CAV3 mutation in a patient with transient hyperCKemia and myalgia

Mutations in caveolin-3 (CAV3) can lead to different clinical phenotypes affecting skeletal or cardiac muscles. Here, we describe a patient with Klinefelter syndrome, ulcerative colitis and Sjögren syndrome, who developed transient hyperCKemia, myalgia and mild muscular weakness. Using whole exome sequencing (WES), a missense mutation G169A was found in the CAV3 gene. In addition, we identified a homozygous frameshift deletion in MS4A12 that may contribute to inflammatory bowel disease, further demonstrating usefulness of WES in dual molecular diagnoses

Leczenie operacyjne zespołu Blanda-White’a-Garlanda u noworodka z rozległym pozawałowym uszkodzeniem lewej komory. Czy korekcja jest bardziej korzystna od transplantacji serca?

Zespół Blanda-White’a-Garlanda (BWG), czyli nieprawidłowe odejście lewej tętnicy wieńcowej od pnia płucnego, jest rzadką wadą wrodzoną, która może powodować znaczne problemy diagnostyczne i terapeutyczne. Leczeniem z wyboru jest operacyjne odtworzenie fizjologicznego (dwunaczyniowego) ukrwienia wieńcowego. Ryzyko powikłań leczenia chirurgicznego, które przede wszystkim zależy od następstw przebytego zawału serca, stanu mięśnia sercowego i szkód niedokrwiennych wyrządzonych przez wadę przed operacją, jest a priori podwyższone u noworodków i małych niemowląt. W niniejszej pracy przedstawiono raport z zakończonego sukcesem leczenia operacyjnego noworodka z zespołem BWG, którego przyjęto do ośrodka autorów w stanie ciężkim, z wstępnym rozpoznaniem kardiomiopatii rozstrzeniowej. Wyjątkowość tego przypadku polega na bardzo wczesnej manifestacji klinicznej i bezzwłocznej interwencji chirurgicznej w okresie noworodkowym, która wiązała się z dodatkowym ryzykiem związanym z przebytym zawałem serca i skrajnie obniżoną jego kurczliwością. Prezentowana opcja terapeutyczna okazała się skutecznym sposobem leczenia, co zaprzeczyło tezie, że przeszczep serca jest postępowaniem z wyboru w przypadku rozległego uszkodzenia mięśnia lewej komory u noworodka. (Folia Cardiol. 2004; 11: 687-696

Brain and cerebellar hemidysplasia in a case with ipsilateral body dysplasia and suspicion of CHILD syndrome

A b s t r a c t CHILD syndrome is an acronym fo

Leczenie operacyjne zespołu Blanda-White’a-Garlanda u noworodka z rozległym pozawałowym uszkodzeniem lewej komory. Czy korekcja jest bardziej korzystna od transplantacji serca?

Zespół Blanda-White’a-Garlanda (BWG), czyli nieprawidłowe odejście lewej tętnicy wieńcowej od pnia płucnego, jest rzadką wadą wrodzoną, która może powodować znaczne problemy diagnostyczne i terapeutyczne. Leczeniem z wyboru jest operacyjne odtworzenie fizjologicznego (dwunaczyniowego) ukrwienia wieńcowego. Ryzyko powikłań leczenia chirurgicznego, które przede wszystkim zależy od następstw przebytego zawału serca, stanu mięśnia sercowego i szkód niedokrwiennych wyrządzonych przez wadę przed operacją, jest a priori podwyższone u noworodków i małych niemowląt. W niniejszej pracy przedstawiono raport z zakończonego sukcesem leczenia operacyjnego noworodka z zespołem BWG, którego przyjęto do ośrodka autorów w stanie ciężkim, z wstępnym rozpoznaniem kardiomiopatii rozstrzeniowej. Wyjątkowość tego przypadku polega na bardzo wczesnej manifestacji klinicznej i bezzwłocznej interwencji chirurgicznej w okresie noworodkowym, która wiązała się z dodatkowym ryzykiem związanym z przebytym zawałem serca i skrajnie obniżoną jego kurczliwością. Prezentowana opcja terapeutyczna okazała się skutecznym sposobem leczenia, co zaprzeczyło tezie, że przeszczep serca jest postępowaniem z wyboru w przypadku rozległego uszkodzenia mięśnia lewej komory u noworodka. (Folia Cardiol. 2004; 11: 687-696

Deep-Phenotyping the Less Severe Spectrum of PIGT Deficiency and Linking the Gene to Myoclonic Atonic Seizures

The two aims of this study were (i) to describe and expand the phenotypic spectrum of PIGT deficiency in affected individuals harboring the c.1582G>A; p.Val528Met or the c.1580A > G; p.Asn527Ser variant in either homozygous or compound heterozygous state, and (ii) to identify potential genotype-phenotype correlations and any differences in disease severity among individuals with and without the PIGT variants. The existing literature was searched to identify individuals with and without the two variants. A detailed phenotypic assessment was performed of 25 individuals (both novel and previously published) with the two PIGT variants. We compared severity of disease between individuals with and without these PIGT variants. Twenty-four individuals carried the PIGT variant Val528Met in either homozygous or compound heterozygous state, and one individual displayed the Asn527Ser variant in a compound heterozygous state. Disease severity in the individual with the Asn527Ser variant was compatible with that in the individuals harboring the Val528Met variant. While individuals without the Asn527Ser or Val528Met variant had focal epilepsy, profound developmental delay (DD), and risk of premature death, those with either of the two variants had moderate to severe DD and later onset of epilepsy with both focal and generalized seizures. Individuals homozygous for the Val528Met variant generally became seizure-free on monotherapy with antiepileptic drugs, compared to other PIGT individuals who were pharmaco-resistant. Two patients were diagnosed with myoclonic-atonic seizures, and a single patient was diagnosed with eyelid myoclonia. Our comprehensive analysis of this large cohort of previously published and novel individuals with PIGT variants broadens the phenotypical spectrum and shows that both Asn527Ser and Val528Met are associated with a milder phenotype and less severe outcome. Our data show that PIGT is a new candidate gene for myoclonic atonic epilepsy. Our genotype-phenotype correlation will be useful for future genetic counseling. Natural history studies of this mild spectrum of PIGT-related disorder may shed light on hitherto unknown aspects of this rare disorder

Implementation of Exome Sequencing in Prenatal Diagnosis and Impact on Genetic Counseling: The Polish Experience

This article belongs to the Special Issue Novel Insights into Prenatal Genetic Testing.Background: Despite advances in routine prenatal cytogenetic testing, most anomalous fetuses remain without a genetic diagnosis. Exome sequencing (ES) is a molecular technique that identifies sequence variants across protein-coding regions and is now increasingly used in clinical practice. Fetal phenotypes differ from postnatal and, therefore, prenatal ES interpretation requires a large amount of data deriving from prenatal testing. The aim of our study was to present initial results of the implementation of ES to prenatal diagnosis in Polish patients and to discuss its possible clinical impact on genetic counseling. Methods: In this study we performed a retrospective review of all fetal samples referred to our laboratory for ES from cooperating centers between January 2017 and June 2021. Results: During the study period 122 fetuses were subjected to ES at our institution. There were 52 abnormal ES results: 31 in the group of fetuses with a single organ system anomaly and 21 in the group of fetuses with multisystem anomalies. The difference between groups was not statistically significant. There were 57 different pathogenic or likely pathogenic variants reported in 33 different genes. The most common were missense variants. In 17 cases the molecular diagnosis had an actual clinical impact on subsequent pregnancies or other family members. Conclusions: Exome sequencing increases the detection rate in fetuses with structural anomalies and improves genetic counseling for both the affected couple and their relatives.This research was funded by the Ministry of Health, granted to the Center of Postgradu- ate Medical Education, Poland, grant number Minigrant-501-1-106-44-20/MG4 to J.B., and by the National Science Centre, Poland, grant number Miniatura 2—Dec2018/02/X/NZ2/00709 to D.M.info:eu-repo/semantics/publishedVersio

The power of the Mediator complex-Expanding the genetic architecture and phenotypic spectrum of MED12 -related disorders

MED12 is a member of the large Mediator complex that controls cell growth, development, and differentiation. Mutations in MED12 disrupt neuronal gene expression and lead to at least three distinct X-linked intellectual disability (XLID) syndromes (FG, Lujan-Fryns, and Ohdo). Here we describe six families with missense variants in MED12 (p.(Arg815Gln), p.(Val954Gly), p.(Glu1091Lys),p.(Arg1295Cys), p.(Pro1371Ser) and p.(Arg1148His), the latter being firstly reported in affected females) associated with a continuum of symptoms rather than distinct syndromes. The variants expanded the genetic architecture and phenotypic spectrum of MED12-related disorders. New clinical symptoms included brachycephaly, anteverted nares, bulbous nasal tip, prognathism, deep set eyes, and single palmar crease. We showed that MED12 variants, initially implicated in X-linked recessive disorders in males, may predict a potential risk for phenotypic expression in females, with no correlation of the X chromosome inactivation pattern in blood cells. Molecular modeling (Yasara Structure) performed to model the functional effects of the variants strongly supported the pathogenic character of the variants examined. We demonstrated that molecular modeling is a useful method for in silico testing of potential functional effects of MED12 variants and thus can be a valuable addition to the interpretation of the clinical and genetic findings