The QT_c-Bazett Interval in Former Very Preterm Infants in Adolescence and Young Adulthood is Not Different from Term-Born Controls

Introduction: Although relevant for precision pharmacovigilance, there are conflicting data on whether former preterm birth is associated with QTc-Bazett prolongation in later life. Methods: To explore QTc-Bazett interval differences between former preterm and/or extremely low birth weight (ELBW) cases and term-born controls in adolescence and young adulthood, we analyzed pooled individual data after a structured search on published cohorts. To test the absence of a QTc-Bazett difference, a non-inferiority approach was applied (one-sided, upper limit of the 95% confidence interval [CI] mean QTc-Bazett difference, 5 and 10 ms). We also investigated the impact of characteristics, either perinatal or at assessment, on QTc-Bazett in the full dataset (cases and controls). Data were reported as median and range. Results: The pooled dataset contained 164 former preterm and/or ELBW (cases) and 140 controls born full-term from three studies. The median QTc-Bazett intervals were 409 (335–490) and 410 (318–480) ms in cases and controls. The mean QTc-Bazett difference was 1 ms, with an upper 95% CI of 6 ms (p &gt; 0.05 and p &lt; 0.01 for 5 and 10 ms, respectively). In the full dataset, females had a significantly longer QTc-Bazett than males (415 vs. 401 ms; p &lt; 0.0001). Conclusions: QTc-Bazett intervals are not significantly different between former preterm and/or ELBW cases and term-born controls, and we rejected a potential prolongation &gt; 10 ms in cases. When prescribing QTc-prolonging drugs, pharmacovigilance practices in this subpopulation should be similar to the general public (NCT05243537).</p

Pharmacological characterization of LIT01-196, a metabolically stable apelin-17 analog, and study of its effects in experimental models of hypertension and hyponatremia

L'apéline est un neuropeptide vasoactif aquarétique qui diminue la pression artérielle. Le récepteur de l'apéline (Apéline-R) représente donc une cible thérapeutique potentielle pour le traitement de l'hypertension artérielle (HTA) et d'anomalies du métabolisme hydrique. La demi-vie in vivo de l'apéline-17 (K17F) étant de l'ordre de la minute, nous avons développé un analogue de K17F métaboliquement stable, le LIT01-196, généré par l'addition originale d'une chaîne per-fluoro-alkyle à l'extrémité N-terminale de K17F, ce qui entraîne une augmentation de la demi-vie plasmatique du composé (>24h vs 4,6 min pour K17F). Le LIT01-196 présente une affinité subnanomolaire pour l'Apéline-R et se comporte comme un agoniste complet vis-à-vis de la production d'AMPc, la phoshorylation de ERK et l'internalisation de l'ApélinR. L'objectif de ce travail de thèse a été d'évaluer les propriétés pharmacologiques de ce composé in vivo à la fois chez le rat contrôle et dans deux modèles pathologiques, l'un d'hypertension, le rat hypertendu DOCA-sel et l'autre d'hyponatrémie induite par l'arginine-vasopressine ou AVP. Le peptide endogène K17F et le LIT01-196 ont été administrés par voies intraveineuse (i.v.) et sous-cutanée (s.c.) chez le rat vigile normotendu, hypertendu DOCA-sel et hyponatrémique. La pression artérielle moyenne (PAM) et la fréquence cardiaque (FC) ont été mesurés par voie invasive. Les paramètres métaboliques urinaires (diurèse sur 24h, osmolalité urinaire, natriurèse) ont été mesurés sur des animaux placés en cages métaboliques. Le sang a été prélevé pour mesurer les électrolytes plasmatiques et les taux plasmatiques de l'AVP et de l'apéline. Chez le rat normotendu, le LIT01-196 (15 nmol/kg i.v.) entraîne une baisse importante de la PAM associée à une augmentation de la FC, et la PAM retourne au niveau basal après 45 min. L'effet hypotenseur du LIT01-196 est inhibé en présence d'un inhibiteur de l'oxyde nitrique (NO) synthase. Chez le rat hypertendu, le LIT01-196 (15 nmol/kg i.v.) induit une baisse majeure de la PAM, et l'effet hypotenseur est observé pendant 6 heures, sans effet sur la FC. L'administration par voie s.c. (90 nmol/kg) entraîne un effet hypotenseur initial moins important et une normalisation de la PAM pendant plus de 7 heures, avec un retour à la PAM initiale observé 24heures après l'administration. Le LIT01-196 administré i.v. et s.c. entraîne un effet aquarétique chez le rat normotendu, mais pas chez le rat hypertendu. Le rat DOCA-sel apparait plus sensible à l'effet hypotenseur du LIT01-196 que le rat normotendu. Nous avons ensuite étudié les effets du LIT01-196 dans un modèle d'hyponatrémie. L'association d'une alimentation liquide et l'administration s.c. continue d'AVP (implantation d'une pompe avec un débit de 30 ng/h) permettait d'augmenter l'osmolalité urinaire, de diminuer la diurèse et la natrémie. Les paramètres métaboliques mesurés dans ce modèle étaient stables à partir de 48 heures après le début du traitement et jusqu'à 5 jours après. Le LIT01-196 administré par voie s.c (900 nmol/kg) quotidiennement pendant deux jours permet d'inhiber l'effet antidiurétique de l'AVP chez les animaux hyponatrémiques, en augmentant la diurèse, diminuant l'osmolalité urinaire et augmentant la natrémie. L'addition originale d'une chaîne per-fluoro-alkyle à l'extrémité N-terminale de K17F permet d'augmenter la demi-vie de K17F et de majorer ses effets hypotenseur et aquarétique. De plus, le LIT01-196 administré par voie s.c. entraîne une normalisation prolongée et bien tolérée de la PAM chez le rat hypertendu DOCA-sel vigile, ce qui suggère que cet analogue de l'apéline métaboliquement stable pourrait être à l'origine d'une nouvelle approche thérapeutique pour le traitement de l'HTA. Enfin, nous démontrons que le LIT01-196 est capable de rétablir la balance hydrique contrôlé par l'AVP et l'apéline, ce qui ouvre la voie à une nouvelle piste thérapeutique pour le traitement des anomalies du métabolisme hydrique.Apelin, a (neuro)vasoactive peptide, induces aqueous diuresis and decreases blood pressure. The apelin receptor (ApelinR) therefore represents a potential therapeutic target for the treatment of arterial hypertension (HTA) and water metabolism disorders. Since the in vivo apelin-17 (K17F) half-life is in the min range, we developed a metabolically stable K17F analog, LIT01-196, generated by the original addition of a perfluoroalkyl chain to the N-terminal part of K17F, leading to an increase in the plasma half-life for this compound (> 24h versus 4.6 min for the endogenous peptide K17F). LIT01-196 displayed a subnanomolar affinity for the ApelinR, behaved as a full agonist with regard to cAMP production, ERK phosphorylation and ApelinR internalization. The aim of this PhD thesis was to investigate the pharmacological properties of this analog in vivo both in control rats and in two pathological models, the DOCA-salt hypertensive rat and a model of arginine-vasopressin (AVP)-induced hyponatremia. K17F and LIT01-196 were administered by intravenous (i.v.) and subcutaneous (s.c.) route in alert normotensive rats, DOCA-salt hypertensive rats and hyponatremic rats. Mean arterial blood pressure (MABP) and heart rate (HR) were measured by invasive route. Urinary metabolic parameters (24h-diuresis, urine osmolality, urinary sodium) were obtained from animals housed in metabolic cages. Blood was collected to evaluate plasma electrolytes and plasma apelin and AVP levels. In normotensive rats, LIT01-196 i.v. (15 nmol/kg) induced a marked decrease in MABP associated with and increase in HR, and MABP returned to baseline 45 minutes after administration. The hypotensive effect of LIT01-196 was inhibited in presence of a nitric oxide synthase inhibitor. In alert hypertensive DOCA-salt rats, LIT01-196 given by i.v. route (15 nmol/kg) induced a profound initial decrease in MABP and the effect was sustained for more than 6 hours, with no change in HR. The use of a s.c. route (90 nmol/kg) induced a less important initial MABP decrease and a sustained normalization of MABP for up to 7 hours. In both cases, a return to baseline was observed at 24 hours. The i.v. and s.c. administrations of LIT01-196 in alert normotensive rats induced an aquaretic effect, not observed in hypertensive DOCA-salt rats. The hypertensive rats appeared more sensitive to the hypotensive effect of LIT01-196 than normotensive rats. We then studied the effects of LIT01-196 in a model of AVP-induced hyponatremia. The association of a liquid diet and the continuous subcutaneous administration of AVP (osmotic minipump : 30 ng/h) induced an increase in urine osmolality, a decrease in urine output and a decrease in plasma sodium. Metabolic parameters in this model were stable from 48 hours after the beginning of AVP treatment, and up to 5 days. LIT01-196 s.c. (900 nmol/kg) administered daily for two days was able to inhibit the antidiuretic effect of AVP in hyponatremic rats, resulting in increased diuresis, decreased urine osmolality and increased plasma sodium. The original addition of a perfluoroalkyl chain at the N-terminal part of K17F allowed to potently increase the half-life of K17F and improved the ability of K17F to decrease blood pressure and increase aqueous diuresis. More interestingly, the s.c. administration of LIT01-196 induced a sustained and well tolerated normalization of blood pressure in alert hypertensive DOCA-salt rats, suggesting that this metabolically stable apelin analog may be at the origin of a new therapeutic approach for the treatment of hypertension. Furthermore, we provide evidence that LIT01-196 is able to restablish the water balance controlled by AVP and apelin, which paves the way for a new therapeutic approach for the treatment of water metabolism disorders

Role of the Vasopressin/Apelin Balance and Potential Use of Metabolically Stable Apelin Analogs in Water Metabolism Disorders

International audienc

Role of the Vasopressin/Apelin Balance and Potential Use of Metabolically Stable Apelin Analogs in Water Metabolism Disorders

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