Real-world effectiveness of gene therapy Zolgensma® (Onasemnogene Abeparvovec-xioi) for the treatment of Spinal Muscular Atrophy (SMA)

Tese de mestrado, Regulação e Avaliação do Medicamento e Produtos de Saúde, 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.A Atrofia Muscular Espinal (AME) é a principal causa genética de mortalidade infantil com uma incidência de aproximadamente 1 em cada 10 mil recém-nascidos estando associada a consideráveis implicações clínicas e económicas. A AME é uma doença neurodegenerativa autossómica recessiva, resultante de disrupções homozigóticas do exão 7 existente no gene SMN1 localizado no cromossoma 5q13, originando subsequente redução dos níveis de expressão da proteína SMN e degeneração dos neurónios motores presentes nas células da medula espinal. O gene homólogo SMN2 contém uma mutação silenciosa no exão 7 e não consegue compensar a perda do gene SMN1 devido a um splicing aberrante do pré-mRNA que ocorre em 90% das transcrições, dando origem à produção de uma proteína SMN instável. A gravidade da doença e o fenótipo clínico da AME correlacionam-se com o número de cópias do gene SMN2. Os doentes que apresentam um menor número de cópias do gene SMN2 tem tipicamente um quadro clínico de doença mais grave. Por essa razão, assumimos que a determinação do número de cópias do gene SMN2 é essencial para estabelecer correlações fenótipo-genótipo e prever a evolução da doença AME. Dependendo da gravidade dos sintomas e da idade de início das manifestações clínicas a AME é dividida em cinco fenótipos diferentes. Dos cinco fenótipos da AME, a AME I é considerada como uma das formas mais graves, com início de sintomas anteriores aos 6 meses de idade e com perda precoce de neurónios motores, resultando em fraquesa muscular progressiva, paralisia bulbar, insuficiência respiratória e morte. Com base na literatura científica disponível foi possível identificar que apesar das causas genéticas da AME serem bem conhecidas, muitos aspectos da sua patogénese permanecem pouco clarificados, e até á presente data apenas três fármacos foram aprovados (Risdiplam, Nusinersen e Onasemnogene Abeparvovec-Xioi). Embora assegurando resultados extraordinários, estas terapias demonstraram algumas limitações importantes, incluíndo os elevados custos de aquisição e efeitos a longo prazo ainda desconhecidos. O Risdiplam é uma pequena molécula modificadora do splicing de mRNA administrada oralmente, que permite ao gene SMN2 produzir uma proteína SMN funcional. O Nusinersen é um oligonucleotídeo antisense administrado intratecalmente que promove a inclusão do exão 7 nas transcrições do mRNA do gene SMN2, resultando no consequente aumento da expressão da proteína SMN funcional. O Zolgensma® é um medicamento inovador de terapia génica, composto por um vetor AAV9 que contém o gene humano SMN1 sob o controlo do promotor chicken β-actin, permitindo o aumento da proteína funcional SMN nos neurónios motores e consequente melhoria acentuada da função neuronal e muscular. O Zolgensma® utiliza uma tecnologia de DNA auto-complementar, o que permite ao transgene formar rapidamente um epissoma funcional, resultando num efeito terapeutico com ação imediata, e com apenas uma única administração pode provavelmente resultar em efetividade a longo prazo. Como muitas das vezes inevitável com as doenças orfãs, a aprovação regulementar do Zolgensma® foi fundamentada em dados clínicos limitados, cujos ensaios clínicos englobaram apenas um subgrupo de doentes maioritáriamente nos estádios iniciais da doença e com um curto período de observação clínica. Apesar do RWD nunca alcançar a validade interna dos ensaios clínicos aleatorizados, este pode contribuir significativamente para a validação da efetividade e segurança a longo prazo no que respeita à terapia génica para a AME. No que respeita aos ensaios clínicos de fase I START e de fase III STR1VE, os doentes pediátricos com AME que receberam uma dose única da terapia génica Zolgensma®, demonstraram melhorias notáveis em termos de sobrevida e necessidade de ventilação permanente assistida sem precedente na história natural da AME. No corrente estudo exploramos como a performance clínica da terapia génica Zolgensma® no mundo real poderá impactar os doentes pediátricos com AME em termos de sobrevida, necessidade de ventilação permanente assistida e alcance da função motora a longo prazo. Os resultados foram sugestivos de que uma única dose da terapia génica Zolgensma® em doentes pediátricos com AME foi associada à redução da necessidade de suporte pulmonar e nutricional, ocorrendo uma melhoria acentuada da função motora e consequente diminuição da taxa de hospitalização no mundo real. Como é evidente, estes dados são importantes indicadores de que a experiência do mundo real para estes doentes pediátricos com AME reflete o que previamente foi observado nos ensaios clínicos START e STR1VE da terapia génica Zolgensma®. Consideramos que a terapia génica Zolensma® apresenta efetividade pelo facto de que não existiu diminuição de efeito ou regressão clínica no que respeita á função motora em doentes pediátricos com AME. Foi realizada uma extensiva revisão da literatura verificando-se que a terapia génica Zolgensma® aparenta ter uma vantagem no que respeita à eficácia e efetividade em relação ao Nusinersen em termos da sobrevida, da necessidade de utilização de ventilação permanente assistida e da melhoria da função motora. De acordo com a investigação conduzida concluiu-se que as terapias génicas apresentam a promessa de fornecer avanços terapêuticos significativos e benefícios clínicos duráveis com um único ciclo de tratamento, enquanto que os respetivos elevados custos de investigação, desenvolvimento, e produção desafiam os orçamentos de saúde. Os nossos resultados são sugestivos de que os pagamentos em anuidades em combinação com esquemas de reembolso baseados em outcomes clínicos reduzem as consequências da incerteza no que concerne as decisões de financiamento e permitem um maior acesso dos doentes às terapias inovadoras sem exceder o orçamento disponível. Para complementar a revisão de evidência, foi investigada a relação de custo-efectividade da terapia génica Zolgensma®, onde a administração única do Zolgensma® demonstrou ser custo-efectiva em comparação com a administração crónica do Nusinersen no que respeita a doentes pediátricos com AME. Da pesquisa efetuada identificamos que a terapia génica testemunhou sucessos precoces e trágicos fracassos em ambiente clínico, onde a descoberta e o desenvolvimento do sistema CRISPR-Cas9 proporcionou uma segunda oportunidade para a terapia génica recuperar do seu estigma, e provar ser uma estratégia terapêutica valiosa. Nos últimos anos, tem-se verificado uma explosão de interesse no sistema de edição de genoma CRISPR-Cas9 pelo facto de ser uma ferramenta acessível e programável, tal que tem vindo a revolucionar o mundo da ciência, especialmente no domínio da biologia molecular. Para além do mais a ferramenta de edição do genoma, CRISPR-Cas9 oferece diversas vantagens sobre as restantes e convencionais meganucleases (ZFN e TALEN), tais como apresentar um design simples e ser de fácil utilização, o que torna o sistema CRISPR-Cas9 custo-efetivo e conveniente para vários propósitos de edição de genoma incluíndo os estudos de terapia génica. Em 2016, foi realizado o primeiro ensaio clínico com a tecnologia CRISPR-Cas9, tendo sido promissor no que respeita ao uso translacional do sistema CRISPR-Cas9 em doenças monogénicas humanas, visto ter apresentado potencial para efeitos terapêuticos a longo prazo após um único ciclo de tratamento. Da investigação conduzida verificamos que a modalidade de administração do sistema CRISPR-Cas9 influencia significativamente a segurança, eficácia e efetividade terapêutica, e os vetores AAV são os principais candidatos para uma administração eficiente do sistema CRISPR-Cas9 no que respeita à edição de genoma in vivo. Neste contexto, assumimos que na era da medicina de precisão o sistema CRISPR-Cas9 contribuiu para avanços científicos significativos no domínio da edição do genoma e finalizamos esta investigação demonstrando como a ferramenta de edição de genoma CRISPR-Cas9 pode ser empregue como estratégia terapêutica para a AME I.Spinal Muscular Atrophy (SMA) is the leading genetic cause of infant mortality, with an incidence of approximately 1 in 10 000 newborns being associated with a considerable clinical and economic burden. SMA is an autosomal recessive neurodegenerative disease, caused by exon 7 homozygous disruptions in the Survival Motor Neuron (SMN)1 gene on chromosome 5q13, resulting in decreased levels of SMN protein expression and Motor Neuron (MN) degeneration in the spinal cord cells. The homologous SMN2 gene harbors a silent mutation in exon 7 and fails to fully compensate for SMN1 gene loss due to aberrant pre-mRNA splicing in 90% of the transcripts, leading to the production of an SMN unstable protein. The SMA disease severity and clinical phenotype correlate with the SMN2 copy number, whereas patients with fewer SMN2 copy numbers typically have a more severe clinical disease course. Depending on the symptom's severity and age of onset, SMA is divided into five different phenotypes. Of the five SMA phenotypes, SMA I is one of the most severe, with symptom onset before age six months, and MN early loss, resulting in progressive muscle weakness, bulbar paralysis, respiratory failure, and death. From the available scientific data, it was possible to identify that even if the SMA genetic causes are well-known, several aspects of its pathogenesis remain unclear, and only three drugs have been recently approved (Risdiplam, Nusinersen, and Onasemnogene Abeparvovec-Xioi). Although assuring outstanding results, these therapies show some important limitations, including high acquisition costs and still unknown long-term effects. As often inevitable with orphan diseases, the Zolgensma® Gene Replacement Therapy (GRT) regulatory approval for SMA treatment was based on limited clinical data. Although Real-World Data (RWD) collections can never reach the Randomized Clinical Trials (RCTs) internal validity, they can significantly contribute to evaluate the long-term effectiveness and safety of gene therapy for SMA. In the current study, we further explored how Zolgensma® GRT real-world clinical performance could impact SMA pediatric patients in terms of survival, need for permanent assisted ventilation, and motor milestone achievement. Results suggested that the one-time Zolgensma® GRT dosing in SMA infants was associated with reduced pulmonary support requirements and improved motor function over the follow-up period. From our investigation, we further conclude that gene therapies hold the promise of providing significant therapeutic breakthroughs, and durable clinical benefits from a single treatment cycle, whereas the research and development high costs, and translation into prices challenge healthcare budgets. We have found that the annuity-based payments in combination with outcome-based reimbursement schemes reduce the uncertainty consequences considering financial decisions, allowing for increased patient access to innovative therapies without exceeding the net budget impact. To complement the current evidence, we investigated Zolgensma® GRT cost-effectiveness, whereas single-dose Zolgensma® GRT was considered to be cost-effective compared to chronic Nusinersen in regard to SMA pediatric patients. From our research, we further identified that the Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR)-Cas9 technology discovery and development proved to be promising for translational use in human monogenic diseases, as it had the potential for long-term therapeutic effects after a single treatment cycle. In the era of precision medicine, the CRISPR-Cas9 system has greatly expedited significant scientific advances in the genome-editing field and we finalize this investigation by providing a comprehensive overview of the CRISPR-Cas9 genome-editing tool as a therapeutic strategy for SMA I

Real-world effectiveness of gene therapy Zolgensma® (Onasemnogene Abeparvovec-xioi) for the treatment of Spinal Muscular Atrophy (SMA)

Tese de mestrado, Regulação e Avaliação do Medicamento e Produtos de Saúde, 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de FarmáciaA Atrofia Muscular Espinal (AME) é a principal causa genética de mortalidade infantil com uma incidência de aproximadamente 1 em cada 10 mil recém-nascidos estando associada a consideráveis implicações clínicas e económicas. A AME é uma doença neurodegenerativa autossómica recessiva, resultante de disrupções homozigóticas do exão 7 existente no gene SMN1 localizado no cromossoma 5q13, originando subsequente redução dos níveis de expressão da proteína SMN e degeneração dos neurónios motores presentes nas células da medula espinal. O gene homólogo SMN2 contém uma mutação silenciosa no exão 7 e não consegue compensar a perda do gene SMN1 devido a um splicing aberrante do pré-mRNA que ocorre em 90% das transcrições, dando origem à produção de uma proteína SMN instável. A gravidade da doença e o fenótipo clínico da AME correlacionam-se com o número de cópias do gene SMN2. Os doentes que apresentam um menor número de cópias do gene SMN2 tem tipicamente um quadro clínico de doença mais grave. Por essa razão, assumimos que a determinação do número de cópias do gene SMN2 é essencial para estabelecer correlações fenótipo-genótipo e prever a evolução da doença AME. Dependendo da gravidade dos sintomas e da idade de início das manifestações clínicas a AME é dividida em cinco fenótipos diferentes. Dos cinco fenótipos da AME, a AME I é considerada como uma das formas mais graves, com início de sintomas anteriores aos 6 meses de idade e com perda precoce de neurónios motores, resultando em fraquesa muscular progressiva, paralisia bulbar, insuficiência respiratória e morte. Com base na literatura científica disponível foi possível identificar que apesar das causas genéticas da AME serem bem conhecidas, muitos aspectos da sua patogénese permanecem pouco clarificados, e até á presente data apenas três fármacos foram aprovados (Risdiplam, Nusinersen e Onasemnogene Abeparvovec-Xioi). Embora assegurando resultados extraordinários, estas terapias demonstraram algumas limitações importantes, incluíndo os elevados custos de aquisição e efeitos a longo prazo ainda desconhecidos. O Risdiplam é uma pequena molécula modificadora do splicing de mRNA administrada oralmente, que permite ao gene SMN2 produzir uma proteína SMN funcional. O Nusinersen é um oligonucleotídeo antisense administrado intratecalmente que promove a inclusão do exão 7 nas transcrições do mRNA do gene SMN2, resultando no consequente aumento da expressão da proteína SMN funcional. O Zolgensma® é um medicamento inovador de terapia génica, composto por um vetor AAV9 que contém o gene humano SMN1 sob o controlo do promotor chicken β-actin, permitindo o aumento da proteína funcional SMN nos neurónios motores e consequente melhoria acentuada da função neuronal e muscular. O Zolgensma® utiliza uma tecnologia de DNA auto-complementar, o que permite ao transgene formar rapidamente um epissoma funcional, resultando num efeito terapeutico com ação imediata, e com apenas uma única administração pode provavelmente resultar em efetividade a longo prazo. Como muitas das vezes inevitável com as doenças orfãs, a aprovação regulementar do Zolgensma® foi fundamentada em dados clínicos limitados, cujos ensaios clínicos englobaram apenas um subgrupo de doentes maioritáriamente nos estádios iniciais da doença e com um curto período de observação clínica. Apesar do RWD nunca alcançar a validade interna dos ensaios clínicos aleatorizados, este pode contribuir significativamente para a validação da efetividade e segurança a longo prazo no que respeita à terapia génica para a AME. No que respeita aos ensaios clínicos de fase I START e de fase III STR1VE, os doentes pediátricos com AME que receberam uma dose única da terapia génica Zolgensma®, demonstraram melhorias notáveis em termos de sobrevida e necessidade de ventilação permanente assistida sem precedente na história natural da AME. No corrente estudo exploramos como a performance clínica da terapia génica Zolgensma® no mundo real poderá impactar os doentes pediátricos com AME em termos de sobrevida, necessidade de ventilação permanente assistida e alcance da função motora a longo prazo. Os resultados foram sugestivos de que uma única dose da terapia génica Zolgensma® em doentes pediátricos com AME foi associada à redução da necessidade de suporte pulmonar e nutricional, ocorrendo uma melhoria acentuada da função motora e consequente diminuição da taxa de hospitalização no mundo real. Como é evidente, estes dados são importantes indicadores de que a experiência do mundo real para estes doentes pediátricos com AME reflete o que previamente foi observado nos ensaios clínicos START e STR1VE da terapia génica Zolgensma®. Consideramos que a terapia génica Zolensma® apresenta efetividade pelo facto de que não existiu diminuição de efeito ou regressão clínica no que respeita á função motora em doentes pediátricos com AME. Foi realizada uma extensiva revisão da literatura verificando-se que a terapia génica Zolgensma® aparenta ter uma vantagem no que respeita à eficácia e efetividade em relação ao Nusinersen em termos da sobrevida, da necessidade de utilização de ventilação permanente assistida e da melhoria da função motora. De acordo com a investigação conduzida concluiu-se que as terapias génicas apresentam a promessa de fornecer avanços terapêuticos significativos e benefícios clínicos duráveis com um único ciclo de tratamento, enquanto que os respetivos elevados custos de investigação, desenvolvimento, e produção desafiam os orçamentos de saúde. Os nossos resultados são sugestivos de que os pagamentos em anuidades em combinação com esquemas de reembolso baseados em outcomes clínicos reduzem as consequências da incerteza no que concerne as decisões de financiamento e permitem um maior acesso dos doentes às terapias inovadoras sem exceder o orçamento disponível. Para complementar a revisão de evidência, foi investigada a relação de custo-efectividade da terapia génica Zolgensma®, onde a administração única do Zolgensma® demonstrou ser custo-efectiva em comparação com a administração crónica do Nusinersen no que respeita a doentes pediátricos com AME. Da pesquisa efetuada identificamos que a terapia génica testemunhou sucessos precoces e trágicos fracassos em ambiente clínico, onde a descoberta e o desenvolvimento do sistema CRISPR-Cas9 proporcionou uma segunda oportunidade para a terapia génica recuperar do seu estigma, e provar ser uma estratégia terapêutica valiosa. Nos últimos anos, tem-se verificado uma explosão de interesse no sistema de edição de genoma CRISPR-Cas9 pelo facto de ser uma ferramenta acessível e programável, tal que tem vindo a revolucionar o mundo da ciência, especialmente no domínio da biologia molecular. Para além do mais a ferramenta de edição do genoma, CRISPR-Cas9 oferece diversas vantagens sobre as restantes e convencionais meganucleases (ZFN e TALEN), tais como apresentar um design simples e ser de fácil utilização, o que torna o sistema CRISPR-Cas9 custo-efetivo e conveniente para vários propósitos de edição de genoma incluíndo os estudos de terapia génica. Em 2016, foi realizado o primeiro ensaio clínico com a tecnologia CRISPR-Cas9, tendo sido promissor no que respeita ao uso translacional do sistema CRISPR-Cas9 em doenças monogénicas humanas, visto ter apresentado potencial para efeitos terapêuticos a longo prazo após um único ciclo de tratamento. Da investigação conduzida verificamos que a modalidade de administração do sistema CRISPR-Cas9 influencia significativamente a segurança, eficácia e efetividade terapêutica, e os vetores AAV são os principais candidatos para uma administração eficiente do sistema CRISPR-Cas9 no que respeita à edição de genoma in vivo. Neste contexto, assumimos que na era da medicina de precisão o sistema CRISPR-Cas9 contribuiu para avanços científicos significativos no domínio da edição do genoma e finalizamos esta investigação demonstrando como a ferramenta de edição de genoma CRISPR-Cas9 pode ser empregue como estratégia terapêutica para a AME I.Spinal Muscular Atrophy (SMA) is the leading genetic cause of infant mortality, with an incidence of approximately 1 in 10 000 newborns being associated with a considerable clinical and economic burden. SMA is an autosomal recessive neurodegenerative disease, caused by exon 7 homozygous disruptions in the Survival Motor Neuron (SMN)1 gene on chromosome 5q13, resulting in decreased levels of SMN protein expression and Motor Neuron (MN) degeneration in the spinal cord cells. The homologous SMN2 gene harbors a silent mutation in exon 7 and fails to fully compensate for SMN1 gene loss due to aberrant pre-mRNA splicing in 90% of the transcripts, leading to the production of an SMN unstable protein. The SMA disease severity and clinical phenotype correlate with the SMN2 copy number, whereas patients with fewer SMN2 copy numbers typically have a more severe clinical disease course. Depending on the symptom's severity and age of onset, SMA is divided into five different phenotypes. Of the five SMA phenotypes, SMA I is one of the most severe, with symptom onset before age six months, and MN early loss, resulting in progressive muscle weakness, bulbar paralysis, respiratory failure, and death. From the available scientific data, it was possible to identify that even if the SMA genetic causes are well-known, several aspects of its pathogenesis remain unclear, and only three drugs have been recently approved (Risdiplam, Nusinersen, and Onasemnogene Abeparvovec-Xioi). Although assuring outstanding results, these therapies show some important limitations, including high acquisition costs and still unknown long-term effects. As often inevitable with orphan diseases, the Zolgensma® Gene Replacement Therapy (GRT) regulatory approval for SMA treatment was based on limited clinical data. Although Real-World Data (RWD) collections can never reach the Randomized Clinical Trials (RCTs) internal validity, they can significantly contribute to evaluate the long-term effectiveness and safety of gene therapy for SMA. In the current study, we further explored how Zolgensma® GRT real-world clinical performance could impact SMA pediatric patients in terms of survival, need for permanent assisted ventilation, and motor milestone achievement. Results suggested that the one-time Zolgensma® GRT dosing in SMA infants was associated with reduced pulmonary support requirements and improved motor function over the follow-up period. From our investigation, we further conclude that gene therapies hold the promise of providing significant therapeutic breakthroughs, and durable clinical benefits from a single treatment cycle, whereas the research and development high costs, and translation into prices challenge healthcare budgets. We have found that the annuity-based payments in combination with outcome-based reimbursement schemes reduce the uncertainty consequences considering financial decisions, allowing for increased patient access to innovative therapies without exceeding the net budget impact. To complement the current evidence, we investigated Zolgensma® GRT cost-effectiveness, whereas single-dose Zolgensma® GRT was considered to be cost-effective compared to chronic Nusinersen in regard to SMA pediatric patients. From our research, we further identified that the Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR)-Cas9 technology discovery and development proved to be promising for translational use in human monogenic diseases, as it had the potential for long-term therapeutic effects after a single treatment cycle. In the era of precision medicine, the CRISPR-Cas9 system has greatly expedited significant scientific advances in the genome-editing field and we finalize this investigation by providing a comprehensive overview of the CRISPR-Cas9 genome-editing tool as a therapeutic strategy for SMA I

Honey volatiles as a fingerprint for botanical origin: a review on their occurrence on monofloral honeys

Honeys have specific organoleptic characteristics, with nutritional and health benefits, being highly appreciated by consumers, not only in food but also in the pharmaceutical and cosmetic industries. Honey composition varies between regions according to the surrounding flora, enabling its characterization by source or type. Monofloral honeys may reach higher market values than multifloral ones. Honey's aroma is very specific, resulting from the combination of volatile compounds present in low concentrations. The authentication of honey's complex matrix, according to its botanical and/or geographical origin, represents a challenge nowadays, due to the different sorts of adulteration that may occur, leading to the search for reliable marker compounds for the different monofloral honeys. The existing information on the volatiles of monofloral honeys is scarce and disperse. In this review, twenty monofloral honeys and honeydews, from acacia, buckwheat, chestnut, clover, cotton, dandelion, eucalyptus, fir tree, heather, lavender, lime tree, orange, pine, rape, raspberry, rhododendron, rosemary, strawberry tree, sunflower and thyme, were selected for volatile comparison purposes. Taking into consideration the country of origin, the technique of isolation and analysis, the five main volatiles from each of the honeys are compared. Whereas some compounds were found in several types of monofloral honey, and thus not considered good volatile markers, some monofloral honeys revealed characteristic volatile compounds independently of their provenance.Funding: SFRH/BD/117013/2016, UID/AGR/00690/2019, UID/AMB/50017/2019, MED (UIDB/05183/2020), FEDER, PT2020 PACompete 2020info:eu-repo/semantics/publishedVersio

Stress, évaluation cognitive et épuisement professionnel chez les travailleurs sociaux des maisons d’hébergement

Stress and burnout are global epidemics that may cause negative consequences for workers and organizations. Social workers of Residential Child Care are especially at risk, due to the inherent characteristics of their work. Subsequently, this study aimed to analyse these professional’s stress, cognitive appraisal, and burnout. The sample included 92 social workers (90.2% female and 9.8% male) with ages between 25 and 64 years old (M = 38.08; SD = 7.91). The evaluation protocol included a sociodemographic questionnaire, the Stress Questionnaire for Health Professionals, the Primary and Secondary Cognitive Appraisal Scale, and the Shirom-Melamed Burnout Measure. Results indicated that 58% of professionals assumed high levels of general stress, and that physical fatigue and cognitive weariness were the burnout dimensions with higher values. The combination of sociodemographic variables, stress factors and cognitive appraisal were important to explain the burnout experience, and can contribute to design interventions directed to these professionals.Le stress et l’épuisement professionnel sont des épidémies mondiales qui peuvent avoir des conséquences négatives pour les travailleurs et les organisations. Les travailleurs du domaine social des Maisons d’accueil résidentiel sont à risque en raison des caractéristiques inhérentes à leur travail. Par la suite, cette étude visait à analyser le stress, l’évaluation cognitive et l’épuisement professionnel chez ces professionnels. L’échantillon comprenait 92 travailleurs sociaux (90,2% de femmes et 9,8% d’hommes) du nord du Portugal, âgés de 25 à 64 ans (M = 38,08 ; SD = 7,91). Le protocole d’évaluation comprenait un questionnaire sociodémographique, le Health Professional Stress Questionnaire, l’échelle d’évaluation cognitive et la Shirom-Melamed Burnout Measure. Les résultats ont indiqué que 58% des participants avaient un niveau global de stress élevé, les dimensions de la fatigue physique et de la fatigue cognitive étant les plus élevées dans l’épuisement professionnel. La combinaison de facteurs sociodémographiques, de stress et de processus d’évaluation cognitive était importante pour expliquer l’épuisement professionnel et peut contribuer à la formulation d’interventions destinées à ces professionnels

Uma abordagem à incorporação de lenhinosulfonatos e materiais reciclados em misturas de SBR para produção sustentável de solas

Mestrado em Engenharia Química - Ramo Otimização Energética na Indústria QuímicaA sustentabilidade dos processos industriais é uma preocupação premente que tem levado à procura de matéria-prima oriunda de fontes renováveis. A indústria requer constante aperfeiçoamento do produto no que diz respeito a alternativas que melhorem o seu desempenho, que reduzam custos de produção, gerem poupanças energéticas e que causem menor prejuízo ao meio ambiente. Paralelamente, a sustentabilidade do processo produtivo pode tornar-se um fator de diferenciação e argumento de marketing para um consumidor cada vez mais atento a estas questões. O intuito deste estudo foi abordar a incorporação industrial de materiais reciclados ou subprodutos oriundos de indústrias como a do papel, pneus e borracha, elegíveis como uma alternativa interessante a materiais de origem fóssil ou mineral empregues nos processos de produção de placas de borracha para solas de calçado, em misturas de borracha de base resina de estireno-butadieno (SBR), atuando primariamente como cargas. Foi investigada a influência da incorporação de diferentes concentrações dos vários resíduos no processo de reticulação polimérica que ocorre na vulcanização das placas de SBR e o seu efeito sobre as propriedades mecânicas relevantes, a resistência à abrasão, a resistência à flexão, a dureza, densidade e abrasão. Adicionalmente realizou-se uma análise de custos e comparações de impacte económico relativamente à utilização dos diferentes materiais nesse produto e processo produtivo concreto, além de apontar sugestões de desenvolvimento. A incorporação de dois lenhinosulfonatos, subprodutos da indústria da celulose, não teve resultados interessantes nas circunstâncias testadas. O material aparenta decompor-se nas condições térmicas necessárias à vulcanização, resultando na formação de gases que produzem cavidades e deformação da matriz polimérica impedindo a moldagem. Relativamente aos resíduos das indústrias de pneus e de borracha testados, os resultados mostraram que aumentando o teor de resíduo de pó de pneus ou pó de solas na formulação base ocorre simultaneamente um aumento na viscosidade. Verificou-se que o maior tamanho de partícula do resíduo de pó de pneus ou solas incorporado acentuou esta tendência. Verificou-se, ainda, uma diminuição do desempenho mecânico no que respeita à tensão à rutura, alongamento, resistência à abrasão, rasgamento e flexão, o que se atribuí à redução do número de ligações cruzadas na reticulação polimérica destas misturas. Já o aumento na dureza e densidade pode atribuir-se à redução na mobilidade entre as cadeias poliméricas provocado pelo acréscimo de resíduo, o que diminui a flexibilidade da matriz polimérica. Assim, baseado no desempenho mecânico das composições estudadas e considerando os requisitos do mercado do calçado, alguns dos materiais desenvolvidos permitiram resultados interessantes, provando-se viável, nestes casos, a incorporação de resíduos na matriz base de SBR, como cargas de enchimento, Relativamente à análise comparativa de custos associados a estes materiais, concluiu-se que é vantajosa a incorporação de resíduo de pó desvulcanizado de pneus por comparação com as duas formulações base consideradas, formulação S394.02 e formulação C121.02, sendo que nesta a redução de custo encorajou a realização de um ensaio à escala industrial. Ao invés, o desvulcanizado em manta F28 e o pó desvulcanizado de solas, ambos referidos à formulação base S394.02, resultaram num agravamento de custos, não sendo por isso interessante a incorporação feita. Concluiu-se que é viável a incorporação de resíduos provenientes da indústria de pneus e de borracha atuando como cargas em composições de SBR para fabrico de placas de borracha para solas, contribuindo para uma atividade mais sustentável, diminuindo o passivo ambiental criado por este setor industrial, e simultaneamente permitindo redução de custos e criação de novos produtos com interesse comercial.The sustainability of industrial processes is a pressing concern that has led to the search of materials from renewable sources to raw materials. The industry requires constant perfection of the product with respect to alternatives to improve its performance, to reduce costs, generate energy savings and cause less damage to the environment. In parallel, the sustainability of the production process can become a differentiating factor and marketing argument for an increasingly attentive consumer. The aim of this study was to address the incorporation of recycled industrial materials or sub-products from industries such as paper, tyres and rubber, to be eligible as an interesting alternative to fossil materials or mineral sources used in the production process of rubber soles for footwear, in rubber blends for the base resin styrene-butadiene rubber (SBR), acting primarily as fillers. The influence of the addition of different concentrations of the various cross-linking residues in the polymer process that occurs in the vulcanization of SBR plates and its effect on the relevant mechanical properties of abrasion resistance, flexural strength, hardness and density was investigated. Additionally, we carried out a comparison of costs and economic impact on the use of different materials in a concrete product and production process analysis, while identifying development suggestions. The incorporation of two lignosulphates, sub-product of the pulp industry, had no interesting results in the tested conditions. The material appears to decompose under the thermal conditions necessary for curing, resulting in the formation of gas producing cavities, and deformation of the polymer matrix molding. Regarding the residues of the tyre and rubber industries tested the results show that raising the amount of tyre powder residue or sole powder residue in the base formula will simultaneously raise the viscosity. We verified that the bigger the tyre or sole powder residue particle, the more this was accentuated. We also verified a decrease in the mechanical performance with respect to breaks, stretching, abrasion resistance, tearing and bending, which can be attributed to the reduction of cross-links in these polymer mixtures. Now the rise in hardness and density can be attributed to the reduction of mobility in the polymer chains, provoking the growth of residue which will decrease the flexibility of the matrix polymer. Therefore, based on the mechanical performance of the studied compositions and considering the footwear market requirements, some of the evolved materials show interesting results proving viable the incorporation of waste in the SBR matrix base as fillers. In relation to the cost associated with the analysis of these materials, we can conclude that it is advantageous to incorporate devulcanized tyre powder residue for comparison with the two base formulas considered, formula S394.02 and formula C121.02 being that this reduction of cost encouraged an industrial scale test for the incorporation of this residue. Whereas the blanketed F28 and devulcanized sole powder referred to in formula S394.02 resulted in a worsening of costs, therefore not being of interest. In conclusion the incorporation of the waste from the tyre and rubber industry is viable as fillers in SBR compositions for making rubber soles, contributing to a more sustainable activity, reducing the environmental burden created by the industry, and enabling cost reduction and creation of new products with commercial interests

Antibiorresistência em estirpes de Campylobacter spp. isoladas em frangos num matadouro em Portugal

Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina VeterináriaEste trabalho teve como objectivo avaliar a susceptibilidade a antibióticos de várias estirpes de Campylobacter spp. isoladas de amostras de frangos recolhidas num matadouro português em 2008. Considerando a rastreabilidade do lote ao nível do matadouro, foram recolhidas amostras de intestino (ceco), carcaça (pele de pescoço) e de carne de peito num matadouro de frangos em diferentes dias de trabalho e, um conjunto de 78 estirpes isoladas e identificadas como C. coli e C. jejuni foram testadas quanto à sua susceptibilidade a 11 antibióticos diferentes (método de difusão em disco). C. coli foi mais frequentemente isolado em amostras de ceco enquanto que a C. jejuni foi mais frequentemente isolado em amostras de carne de peito. Foi detectada uma elevada frequência de resistência a fluoroquinolonas entre as estirpes de Campylobacter spp. testadas, em particular para as estirpes de C. coli (100% de resistência a norfloxacina, ofloxacina, ácido nalidíxico e ciprofloxacina). Mais de 60% das estirpes isoladas demonstraram resistência a tetraciclinas e ampicilina. Neste estudo, C. coli demonstrou frequência de resistência superiores para eritromicina (46.9%) que as estirpes de C. jejuni (20.7%). Quase todas as estirpes isoladas demonstraram susceptibilidade à amoxicilina potenciada com ácido clavulânico. Os antibióticos cloranfenicol e gentamicina demonstraram serem activos contra as estirpes de Campylobacter spp. testadas.ABSTRACT - Antimicrobial resistance among Campylobacter spp. strains isolated from Portuguese poultry at slaughterhouse level - The aim of work was to evaluate the antimicrobial susceptibility of Campylobacter spp. strains isolated from poultry samples at a Portuguese slaughterhouse in 2008. Considering flocks’ traceability, sampling was performed for intestine (caecum), carcass (neck skin) and breast meat at a poultry slaughterhouse in different days of work and a collection of 78 strains isolated and identified as C. coli and C. jejuni were tested for susceptibility to 11 antimicrobial agents (disk diffusion method). C. coli was more frequently isolated from caecum samples and C. jejuni from breast meat samples. An extremely high frequency of fluoroquinolone resistance was detected among Campylobacter strains, particularly for C. coli (100% resistant to norfloxacin, ofloxacin, nalidixic acid and ciprofloxacin). More than 60% of the isolated strains showed resistance to tetracycline and ampicilin. In this study, C. coli strains showed a higher level of resistance to erytromicin (46.9%) than C. jejuni strains (20.7%). Almost all isolated strains were sensitive to amoxicillin+clavulanic acid. Chloramphenicol and gentamicin were active against both C. coli and C. jejuni

Governança fiscal nas empresas: um estudo exploratório em Portugal

A presente dissertação versa sobre uma análise do governo das sociedades em particular o governo fiscal, através da proposta de um indicador que procure avaliar a responsabilidade fiscal das empresas portuguesas. Nos últimos anos, o governo das sociedades encontra-se no centro de debate da literatura internacional e nacional, em especial no que respeita à responsabilidade social e fiscal das empresas. A metodologia de investigação baseia-se na análise às notas anexas às demonstrações financeiras das empresas que compõem a Euronext Lisbon, de modo a compreender a importância que as empresas portuguesas atribuem à responsabilidade social e fiscal em termos de governo corporativo. Concluímos que o indicador que representa níveis de responsabilidade fiscal máximos, sendo considerado como indicador ideal, é de 8 pontos, contudo nenhuma empresa pareceu demonstrar preocupações com a ótica fiscal a fim de atingir este nível de responsabilidade fiscal, apesar de já terem sido algumas as empresas a revelar cuidados a este nível. As duas empresas que apresentaram o indicador mais elevado pertencem ao setor de utilities ao contrário das empresas que apresentaram o indicador mais baixo que pertencem ao setor imobiliário. Constatou-se que o nível máximo de responsabilidade fiscal verificado entre as empresas da amostra para o universo temporal objeto de estudo foi de 90% e o mínimo foi inferior a 27%. No primeiro caso, associado ao indicador 7 e no segundo, ao indicador 1

Governança Fiscal nas Empresas: um estudo exploratório em Portugal

A presente dissertação versa sobre uma análise do governo das sociedades em particular o governo fiscal, através da proposta de um indicador que procure avaliar a responsabilidade fiscal das empresas portuguesas. Nos últimos anos, o governo das sociedades encontra-se no centro de debate da literatura internacional e nacional, em especial no que respeita à responsabilidade social e fiscal das empresas. A metodologia de investigação baseia-se na análise às notas anexas às demonstrações financeiras das empresas que compõem a Euronext Lisbon, de modo a compreender a importância que as empresas portuguesas atribuem à responsabilidade social e fiscal em termos de governo corporativo. Concluímos que o indicador que representa níveis de responsabilidade fiscal máximos, sendo considerado como indicador ideal, é de 8 pontos, contudo nenhuma empresa pareceu demonstrar preocupações com a ótica fiscal a fim de atingir este nível de responsabilidade fiscal, apesar de já terem sido algumas as empresas a revelar cuidados a este nível. As duas empresas que apresentaram o indicador mais elevado pertencem ao setor de utilities ao contrário das empresas que apresentaram o indicador mais baixo que pertencem ao setor imobiliário. Constatou-se que o nível máximo de responsabilidade fiscal verificado entre as empresas da amostra para o universo temporal objeto de estudo foi de 90% e o mínimo foi inferior a 27%. No primeiro caso, associado ao indicador 7 e no segundo, ao indicador 1

Life skills training: a theoretical proposal and future challenges

Life skills are personal resources that can be trained and applied in a specific situation and transferred to other contexts. The growing body of research has shown that intervention programs produce positive results in learning and transferring life skills. Nonetheless, there is a need to clarify the efficacy of life skills training, namely the theoretical background of life skills interventions and how to organize the intervention programs. This paper attempts to overcome these gaps of literature by providing a conceptualization of life skills into two axes: typology (cognitive to physical continuum) and function (personal and interpersonal). Also, it is presented a theoretical model of life skills training that establishes the stages and principles of life skills acquisition, the variables that influence training, and the measures and hypotheses that can be used to evaluate the efficacy of life skills training. In sum, we clarify the actual challenges of life skills training and provide indications on how to apply and evaluate the efficacy of the intervention.This work was done at the Psychology Research Centre (CIPsi/UM) School of Psychology, University of Minho, supported by the Foundation for Science and Technology (FCT) through the Portuguese State Budget (UIDB/01662/2020)