Tumor microenvironment: the formation of the immune profile

Tumor microenvironment (TME) is formed as a result of interaction and cross-linking between the tumor cell and different types of surrounding cells. Recent studies have shown that the tumor reprograms the microenvironment so that TME promotes the development of primary tumors, their metastasis and becomes an important regulator of oncogenesis. Under the influence of the tumor, the immune profile in the TME undergoes significant changes, “editing". An immunosuppressive network is formed, which suppresses the activity of the main effector of cellular immunity — T lymphocytes. T cells in TMA are in a state of anergy and exhaustion. T cells in TME are characterized by increased expression of inhibitory receptors, decreased secretion of cytokines and cytolytic activity. Blocking inhibitory receptors with specific antibodies can lead to the restoration of the functions of exausted T cells. Therefore, the restoration of the functional activity of T lymphocytes is one of the important strategies in cancer immunotherapy. The formation of the immune profile is influenced by genetic aberrations accumulating in the tumor. They play an important role in creating a specific, characteristic only for this tumor immune environment in the TME. Genetic changes in tumor cells lead to phenotypic and functional rearrangements of lymphocytes, which allows the tumor to escape the reaction of immune cells. Since many tumors occur after prolonged inflammation or exhibit characteristics of chronic inflammation as they progress, inflammation is considered an important factor in the formation of immune profile in TME. Immune infiltrates from different human tumors associated with inflammation may contain valuable prognostic and pathophysiological information. Macrophages in the TME now began to be regarded as descriptive marker and as a therapeutic target. One of the main mechanisms by which tumor cells reprogram surrounding cells is the release of exosomes — small vesicles that carry and deliver proteins and nucleic acids to other cells. When exosomal cargo is absorbed, molecular, transcriptional and translational changes occur in the recipient non-tumor cells in the TME. Therefore, tumor exosomes are an effective means by which the functions of immune cells in TME are purposefully changed. Thus, along with individual molecular and genomic testing of the tumor, attention should be paid to a deeper analysis of the immune profile of TME. It is a large resource of biomarkers and targets for immunotherapy

Essential self-adjointness for combinatorial Schr\"odinger operators II- Metrically non complete graphs

We consider weighted graphs, we equip them with a metric structure given by a weighted distance, and we discuss essential self-adjointness for weighted graph Laplacians and Schr\"odinger operators in the metrically non complete case.Comment: Revisited version: Ognjen Milatovic wrote to us that he had discovered a gap in the proof of theorem 4.2 of our paper. As a consequence we propose to make an additional assumption (regularity property of the graph) to this theorem. A new subsection (4.1) is devoted to the study of this property and some details have been changed in the proof of theorem 4.

Muon pair creation from positronium in a circularly polarized laser field

We study elementary particle reactions that result from the interaction of an atomic system with a very intense laser wave of circular polarization. As a specific example, we calculate the rate for the laser-driven reaction $e^+e^- \to \mu^+\mu^-$, where the electron and positron originate from a positronium atom or, alternatively, from a nonrelativistic $e^+e^-$ plasma. We distinguish accordingly between the coherent and incoherent channels of the process. Apart from numerical calculations, we derive by analytical means compact formulas for the corresponding reaction rates. The rate for the coherent channel in a laser field of circular polarization is shown to be damped because of the destructive interference of the partial waves that constitute the positronium ground-state wave packet. Conditions for the observation of the process via the dominant incoherent channel in a circularly polarized field are pointed out

Asymptotics of Eigenvalues and Eigenfunctions for the Laplace Operator in a Domain with Oscillating Boundary. Multiple Eigenvalue Case

We study the asymptotic behavior of the solutions of a spectral problem for the Laplacian in a domain with rapidly oscillating boundary. We consider the case where the eigenvalue of the limit problem is multiple. We construct the leading terms of the asymptotic expansions for the eigenelements and verify the asymptotics

INVESTIGATION ON THE DISCRETIZATION OF THE REALISTIC IRREGULAR WAVE GENERATION REGION THROUGH THE WAVEMIMO METHODOLOGY

Aiming to contribute to the research related to the sea wave energy conversion, the present paper approaches an investigation of the discretization used in the region of imposition of the prescribed velocity boundary condition, which is necessary for the WaveMIMO methodology. This methodology is employed for the numeric generation of irregular waves based on realistic sea state data. These data (obtained from TOMAWAC software in the present study) are treated to obtain orbital profiles of wave propagation velocity, which are imposed as boundary conditions on the wave channel. In this study, the realistic data considered refers to a point close to the Molhes da Barra, located on the coast of the municipality of Rio Grande, Rio Grande do Sul, Brazil. The numerical simulations were performed in Fluent, a computational fluid dynamics (CFD) software based on the finite volume method (FVM). The volume of fluid (VOF) multiphase model was used on the treatment of the water-air interface. Free surface elevation data obtained when the region of imposition of the prescribed velocity boundary condition was subdivided into 8, 11 and 14 segments were compared. The results found show that the 14 segments discretization represents more precisely the free surface elevation of irregular waves

NUMERICAL STUDY COMPARING THE INCIDENCE INFLUENCE BETWEEN REALISTIC WAVE AND REGULAR WAVE OVER AN OVERTOPPING DEVICE

This work presents a numerical study to evaluate the difference between the fluid dynamic behavior of an overtopping device subjected to the incidence of a realistic wave when compared to a regular one; being this regular wave representative of the considered realistic sea state. To do so, the FLUENT software was employed, which is a Computational Fluid Dynamics package based on the Finite Volume Method. The regular wave was generated through a User Defined Function (UDF) that imposes its velocities components as boundary conditions of prescribed velocity. On the other hand, for the realistic wave it was used a methodology to impose the realistic components velocities from transient discrete values, named Table Data (TD) in FLUENT software. For both cases the Volume of Fluid (VOF) multiphase model was applied in the treatment of the water-air interaction. The results showed that the amount of water accumulated in the reservoir for the realistic sea state was 2.46 higher than for the regular wave. This is a relevant finding, since several researches about Overtopping device efficiency were promoted considering only the incidence of regular wave

Перспективи створення противірусного лікарського препарату на основі сировини синтетичного походження

Aim. To determine the prospects for the creation of a drug based on inosine pranobex using scientific analysis of the characteristics and range of antiviral drugs at the pharmaceutical market ofUkraine.Materials and methods. The material of the article was literary sources of electronic and printed publications on the problems of the use of the substance of synthetic origin – inosine pranobex in modern pharmacotherapy of epidemic mumps, herpes virus human, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, chickenpox virus, influenza virus and parainfluenza. The results were collected and processed using the analytical-comparative, logical and systematic methods of research and the analysis of scientific publications of scientists from different countries of the world, explanation of the reasons and the conceptual position of the authors of the works analyzed on the development and application of antiviral drugs and systematization of the data collected.Results and discussion. The substance of synthetic origin, inosine pranobex, has a direct antiviral effect due to its ability to bind to the ribosomes of infected cells, slows down the synthesis of viral RNA (transcriptional and translational impairment) and leads to inhibition of replication of RNA and DNA-genomic viruses. Induction of interferon formation is also characteristic for the drugs on the basis of this substance. The immunomodulating properties of inosine pranobex are due to the ability of the substance to enhance the differentiation of pre-T-lymphocytes, stimulate mitogen-induced proliferation of T-and B-lymphocytes, increase the functional activity of T-lymphocytes, as well as their ability to form lymphokines. The synthesis of interleukin-1, the expression of membrane receptors and the ability to respond to lymphokines and chemotactic factors are stimulated. Due to the wide range of the pharmacological action, inosine pranobex stimulates mainly cellular immunity, which is especially effective under conditions of cellular immunodeficiency. It has been also found that the use of inosine pranobex helps to reduce the severity of symptoms of herpes infection, duration of the disease; in addition, the substance studied can enhance the antiviral effect of interferon, acyclovir and other antiviral drugs. The above facts prove the relevance of the use of inosine pranobex both for the treatment and prevention of acute and chronic viral infections.Conclusions. The article highlights the current issues of the treatment and prevention of acute respiratory viral infections at the present stage. The classification and features of the mechanism of action of common antiviral drugs are given. A comparison has been made between domestic and international data on the spectrum of application and the pharmacological safety of inosine pranobex. The studies indicate the prospects of creating production of the substance of synthetic origin – inosine pranobex inUkraine. The development of an antiviral drug based on it will significantly reduce the economic costs of industrial production and will be able to guarantee the quality of the medicinal product confirmed by clinical studies. Цель работы. Определение перспективы создания лекарственного препарата на основе инозита пранобекса путем научного анализа характеристики и ассортимента противовирусных препаратов на фармацевтическом рынке Украины.Материалы и методы. Материалом статьи служили литературные источники электронных и печатных изданий по проблематике применения вещества синтетического происхождения инозина пранобекса в современной фармакотерапии эпидемического паротита, вируса герпеса человека, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барра, вируса ветряной оспы, вируса гриппа и парагриппа. Результаты собраны и обработаны с помощью аналитико-сравнительного, логического и системного методов исследования и анализа научных публикаций ученых разных стран мира, изложения соображений и концептуальной позиции авторов проанализированных работ по разработке и применению противовирусных препаратов и систематизации собранных данных.Результаты и их обсуждение. Вещество синтетического происхождения инозин пранобекс имеет прямое противовирусное действие, обусловленное способностью связываться с рибосомами пораженных вирусом клеток, замедляет синтез вирусной РНК (нарушение транскрипции и трансляции) и приводит к подавлению репликации РНК и ДНК-геномных вирусов. Также препаратам на основе этой субстанции свойственна индукция интерферонообразования. Иммуномодулирующие свойства инозина пранобекса обусловлены способностью субстанции усиливать дифференцирование пре-Т-лимфоцитов, стимулировать индуцированную митогенами пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, повышать функциональную активность Т-лимфоцитов, а также их способность к образованию лимфокинов. Стимулируется синтез интерлейкина-1, экспрессия мембранных рецепторов и способность реагировать на лимфокины и хемотаксические факторы. За счет широкого спектра фармакологического действия инозин пранобекс стимулирует преимущественно клеточный иммунитет, что особенно эффективно в условиях клеточного иммунодефицита. Установлено также, что применение инозина пранобекса способствует уменьшению выраженности симптомов инфекции герпеса, длительности заболевания; кроме того, исследуемая субстанция способна усиливать противовирусное действие интерферона, ацикловира и других противовирусных препаратов. Вышеупомянутое доказывает актуальность использования инозина пранобекса как для лечения, так и для профилактики острых и хронических вирусных инфекций.Выводы. Освещены актуальные вопросы лечения и профилактики острых респираторных вирусных инфекций на современном этапе. Приведена классификация и особенности механизма действия распространенных противовирусных препаратов. Проведено сравнение отечественных и мировых данных по спектру применения и фармакологической безопасности инозина пранобекса. Освещенные исследования свидетельствуют о перспективности создания производства субстанции синтетического происхождения – инозина пранобекса в Украине. Разработка противовирусного препарата на его основе существенно сократит экономические затраты промышленного производства и сможет гарантировать качество лекарственного средства, подтвержденное клиническими исследованиями. Мета роботи. Визначення перспективи створення лікарського препарату на основі інозину пранобексу шляхом наукового аналізу характеристики та асортименту противірусних препаратів на фармацевтичному ринку України.Матеріали та методи. Матеріалом статті слугували літературні джерела електронних та друкованих видань з проблематики застосування речовини синтетичного походження інозину пранобексу в сучасній фармакотерапії епідемічного паротиту, вірусу герпесу людини, цитомегаловірусу, вірусу Епштейна-Барра, вірусу вітряної віспи, вірусу грипу та парагрипу. Результати зібрані та оброблені за допомогою аналітико-порівняльного, логічного і системного методів дослідження та аналізу наукових публікацій учених різних країн світу, викладення міркувань та концептуальної позиції авторів проаналізованих робіт стосовно розробки і застосування противірусних препаратів та систематизації зібраних даних.Результати та їх обговорення. Речовина синтетичного походження інозин пранобекс чинить пряму противірусну дію, зумовлену здатністю зв’язуватися із рибосомами вражених вірусом клітин, що уповільнює синтез вірусної РНК (порушення транскрипції та трансляції) і призводить до пригнічення реплікації РНК- та ДНК-геномних вірусів. Також препаратам на основі цієї субстанції властива індукція інтерфероноутворення. Імуномодулюючі властивості інозину пранобексу зумовлені здатністю субстанції підсилювати диференціювання пре-Т-лімфоцитів, стимулювати індуковану мітогенами проліферацію Т- та В-лімфоцитів, підвищувати функціональну активність Т-лімфоцитів, а також їх здатність до утворення лімфокінів. Стимулюється синтез інтерлейкіну-1, експресія мембранних рецепторів та здатність реагувати на лімфокіни і хемотаксичні фактори. За рахунок широкого спектра фармакологічної дії інозин пранобекс  стимулює переважно клітинний імунітет, що особливо ефективно в умовах клітинного імунодефіциту. Встановлено також, що застосування інозину пранобексу сприяє зменшенню вираженості симптомів інфекції герпесу, тривалості захворювання; крім того, досліджувана субстанція здатна потенціювати противірусну дію інтерферону, ацикловіру та інших противірусних препаратів. Вищезазначене доводить актуальність використання інозину пранобексу як для лікування, так і для профілактики гострих і хронічних вірусних інфекцій.Висновки. Висвітлені актуальні питання лікування і профілактики гострих респіраторних вірусних інфекцій на сучасному етапі. Наведено класифікацію та особливості механізму дії поширених противірусних препаратів. Проведено порівняння вітчизняних та світових даних щодо спектра застосування та фармакологічної безпеки інозину пранобексу. Висвітлені дослідження свідчать про перспективність створення виробництва субстанції синтетичного походження – інозину пранобексу в Україні. Розробка противірусного препарату на його основі суттєво скоротить економічні витрати промислового виробництва та зможе гарантувати якість лікарського засобу, підтверджену клінічними дослідженнями

Periodic Homogenization and Material Symmetry in Linear Elasticity

Here homogenization theory is used to establish a connection between the symmetries of a periodic elastic structure associated with the microscopic properties of an elastic material and the material symmetries of the effective, macroscopic elasticity tensor. Previous results of this type exist but here more general symmetries on the microscale are considered. Using an explicit example, we show that it is possible for a material to be fully anisotropic on the microscale and yet the symmetry group on the macroscale can contain elements other than plus or minus the identity. Another example demon- strates that not all material symmetries of the macroscopic elastic tensor are generated by symmetries of the periodic elastic structure.Comment: 18 pages, 5 figure

Laplaciens de graphes infinis I Graphes m\'etriquement complets

We introduce the weighted graph Laplacian and the notion of Schr\"odinger operator on a locally finite weighted graph . Concerning essential self-adjointness, we extend Wojciechowski's and Dodziuk's results for graphs with vertex constant weight. The main result in this work states that on any metrically complete weighted graph with bounded degree, the Laplacian is essentially self-adjoint and the same holds for the Schr\"odinger operator provided the associated quadratic form is bounded from below. We construct for the proof a strictly positive and harmonic function which allows us to write any Schr\"odinger operator as a weighted graph Laplacian modulo a unitary transform

A dynamical systems approach to the tilted Bianchi models of solvable type

We use a dynamical systems approach to analyse the tilting spatially homogeneous Bianchi models of solvable type (e.g., types VI$_h$ and VII$_h$) with a perfect fluid and a linear barotropic $\gamma$-law equation of state. In particular, we study the late-time behaviour of tilted Bianchi models, with an emphasis on the existence of equilibrium points and their stability properties. We briefly discuss the tilting Bianchi type V models and the late-time asymptotic behaviour of irrotational Bianchi VII$_0$ models. We prove the important result that for non-inflationary Bianchi type VII$_h$ models vacuum plane-wave solutions are the only future attracting equilibrium points in the Bianchi type VII$_h$ invariant set. We then investigate the dynamics close to the plane-wave solutions in more detail, and discover some new features that arise in the dynamical behaviour of Bianchi cosmologies with the inclusion of tilt. We point out that in a tiny open set of parameter space in the type IV model (the loophole) there exists closed curves which act as attracting limit cycles. More interestingly, in the Bianchi type VII$_h$ models there is a bifurcation in which a set of equilibrium points turn into closed orbits. There is a region in which both sets of closed curves coexist, and it appears that for the type VII$_h$ models in this region the solution curves approach a compact surface which is topologically a torus.Comment: 29 page