A Unique Gene Regulatory Network Resets the Human Germline Epigenome for Development.

Resetting of the epigenome in human primordial germ cells (hPGCs) is critical for development. We show that the transcriptional program of hPGCs is distinct from that in mice, with co-expression of somatic specifiers and naive pluripotency genes TFCP2L1 and KLF4. This unique gene regulatory network, established by SOX17 and BLIMP1, drives comprehensive germline DNA demethylation by repressing DNA methylation pathways and activating TET-mediated hydroxymethylation. Base-resolution methylome analysis reveals progressive DNA demethylation to basal levels in week 5-7 in vivo hPGCs. Concurrently, hPGCs undergo chromatin reorganization, X reactivation, and imprint erasure. Despite global hypomethylation, evolutionarily young and potentially hazardous retroelements, like SVA, remain methylated. Remarkably, some loci associated with metabolic and neurological disorders are also resistant to DNA demethylation, revealing potential for transgenerational epigenetic inheritance that may have phenotypic consequences. We provide comprehensive insight on early human germline transcriptional network and epigenetic reprogramming that subsequently impacts human development and disease.W.C.C.T is supported by Croucher Foundation and Cambridge Trust. P.F.C.is a Wellcome Trust Senior Fellow in Clinical Science (101876/Z/13/Z), and a UK NIHR Senior Investigator with additional support from the Wellcome Trust Centre for Mitochondrial Research (096919Z/11/Z). M.A.S. is supported by HFSP and Wellcome Trust Investigator Award.This is the final version of the article. It first appeared from Elsevier via http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.04.05

The androgen receptor controls expression of the cancer-associated sTn antigen and cell adhesion through induction of ST6GalNAc1 in prostate cancer

Patterns of glycosylation are important in cancer, but the molecular mechanisms that drive changes are often poorly understood. The androgen receptor drives prostate cancer (PCa) development and progression to lethal metastatic castration-resistant disease. Here we used RNA-Seq coupled with bioinformatic analyses of androgen-receptor (AR) binding sites and clinical PCa expression array data to identify ST6GalNAc1 as a direct and rapidly activated target gene of the AR in PCa cells. ST6GalNAc1 encodes a sialytransferase that catalyses formation of the cancer-associated sialyl-Tn antigen (sTn), which we find is also induced by androgen exposure. Androgens induce expression of a novel splice variant of the ST6GalNAc1 protein in PCa cells. This splice variant encodes a shorter protein isoform that is still fully functional as a sialyltransferase and able to induce expression of the sTn-antigen. Surprisingly, given its high expression in tumours, stable expression of ST6GalNAc1 in PCa cells reduced formation of stable tumours in mice, reduced cell adhesion and induced a switch towards a more mesenchymal-like cell phenotype in vitro. ST6GalNAc1 has a dynamic expression pattern in clinical datasets, beingsignificantly up-regulated in primary prostate carcinoma but relatively down-regulated in established metastatic tissue. ST6GalNAc1 is frequently upregulated concurrently with another important glycosylation enzyme GCNT1 previously associated with prostate cancer progression and implicated in Sialyl Lewis X antigen synthesis. Together our data establishes an androgen-dependent mechanism for sTn antigen expression in PCa, and are consistent with a general role for the androgen receptor in driving important coordinate changes to the glycoproteome during PCa progression

Helsingin hotellien kannattavuuden kehittäminen benchmarkkauksen avulla

Opintojemme aikana tutustuimme kolmeen toimintamalliin, joiden näimme olevan sidoksissa katetuottolaskennan kolmeen osa-alueeseen: myynnin lisäämiseen, katteen parantamiseen ja kiinteiden kustannusten alentamiseen. Yksi toimintamalleista oli lentoyhtiöiden käytössä, toi-nen osa kansainvälistä kehitysprojektia ja kolmas oli käytössä hotelleissa Suomen ulkopuolel-la. Huomasimme, ettei mitään näistä toimintamalleista oltu vielä hyödynnetty Helsingin alueen hotelleissa, minkä vuoksi päätimme lähteä tutkimaan opinnäytetyössämme niiden soveltu-vuutta kyseisen alueen toimipaikoissa. Tämän opinnäytetyön tavoitteena on benchmarkkauksen avulla tuoda esille toimintatapoja, joilla uskomme olevan vaikutusta kannattavuuden paranemiseen Helsingin hotelleissa. Tavoitteena on selvittää, kuinka toimivina Helsingin alueen hotellien ylin johto ne näkee. Työn tietoperustassa perehdytään toimintaympäristön nykytilaan ja käsitellään kannattavuuteen liittyvät keskeisimmät asiat. Kannattavuuden parantamisen osalta työ on rajattu koskemaan myynnin lisäämistä, myyntihinnan korotusta ja kiinteiden kustannusten pienentämistä. Osana tietoperustaa esitellään benchmarkkauksen kohteena olevat toimintamallit, jotka ovat The Plusgrade –sovellusalusta, Geneva Transport Card ja automatisoitu sisäänkirjautuminen. Opinnäytetyön tutkimusongelma on, voidaanko Helsingin hotellien kannattavuutta parantaa tässä opinnäytetyössä esitettyjen benchmarkattujen toimintamallien avulla. Tutkimusongelma on täsmennetty vielä alaongelmiksi. Niiden avulla pyritään löytämään vastaus siihen, kuinka toimiviksi nämä toimintatavat tutkimukseen osallistuneissa hotelleissa nähdään. Lisäksi selvitetään, miksi toimintatavat eivät toimisi tutkimukseen osallistuneissa hotelleissa ja mitä haasteita toimintatapoihin liittyy. Tutkimusstrategiaksi tässä työssä valikoitui kvalitatiivinen tutkimus ja sen tutkimusmetodiksi teemahaastattelu. Tutkimusta varten haastateltiin viittä Helsingin alueella toimivaa hotellinjohtajaa. Haastattelut tehtiin helmi-maaliskuussa vuonna 2016. Tutkimustuloksista ilmeni, että The Plusgrade -sovellusalustaa voitaisiin hyödyntää lähes ainoastaan kausiluontoisesti eikä sen kannattavuudesta oltu varmoja. Geneva Transport Card sai varovaisimman vastaanoton, koska sille ei nähty varsinaista tarvetta, rahoitus olisi haastavaa ja käyttöönotto edellyttäisi laajaa yhteistyötä eri toimijoiden välillä. Automatisoitu sisäänkirjautuminen sen sijaan kiinnosti haastateltavia eniten kaikesta kolmesta toimintamallista, sillä kyseessä on lähitulevaisuudessa tapahtuva muutos

Author Correction:Segregation of mitochondrial DNA heteroplasmy through a developmental genetic bottleneck in human embryos

In the version of this Letter originally published, an author error led to the affiliations for Brendan Payne, Jonathan Coxhead and Gavin Hudson being incorrect. The correct affiliations are: Brendan Payne:3Wellcome Trust Centre for Mitochondrial Research, Institute of Genetic Medicine, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK.6Institute of Neuroscience, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK; this is a new affiliation 6 and subsequent existing affiliations have been renumbered. Jonathan Coxhead:11Genomic Core Facility, Institute of Genetic Medicine, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK; this is a new affiliation 11 and subsequent existing affiliations have been renumbered. Gavin Hudson:3Wellcome Trust Centre for Mitochondrial Research, Institute of Genetic Medicine, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK. In addition, in Fig. 2d, the numbers on the x-axis of the left plot were incorrectly labelled as negative; they should have been positive. These errors have now been corrected in all online versions of the Letter

Variation in germline mtDNA heteroplasmy is determined prenatally but modified during subsequent transmission

A genetic bottleneck explains the marked changes in mitochondria! DNA (mtDNA) heteroplasmy that are observed during the transmission of pathogenic mutations, but the precise timing of these changes remains controversial, and it is not clear whether selection has a role. These issues are important for the genetic counseling of prospective mothers and for the development of treatments aimed at disease prevention. By studying mice transmitting a heteroplasmic single-base-pair deletion in the mitochondrial tRNA(Met) gene, we show that the extent of mammalian mtDNA heteroplasmy is principally determined prenatally within the developing female germline. Although we saw no evidence of mtDNA selection prenatally, skewed heteroplasmy levels were observed in the offspring of the next generation, consistent with purifying selection. High percentages of mtDNA genomes with the tRNAMet mutation were linked to a compensatory increase in overall mitochondrial RNA levels, ameliorating the biochemical phenotype and explaining why fecundity is not compromised