugeridas para asesorar sobre la cantidad de alimento a consumir para preservar un estado de salud adecuado. El objetivo principal de este trabajo es establecer los tamaños de ración de consumo de frutas y hortalizas (FH) para uso en guías alimentarias. Material y Métodos: Se adaptó la metodología de la United States Department of Agriculture (USDA) para el establecimiento de los tamaños de ración de consumo para guías, y la del Sistema de Intercambios. Se recopilaron datos de porción reportados en encuestas y calibres comunes en el mercado, se ajustó a cantidades de alimento fácilmente reconocibles y con equivalencia de nutrientes clave y se evaluó el grado de cumplimiento de los objetivos de salud pública para el consumo de FH. Resultados: Los tamaños de porción típicamente reportados en encuestas españolas son escasos y poco homogéneos, y no se encontraron datos publicados en revistas científicas sobre los calibres. Las guías alimentarias españolas, a pesar de mostrar un rango de tamaño de ración para FH no aseguran que sean intercambiables ni especifican el método para llegar a las mismas. La ración de hortalizas obtenida ha sido de 139,44g (DS:±21,98; CV:0,16), de 137,68g (DS:±49,61; CV:0,36) para frutas y 28,00g (DS:±7,53; CV:0,27) para frutas desecadas. . Conclusiones: Con las raciones establecidas, el mensaje ¿consume al menos 5 raciones entre FH al día¿ permitiría alcanzar los objetivo de Salud Pública para FH establecidos en 600g (peso neto)/persona/día. Se recomienda a la Agencia Española de Consumo, Seguridad Alimentaria y Nutrición (AECOSAN) que use esta misma metodología para el establecimiento de raciones en el resto de grupos de alimentos que configuran la Guía Dietética Basada en Alimentos para la población española.Russolillo, G.; Baladia, E.; Moñino, M.; Marques-Lopes, I.; Farran, A.; Bonany, J.; Gilabert, V.... (2019). Establecimiento del tamaño de raciones de consumo de frutas y hortalizas para su uso en guías alimentarias en el entorno español: propuesta del Comité Científico de la Asociación 5 al día. Revista Española de Nutrición Humana y Dietética (Online). 23(4):205-221. https://doi.org/10.14306/renhyd.23.4.628S20522123