Consequences of cell-to-cell P-glycoprotein transfer on acquired multidrug resistance in breast cancer: a cell population dynamics model

Cancer is a proliferation disease affecting a genetically unstable cell population, in which molecular alterations can be somatically inherited by genetic, epigenetic or extragenetic transmission processes, leading to a cooperation of neoplastic cells within tumoral tissue. The efflux protein P-glycoprotein (P gp) is overexpressed in many cancer cells and has known capacity to confer multidrug resistance to cytotoxic therapies. Recently, cell-to-cell P-gp transfers have been shown. Herein, we combine experimental evidence and a mathematical model to examine the consequences of an intercellular P-gp trafficking in the extragenetic transfer of multidrug resistance from resistant to sensitive cell subpopulations. We report cell-to-cell transfers of functional P-gp in co-cultures of a P-gp overexpressing human breast cancer MCF-7 cell variant, selected for its resistance towards doxorubicin, with the parental sensitive cell line. We found that P-gp as well as efflux activity distribution are progressively reorganized over time in co-cultures analyzed by flow cytometry. A mathematical model based on a Boltzmann type integro-partial differential equation structured by a continuum variable corresponding to P-gp activity describes the cell populations in co-culture. The mathematical model elucidates the population elements in the experimental data, specifically, the initial proportions, the proliferative growth rates, and the transfer rates of P-gp in the sensitive and resistant subpopulations. We confirmed cell-to-cell transfer of functional P-gp. The transfer process depends on the gradient of P-gp expression in the donor-recipient cell interactions, as they evolve over time. Extragenetically acquired drug resistance is an additional aptitude of neoplastic cells which has implications in the diagnostic value of P-gp expression and in the design of chemotherapy regimensComment: 13 pages, 8 figures, 1 tabl

Effects of aging on structure and stability of TiO2 nanoparticle-containing oil-in-water emulsions

International audienceFormulations incorporating different cosmetic grade TiO 2 nanoparticles were developed according to a self-produced protocol on the basis of typical sunscreen cream oil-in-water emulsions. Role of nanopar-ticles and, more specifically, the impact of two different lipophilic surface treatments on microstructure and stability of the formulations were assessed. Aging of formulations was performed under classical conditions at room temperature or under accelerated conditions at 50 • C, with or without TiO 2 , and was characterized by several tools such as rheology, microscopy, and particle size measurements. Changes in emulsion stability and aggregation state of nanoparticles were followed over time. Destabilization phenomena were identified: under accelerated aging, the formulation without nanoparticles underwent a coalescence occurrence whereas the formulation incorporating nanoparticles was subjected to aggregation of the colloidal particles. Besides, TiO 2 nanoparticles strongly affected the particle-droplets interactions and thus modified the emulsion microstructure with a coating-dependent effect: destabilization mechanisms occur more rapidly with alumina (and) triethoxycaprylylsilane (coating 1) TiO 2 nanoparticles as compared to alumina (and) isopropyl titanium triisostearate (and) triethoxycaprylylsi-lane crosspolymer (coating 2) nanoparticles

Mise en évidence de protéines révélant une réponse au stress adaptative divergente entre les espèces Dreissena polymorpha et Dreissena rostriformis bugensis

International audienceZebra mussels Dreissena polymorpha, are bivalve molluscs used in ecotoxicology, as a sentinel species with, among other things, a strong bioaccumulation capacity. The quagga mussel, Dreissena rostriformis bugensis, has more recently colonized Western Europe. Also invasive, it competes with zebra mussels for habitats and, in some areas, has completely replaced it. Its use as a sentinel species is envisaged but requires understanding the mechanisms involved during the adaptive stress response and comparing them to those of the zebra mussel, which are better characterized. With this in mind, an exposure of the two species to a classical contaminant was performed to compare their responses. The individuals were exposed to a concentration of 100 μg / L of cadmium for 7 days, and then the gill proteins were separated by two-dimensional electrophoresis and the variable abundance proteoforms were identified by mass spectrometry. The functional analysis reveals promising elements for the study of the adaptive response in both species. A difference of expression of actors of the energy metabolism pathways points a physiological difference, with a reallocation of energy as well as the appearance of truncated proteins.Les moules zébrées, Dreissena polymorpha sont des mollusques bivalves utilisés en écotoxicologie comme espèces sentinelles du fait, entre autre, de leur capacité de bioaccumulation. La moule quagga, Dreissena rostriformis bugensis, a colonisé plus récemment l'Europe occidentale. Egalement invasive, elle est en compétition avec la moule zébrée pour les habitats et, dans certaines zones, l'a complètement remplacée. Son utilisation en tant qu'espèce sentinelle est envisagée mais nécessite de comprendre les mécanismes mis en jeu au cours de la réponse adaptative au stress et de les comparer à ceux de la moule zébrée, mieux caractérisés. Dans cette optique, une exposition des deux espèces à un contaminant classique a été réalisée afin de comparer leurs réponses. Les individus ont été exposés à une concentration de 100μg/L de cadmium pendant 7 jours, puis les protéines des branchies ont été séparées par électrophorèse bidimensionnelle et les protéoformes d'abondance variable ont été identifiées par spectrométrie de masse. L'analyse fonctionnelle révèle des éléments prometteurs pour l'étude de la réponse adaptative chez les deux espèces. Une différence d'expression d'acteurs des voies du métabolisme énergétique pointe une différence physiologique, avec une réallocation de l'énergie ainsi que l'apparition de protéines tronquées

Cannabis-Dependence Risk Relates to Synergism between Neuroticism and Proenkephalin SNPs Associated with Amygdala Gene Expression: Case-Control Study

BACKGROUND:Many young people experiment with cannabis, yet only a subgroup progress to dependence suggesting individual differences that could relate to factors such as genetics and behavioral traits. Dopamine receptor D2 (DRD2) and proenkephalin (PENK) genes have been implicated in animal studies with cannabis exposure. Whether polymorphisms of these genes are associated with cannabis dependence and related behavioral traits is unknown. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS:Healthy young adults (18-27 years) with cannabis dependence and without a dependence diagnosis were studied (N = 50/group) in relation to a priori-determined single nucleotide polymorphisms (SNPs) of the DRD2 and PENK genes. Negative affect, Impulsive Risk Taking and Neuroticism-Anxiety temperamental traits, positive and negative reward-learning performance and stop-signal reaction times were examined. The findings replicated the known association between the rs6277 DRD2 SNP and decisions associated with negative reinforcement outcomes. Moreover, PENK variants (rs2576573 and rs2609997) significantly related to Neuroticism and cannabis dependence. Cigarette smoking is common in cannabis users, but it was not associated to PENK SNPs as also validated in another cohort (N = 247 smokers, N = 312 non-smokers). Neuroticism mediated (15.3%-19.5%) the genetic risk to cannabis dependence and interacted with risk SNPs, resulting in a 9-fold increase risk for cannabis dependence. Molecular characterization of the postmortem human brain in a different population revealed an association between PENK SNPs and PENK mRNA expression in the central amygdala nucleus emphasizing the functional relevance of the SNPs in a brain region strongly linked to negative affect. CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE:Overall, the findings suggest an important role for Neuroticism as an endophenotype linking PENK polymorphisms to cannabis-dependence vulnerability synergistically amplifying the apparent genetic risk

Analysis of a model for transfer phenomena in biological populations

International audienceWe study the problem of transfer in a population structured by a continuum variable corresponding to the quantity being transferred. The transfer of the quantity occurs between individuals according to specified rules. The model is of Boltzmann type with kernels corresponding to the transfer process. We prove that the transfer process preserves total mass of the transferred quantity and the solutions of the simple model converge weakly to Radon measures. We generalize the model by introducing proliferation of individuals and production and diffusion of the transferable quantity. It is shown that the generalized model admits a globally asymptotically stable steady state, provided that transfer is sufficiently small. We discuss an application of our model to cancer cell populations, in which individual cells exchange the surface protein P-glycoprotein, an important factor in acquired multidrug resistance against cancer chemotherapy

Design, synthesis and biological evaluation of heterocycle-conjugated styrene derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors and free radical scavengers.

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Regulation of GABAA Receptor by Protein Tyrosine Kinases in Frog Pituitary Melanotrophs

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Loi de Zipf et activite electrique spontanee de cellules melanotropes

ISBN : 978-2-9532965-0-1Des cellules animales spécialisées manifestent une activité électrique spontanée. De nombreuses méthodes sont utilisées pour caractériser cette activité. Nous avons procédé à des mesures d'intervalles entre les spikes émis par des cellules melanotropes d'un batracien (Rana ridibunda). Ces mesures ont porté sur des enregistrements obtenus par la technique du patch-clamp. Elles ont été réalisées à différentes époques d'années différentes, avec des cellules différentes. Nous avons obtenus des résultats nouveaux. D'une part, le modèle log-normal est pertinent pour décrire la distribution des intervalles entre spikes, et d'autre part la loi de Zipf s'applique avec des coefficients sensiblement identiques quelle que soit la cellule mélanotrope considérée. L'allure particulière du graphe de Zipf obtenu peut laisser supposer l'existence de deux mécanismes générateurs de spikes

Détection des anomalies du cycle cellulaire et diagnostic multiparamétrique de la Néoplasie Transmissible des Bivalves par cytométrie en flux chez la moule Mytilus sp.

International audienceLes néoplasies transmissibles sont des pathologies rarissimes touchant exclusivementdeux groupes de mammifères (chiens et Diable de Tasmanie) et certains bivalves marins. LaNéoplasie Transmissible des Bivalves (NTB) est une maladie pseudo-leucémique fatale àprogression lente, disséminée par l'eau de mer. La NTB est soupçonnée d’être l’une des causesdes épisodes de mortalité observés dans les conchylicultures.Nous proposons ici une méthode de diagnostic de la NTB chez la moule Mytilus sp àpartir d'analyses multiparamétriques de prélèvements d'hémolymphe par cytométrie en flux.Cette méthode a été appliquée afin de d'estimer la prévalence de la maladie entre octobre2017 et mars 2018 au sein de moulières naturelles ou exploitées. Les paramètreshémocytaires (numération, formule et viabilité), la capacité phagocytaire et l'ADN-ploïdie parmesure de l'indice d'ADN sur noyaux isolés ont été déterminés. Une méthode d'analysepoussée a permis d'écarter les faux positifs sur le critère néoplasie.Très majoritairement, les moules présentent uniquement des populations hémocytaireseuploïdes avec un cycle cellulaire normal doté des trois phases G0/G1 (2N), S et G2/M (4N),indiquant la présence d'une faible proportion de cellules mitotiques en circulation dansl'hémolymphe. Cependant, des individus se caractérisent par l’apparition d’un autre piccorrespondant à des cellules singulièrement aneuploïdes (10N), signant la présence d'unepopulation pseudo-clonale d'hémocytes présentant une forte instabilité génomique ouchromosomique. Le pourcentage des cellules aneuploïdes permet l’identification de différentsstades de la maladie (précoce ou avancé) chez les individus, avec une valeur pronostique sansdoute intéressante mais restant à évaluer. L’analyse cytométrique, l’observationmicroscopique des cellules et l’analyse de la phagocytose ont montré que les cellulesnéoplasiques correspondent à des hyalinocytes de grande taille, de forme ronde présentantun noyau hypertrophié, ainsi qu’une perte de leur pouvoir d'ancrage et une diminution de leuractivité phagocytaire. En conclusion, cette étude documente avec précision lescaractéristiques des cellules néoplasiques et propose une méthode rapide et sensible pourl’identification et la caractérisation de la NTB chez les bivalves marins

Détection des anomalies du cycle cellulaire et diagnostic multiparamétrique de la Néoplasie Transmissible des Bivalves par cytométrie en flux chez la moule Mytilus sp.

International audienceLes néoplasies transmissibles sont des pathologies rarissimes touchant exclusivementdeux groupes de mammifères (chiens et Diable de Tasmanie) et certains bivalves marins. LaNéoplasie Transmissible des Bivalves (NTB) est une maladie pseudo-leucémique fatale àprogression lente, disséminée par l'eau de mer. La NTB est soupçonnée d’être l’une des causesdes épisodes de mortalité observés dans les conchylicultures.Nous proposons ici une méthode de diagnostic de la NTB chez la moule Mytilus sp àpartir d'analyses multiparamétriques de prélèvements d'hémolymphe par cytométrie en flux.Cette méthode a été appliquée afin de d'estimer la prévalence de la maladie entre octobre2017 et mars 2018 au sein de moulières naturelles ou exploitées. Les paramètreshémocytaires (numération, formule et viabilité), la capacité phagocytaire et l'ADN-ploïdie parmesure de l'indice d'ADN sur noyaux isolés ont été déterminés. Une méthode d'analysepoussée a permis d'écarter les faux positifs sur le critère néoplasie.Très majoritairement, les moules présentent uniquement des populations hémocytaireseuploïdes avec un cycle cellulaire normal doté des trois phases G0/G1 (2N), S et G2/M (4N),indiquant la présence d'une faible proportion de cellules mitotiques en circulation dansl'hémolymphe. Cependant, des individus se caractérisent par l’apparition d’un autre piccorrespondant à des cellules singulièrement aneuploïdes (10N), signant la présence d'unepopulation pseudo-clonale d'hémocytes présentant une forte instabilité génomique ouchromosomique. Le pourcentage des cellules aneuploïdes permet l’identification de différentsstades de la maladie (précoce ou avancé) chez les individus, avec une valeur pronostique sansdoute intéressante mais restant à évaluer. L’analyse cytométrique, l’observationmicroscopique des cellules et l’analyse de la phagocytose ont montré que les cellulesnéoplasiques correspondent à des hyalinocytes de grande taille, de forme ronde présentantun noyau hypertrophié, ainsi qu’une perte de leur pouvoir d'ancrage et une diminution de leuractivité phagocytaire. En conclusion, cette étude documente avec précision lescaractéristiques des cellules néoplasiques et propose une méthode rapide et sensible pourl’identification et la caractérisation de la NTB chez les bivalves marins