Cardiotoxicidad inducida por antraciclinas en pacientes con linfoma: estudio de incidencia, diagnóstico precoz y factores de riesgo

Els objectius d’aquest estudi van ser determinar la incidència de cardiomiotoxicidad induïda per antraciclines (CIA) i el paper de la neurohormona fragment N-terminal de l’pèptid natriurètic cerebral (NT-proBNP) i una escala de puntuació de risc cardiovascular (RCV) validada (FRESCO) per predir la CIA i la mort en pacients amb limfoma difús de cèl·lules grans B (LDCGB). La utilitat dels biomarcadors cardíacs i les funcions de RCV per identificar pacients en risc d’cardiomiotoxicidad per inmunoquimioterapia que conté antraciclines, continua sent deficient en el LDCGB. En el nostre estudi vam incloure 130 pacients amb LDCGB tractats amb inmunoquimioterapia que conté antraciclines. Es van utilitzar models de regressió proporcional de Cox per avaluar l’associació entre NT-proBNP, FRESCO i el temps per CIA o temps fins a la mort, i va ser considerat el risc competitiu entre els dos resultats. La incidència acumulada d’CIA va ser de l’12,2% i de l’17,5% a 1 i 5 anys, respectivament. La mitjana de temps fins al desenvolupament de cardiomiotoxicidad va ser de 6,4 mesos, en la meitat dels casos mostrant insuficiència cardíaca i en l’altra meitat CIA silenciosa. Tant els nivells de NT-proBNP i la puntuació de l’escala de risc FRESCO es van associar de forma independent amb major risc de CIA (p = 0,001 ip = 0,03, respectivament) i NT-proBNP també es va associar amb un major risc de mort (p = 0,02). Els pacients amb NT-proBNP ≥600 pg/ml o aquells amb FRESCO ≥4.5% tenien 3,97 o 2,54 vegades més risc de presentar CIA que aquells amb valors més baixos (p = 0,001 i p = 0,048, respectivament). Conclusions: la quimioteràpia que conté doxorubicina s’associa amb major risc de cardiomiotoxicidad manifesta i silenciosa. Els nivells basals de NT-proBNP i la puntuació de l’escala de RCV FRESCO són predictors precisos d’CIA i poden identificar grups de pacients amb diferent risc, en els quals s’ha d’oferir una avaluació cardiològica personalitzada i un seguiment.Los objetivos de este estudio fueron determinar la incidencia de cardiomiotoxicidad inducida por antraciclinas (CIA) y el papel de la neurohormona fragmento N-terminal del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP) y una escala de puntuación de riesgo cardiovascular (RCV) validada (FRESCO) para predecir la CIA y la muerte en pacientes con linfoma difuso de células grandes B (LDCGB). La utilidad de los biomarcadores cardíacos y las funciones de RCV para identificar pacientes en riesgo de cardiomiotoxicidad por inmunoquimioterapia que contiene antraciclinas, continúa siendo deficiente en el LDCGB. En nuestro estudio incluimos 130 pacientes con LDCGB tratados con inmunoquimioterapia que contiene antraciclinas. Se utilizaron modelos de regresión proporcional de Cox para evaluar la asociación entre NT-proBNP, FRESCO y el tiempo para CIA o tiempo hasta la muerte, y fue considerado el riesgo competitivo entre los dos resultados. La incidencia acumulada de CIA fue del 12,2% y del 17,5% a 1 y 5 años, respectivamente. La mediana de tiempo hasta el desarrollo de cardiomiotoxicidad fue de 6,4 meses, en la mitad de los casos mostrando insuficiencia cardíaca y en la otra mitad CIA silenciosa. Tanto los niveles de NT-proBNP y la puntuación de la escala de riesgo FRESCO se asociaron de forma independiente con mayor riesgo de CIA (p = 0,001 y p = 0,03, respectivamente) y NT-proBNP también se asoció con un mayor riesgo de muerte (p = 0,02). Los pacientes con NT-proBNP ≥600 pg/ml o aquellos con FRESCO ≥4.5% tenían 3,97 ó 2,54 veces mayor riesgo de presentar CIA que aquellos con valores más bajos (p = 0,001 y p = 0,048, respectivamente). Conclusiones: la quimioterapia que contiene doxorubicina se asocia con mayor riesgo de cardiomiotoxicidad manifiesta y silenciosa. Los niveles basales de NT-proBNP y la puntuación de la escala de RCV FRESCO son predictores precisos de CIA y pueden identificar grupos de pacientes con diferente riesgo, en los que debe ofrecerse una evaluación cardiológica personalizada y un seguimiento.The aims of this study were to determine the incidence of anthracycline-induced cardiomyotoxicity (AIC) and the role of N-terminal probrain-type natriuretic peptide (NT-pro-BNP) levels and a validated cardiovascular (CV) risk score (FRESCO) for predicting AIC and death in diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). The usefulness of cardiac biomarkers and CV risk functions to identify patients at risk for cardiomyotoxicity from immunochemotherapy remains poorly evaluated in DLBCL. We included 130 consecutive DLBCL patients treated with anthracycline-containing immunochemotherapy. Cox proportional regression models to assess the association between NT-proBNP, FRESCO and time to AIC or time to death were used and competitive risk between the two outcomes was considered. Cumulative incidence of AIC was 12.2% and 17.5% at 1 and 5 years, respectively. Median time to development cardiomyotoxicity was 6.4 months, with half of the cases showing heart failure and the other half silent AIC. Both NT-proBNP levels and FRESCO risk score were independently associated with higher risk of AIC (p=0.001 and p=0.03, respectively) and NT-proBNP was also associated with an increased risk of death (p=0.02). Patients with NT-proBNP ≥600 pg/ml or those with FRESCO ≥4.5% had 3.97 or 2.54 times higher risk of AIC than those with lower values (p=0.001 and p=0.048, respectively). Conclusions: Doxorubicin-containing chemotherapy is associated with increased risk of silent and overt cardiomyotoxicity. Baseline NT-proBNP levels and FRESCO CV risk score are accurate predictors of AIC and can identify groups of patients at different risk, in which personalized cardiologic evaluation and follow-up should be offered

Cardiotoxicidad inducida por antraciclinas en pacientes con linfoma : estudio de incidencia, diagnóstico precoz y factores de riesgo

Els objectius d'aquest estudi van ser determinar la incidència de cardiomiotoxicidad induïda per antraciclines (CIA) i el paper de la neurohormona fragment N-terminal de l'pèptid natriurètic cerebral (NT-proBNP) i una escala de puntuació de risc cardiovascular (RCV) validada (FRESCO) per predir la CIA i la mort en pacients amb limfoma difús de cèl·lules grans B (LDCGB). La utilitat dels biomarcadors cardíacs i les funcions de RCV per identificar pacients en risc d'cardiomiotoxicidad per inmunoquimioterapia que conté antraciclines, continua sent deficient en el LDCGB. En el nostre estudi vam incloure 130 pacients amb LDCGB tractats amb inmunoquimioterapia que conté antraciclines. Es van utilitzar models de regressió proporcional de Cox per avaluar l'associació entre NT-proBNP, FRESCO i el temps per CIA o temps fins a la mort, i va ser considerat el risc competitiu entre els dos resultats. La incidència acumulada d'CIA va ser de l'12,2% i de l'17,5% a 1 i 5 anys, respectivament. La mitjana de temps fins al desenvolupament de cardiomiotoxicidad va ser de 6,4 mesos, en la meitat dels casos mostrant insuficiència cardíaca i en l'altra meitat CIA silenciosa. Tant els nivells de NT-proBNP i la puntuació de l'escala de risc FRESCO es van associar de forma independent amb major risc de CIA (p = 0,001 ip = 0,03, respectivament) i NT-proBNP també es va associar amb un major risc de mort (p = 0,02). Els pacients amb NT-proBNP ≥600 pg/ml o aquells amb FRESCO ≥4.5% tenien 3,97 o 2,54 vegades més risc de presentar CIA que aquells amb valors més baixos (p = 0,001 i p = 0,048, respectivament). Conclusions: la quimioteràpia que conté doxorubicina s'associa amb major risc de cardiomiotoxicidad manifesta i silenciosa. Els nivells basals de NT-proBNP i la puntuació de l'escala de RCV FRESCO són predictors precisos d'CIA i poden identificar grups de pacients amb diferent risc, en els quals s'ha d'oferir una avaluació cardiològica personalitzada i un seguiment.Los objetivos de este estudio fueron determinar la incidencia de cardiomiotoxicidad inducida por antraciclinas (CIA) y el papel de la neurohormona fragmento N-terminal del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP) y una escala de puntuación de riesgo cardiovascular (RCV) validada (FRESCO) para predecir la CIA y la muerte en pacientes con linfoma difuso de células grandes B (LDCGB). La utilidad de los biomarcadores cardíacos y las funciones de RCV para identificar pacientes en riesgo de cardiomiotoxicidad por inmunoquimioterapia que contiene antraciclinas, continúa siendo deficiente en el LDCGB. En nuestro estudio incluimos 130 pacientes con LDCGB tratados con inmunoquimioterapia que contiene antraciclinas. Se utilizaron modelos de regresión proporcional de Cox para evaluar la asociación entre NT-proBNP, FRESCO y el tiempo para CIA o tiempo hasta la muerte, y fue considerado el riesgo competitivo entre los dos resultados. La incidencia acumulada de CIA fue del 12,2% y del 17,5% a 1 y 5 años, respectivamente. La mediana de tiempo hasta el desarrollo de cardiomiotoxicidad fue de 6,4 meses, en la mitad de los casos mostrando insuficiencia cardíaca y en la otra mitad CIA silenciosa. Tanto los niveles de NT-proBNP y la puntuación de la escala de riesgo FRESCO se asociaron de forma independiente con mayor riesgo de CIA (p = 0,001 y p = 0,03, respectivamente) y NT-proBNP también se asoció con un mayor riesgo de muerte (p = 0,02). Los pacientes con NT-proBNP ≥600 pg/ml o aquellos con FRESCO ≥4.5% tenían 3,97 ó 2,54 veces mayor riesgo de presentar CIA que aquellos con valores más bajos (p = 0,001 y p = 0,048, respectivamente). Conclusiones: la quimioterapia que contiene doxorubicina se asocia con mayor riesgo de cardiomiotoxicidad manifiesta y silenciosa. Los niveles basales de NT-proBNP y la puntuación de la escala de RCV FRESCO son predictores precisos de CIA y pueden identificar grupos de pacientes con diferente riesgo, en los que debe ofrecerse una evaluación cardiológica personalizada y un seguimiento.The aims of this study were to determine the incidence of anthracycline-induced cardiomyotoxicity (AIC) and the role of N-terminal probrain-type natriuretic peptide (NT-pro-BNP) levels and a validated cardiovascular (CV) risk score (FRESCO) for predicting AIC and death in diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). The usefulness of cardiac biomarkers and CV risk functions to identify patients at risk for cardiomyotoxicity from immunochemotherapy remains poorly evaluated in DLBCL. We included 130 consecutive DLBCL patients treated with anthracycline-containing immunochemotherapy. Cox proportional regression models to assess the association between NT-proBNP, FRESCO and time to AIC or time to death were used and competitive risk between the two outcomes was considered. Cumulative incidence of AIC was 12.2% and 17.5% at 1 and 5 years, respectively. Median time to development cardiomyotoxicity was 6.4 months, with half of the cases showing heart failure and the other half silent AIC. Both NT-proBNP levels and FRESCO risk score were independently associated with higher risk of AIC (p=0.001 and p=0.03, respectively) and NT-proBNP was also associated with an increased risk of death (p=0.02). Patients with NT-proBNP ≥600 pg/ml or those with FRESCO ≥4.5% had 3.97 or 2.54 times higher risk of AIC than those with lower values (p=0.001 and p=0.048, respectively). Conclusions: Doxorubicin-containing chemotherapy is associated with increased risk of silent and overt cardiomyotoxicity. Baseline NT-proBNP levels and FRESCO CV risk score are accurate predictors of AIC and can identify groups of patients at different risk, in which personalized cardiologic evaluation and follow-up should be offered

Aplastic Anemia and Severe Myelosuppression with Boceprevir or Simeprevir-Containing Hepatitis C Virus Treatment

The addition of the new protease inhibitors (PIs) to peg-interferon (IFN) and ribavirin (RBV), approved for chronic hepatitis C, has clearly improved sustained virological response (SVR) rates although several adverse events have been reported with this regimens, including mild hematological toxicity. Moreover, severe pancytopenia and aplastic anemia during triple therapy with telaprevir has recently been described in seven patients. We report here two cases of severe agranulocytosis/aplastic anemia using boceprevir or simeprevir in interferon-based combination and 2 additional cases of severe myelosupression in IFN-free therapy with sofosbuvir and simeprevir plus RBV. Our observations suggest that PIs could have a sort of class-effect in developing severe hematologic toxicity or, at least, an additive interaction with other potentially myelotoxic agents such as IFN or RBV that are used in the classical regimens against HCV. Unfortunately, the mechanisms behind this phenomenon are currently unknown. In conclusion, given the lifethreatening character of these complications, close monitoring is mandatory in patients under PIs based therapy to promptly detect serious hematological toxicities and to carefully evaluate treatment discontinuation. Prospective studies assessing the usefulness of RBV in the era of new IFN-free combinations are needed

Anti-tumor activity of the combination of bendamustine with vorinostat in diffuse large B-cell lymphoma cells.

Current standard-of-care therapy for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) results in up to 40% of patients who either relapse or develop refractory disease. In this setting, further therapeutic improvements are needed. This study analyzed the in vitro effects of the combination of bendamustine with the histone deacetylase inhibitor vorinostat in DLBCL cells. This combination enhanced histone acetylation and double strand DNA breaks resulting in an additive to synergistic cytotoxic effect in both ABC- and GCB-type DLBCL cells, independently of their TP53 mutational status. These results support the rationale for considering bendamustine and vorinostat combination as a novel approach in DLBCL treatment.This work was supported by grants from AECC Cataluña 2009, 2014 SGR 567, Instituto de Salud Carlos III FEDER (PT13/0010/0005) and the “Xarxa de Bancs de tumors” sponsored by Pla Director d’Oncologia de Catalunya (XBTC). Concepción Fernández-Rodríguez received a fellowship from the Ministry of Economy and Competitiveness of Spain (PFIS grant FI11/00353

Anti-tumor activity of the combination of bendamustine with vorinostat in diffuse large B-cell lymphoma cells.

Current standard-of-care therapy for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) results in up to 40% of patients who either relapse or develop refractory disease. In this setting, further therapeutic improvements are needed. This study analyzed the in vitro effects of the combination of bendamustine with the histone deacetylase inhibitor vorinostat in DLBCL cells. This combination enhanced histone acetylation and double strand DNA breaks resulting in an additive to synergistic cytotoxic effect in both ABC- and GCB-type DLBCL cells, independently of their TP53 mutational status. These results support the rationale for considering bendamustine and vorinostat combination as a novel approach in DLBCL treatment.Th is work was supported by grants from AECC Cataluña 2009, 2014 SGR 567, Instituto de Salud Carlos III FEDER (PT13/0010/0005) and the “ Xarxa de Bancs de tumors ” sponsored by Pla Director d ’ Oncologia de Catalunya (XBTC). Concepci ó n Fern á ndez-Rodr í guez received a fellowship from the Ministry of Economy and Competitiveness of Spain (PFIS grant FI11/00353)

MicroRNAs 142-3p, miR-155 and miR-203 are deregulated in gastric MALT LymphomasCompared to chronic gastritis

BACKGROUND: Over the last years, our knowledge on pathogenesis of gastric MALT lymphoma has greatly improved, but its morphological diagnosis is still hampered by overlapping histological features with advanced chronic gastritis. MicroRNAs are deregulated in lymphomas, but their role and usefulness in gastric MALT lymphoma has not been extensively investigated. MATERIALS AND METHODS: We analyzed the expression of 384 miRNAs using TaqMan microRNA assay in a training series of 10 gastric MALT lymphomas, 3 chronic gastritis and 2 reactive lymph nodes. Then, significantly deregulated miRNAs were individually assessed by real-time PCR in a validation series of 16 gastric MALT lymphomas and 12 chronic gastritis. RESULTS: Gastric MALT lymphoma is characterized by a specific miRNA expression profile. Among the differentially expressed miRNAs, a significant overexpression of miR-142-3p and miR-155 and down-regulation of miR-203 was observed in gastric MALT lymphoma when compared to chronic gastritis. CONCLUSION: miR-142-3p, miR-155 and miR-203 expression levels might be helpful biomarkers for the differential diagnosis between gastric MALT lymphomas and chronic gastritis