Efecto de nanovesículas conteniendo un polifenol sobre marcadores de inflamación en un modelo de colitis ulcerosa

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) se caracteriza por una inflamación crónica descontrolada de la mucosa intestinal. RA - 303 es un compuesto que pertenece al grupo de los polifenoles, los cuales se pueden encontrar en la naturaleza y que han demost rado tener actividad antiinflamatoria, antioxidante y anticancerígena, entre otras. En este estudio, hemos probado los efectos de este polifenol en un modelo de colitis ulcerosa inducida por dextrano sulfato sódico (DSS) al 4% p/v sobre ratones macho de la cepa C57BL/6, valorándose su eficacia mediante la administración del polifenol vehiculizado en nanovesículas a las dosis de 5, 10 y 20 mg/Kg y comparándolo con el polifenol libre. Al mismo tiempo se usó el ácido 5 - aminosalicílico (5 - ASA) como control de r eferencia. Todos los grupos fueron pretratados, durante los tres días previos a la administración del DSS, con las sustancias asignadas para cada uno de ellos. Los diferentes tratamientos fueron administrados mediante sonda intragástrica, en días alternos, de manera simultánea a la toma del DSS en el agua de bebida y durante 7 días. El tratamiento con el polifenol mejoró la pérdida de peso corporal y el acortamiento del colon. La infiltración neutrofílica, con el consiguiente aumento en los niveles de mielo peroxidasa inducida por DSS, disminuyó después de la administración del tratamiento, al igual que ocurrió con la enzima ciclooxigenasa - 2 (COX - 2). Por otro lado, los efectos antiinflamatorios del polifenol se confirmaron mediante la inhibición de la producc ión de TNF - en el colon. Con nuestro estudio, hemos demostrado por primera vez la efectividad del RA - 303, así como las ventajas derivadas de su vehiculización en nanovesículas, siendo necesarios futuros trabajos para ampliar la visión de los beneficios de este tipo de compuestos.Universidad de Sevilla. Grado en Farmaci

Caracterización cinemática y digital del patinaje de velocidad en la prueba de 300 metros contrarreloj.

En este trabajo de investigación se analizó cinemáticamente la prueba de 300 metros contrarreloj a un grupo de cuatro deportistas de un club de patinaje que llamado CITIUS ubicado en Cota- Cundinamarca. La metodología fue de corte mixto, ya que hay un enfoque cuantitativo con mediciones cinemáticas de cada uno de los cuatro deportistas las cuales se obtuvieron durante la carrera, asi mismo se efectuó el análisis cualitativo del gesto técnico de esta prueba, observando las falencias que cada uno de los deportistas. El enfoque de la investigación es exploratorio, ya que no se cuenta con información referente al tema de este trabajo, se caracteriza por tener un método correlacional, puesto que se realiza un enfoque en cada una de estas etapas las cuales se desarrollan cronológicamente durante todo el proceso de investigación. A partir de los análisis se obtuvieron conclusiones de cada una de las fases del movimiento que son ejecutadas por los deportistas al realizar la prueba

Caracterización cinemática y digital del patinaje de velocidad en la prueba de 300 metros contrarreloj.

En este trabajo de investigación se analizó cinemáticamente la prueba de 300 metros contrarreloj a un grupo de cuatro deportistas de un club de patinaje que llamado CITIUS ubicado en Cota- Cundinamarca. La metodología fue de corte mixto, ya que hay un enfoque cuantitativo con mediciones cinemáticas de cada uno de los cuatro deportistas las cuales se obtuvieron durante la carrera, asi mismo se efectuó el análisis cualitativo del gesto técnico de esta prueba, observando las falencias que cada uno de los deportistas. El enfoque de la investigación es exploratorio, ya que no se cuenta con información referente al tema de este trabajo, se caracteriza por tener un método correlacional, puesto que se realiza un enfoque en cada una de estas etapas las cuales se desarrollan cronológicamente durante todo el proceso de investigación. A partir de los análisis se obtuvieron conclusiones de cada una de las fases del movimiento que son ejecutadas por los deportistas al realizar la prueba

JNK1 and JNK3: divergent functions in hippocampal metabolic-cognitive function

Background and aim: The appearance of alterations in normal metabolic activity has been increasingly considered a risk factor for the development of sporadic and late-onset neurodegenerative diseases. In this report, we induced chronic metabolic stress by feeding of a high-fat diet (HFD) in order to study its consequences in cognition. We also studied the effects of a loss of function of isoforms 1 and 3 of the c-Jun N-terminal Kinases (JNK), stress and cell death response elements. Methods: Animals were fed either with conventional chow or with HFD, from their weaning until their sacrifice at 9 months. Before sacrifice, body weight, intraperitoneal glucose and insulin tolerance test (IP-GTT and IP‑ITT) were performed to evaluate peripheral biometrics. Additionally, cognitive behavioral tests and analysis of spine density were performed to assess cognitive function. Molecular studies were carried out to confirm the effects of metabolic stressors in the hippocampus relative to cognitive loss. Results: Our studies demonstrated that HFD in Jnk3-/- lead to synergetic responses. Loss of function of JNK3 led to increased body weight, especially when exposed to an HFD and they had significantly decreased response to insulin. These mice also showed increased stress in the endoplasmic reticulum and diminished cognitive capacity. However, loss of function of JNK1 promoted normal or heightened energetic metabolism and preserved cognitive function even when chronically metabolically stressed. Conclusions: Downregulation of JNK3 does not seem to be a suitable target for the modulation of energetic-cognitive dysregulations while loss of function of JNK1 seems to promote a good metabolic-cognitive profile, just like resistance to the negative effects of chronic feeding with HFD.This work was supported by funds from the Spanish Ministerio de Economía y Competitividad (SAF2017-84283-R to AC), the Generalitat de Catalunya (2014SGR-525 to CA) and CIBERNED (Grant CB06/05/2004 to AC).S

The Involvement of Peripheral and Brain Insulin Resistance in Late Onset Alzheimer's Dementia

Nowadays, Alzheimer's disease (AD) is a severe sociological and clinical problem. Since it was first described, there has been a constant increase in its incidence and, for now, there are no effective treatments since current approved medications have only shown short-term symptomatic benefits. Therefore, it is imperative to increase efforts in the search for molecules and non-pharmacological strategies that are capable of slowing or stopping the progress of the disease and, ideally, to reverse it. The amyloid cascade hypothesis based on the fundamental role of amyloid has been the central hypothesis in the last 30 years. However, since amyloid-directed treatments have shown no relevant beneficial results other theories have been postulated to explain the origin of the pathology. The brain is a highly metabolically active energy-consuming tissue in the human body. It has an almost complete dependence on the metabolism of glucose and uses most of its energy for synaptic transmission. Thus, alterations on the utilization or availability of glucose may be cause for the appearance of neurodegenerative pathologies like AD. In this review article, the hypothesis known as Type 3 Diabetes (T3D) will be evaluated by summarizing some of the data that has been reported in recent years. According to published research, the adherence over time to low saturated fatty acids diets in the context of the Mediterranean diet would reduce the inflammatory levels in brain, with a decrease in the pro-inflammatory glial activation and mitochondrial oxidative stress. In this situation, the insulin receptor pathway would be able to fine tune the mitochondrial biogenesis in neuronal cells, regulation the adenosine triphosphate/adenosine diphosphate intracellular balance, and becoming a key factor involved in the preservation of the synaptic connexions and neuronal plasticity. In addition, new targets and strategies for the treatment of AD will be considered in this review for their potential as new pharmacological or non-pharmacological approaches

A novel rhein-huprine hybrid ameliorates disease-modifying properties in preclinical mice model of Alzheimer's disease exacerbated with high fat diet

Background: Alzheimer's disease (AD) is characterized by a polyetiological origin. Despite the global burden of AD and the advances made in AD drug research and development, the cure of the disease remains elusive, since any developed drug has demonstrated effectiveness to cure AD. Strikingly, an increasing number of studies indicate a linkage between AD and type 2 diabetes mellitus (T2DM), as both diseases share some common pathophysiological features. In fact, β-secretase (BACE1) and acetylcholinesterase (AChE), two enzymes involved in both conditions, have been considered promising targets for both pathologies. In this regard, due to the multifactorial origin of these diseases, current research efforts are focusing on the development of multi-target drugs as a very promising option to derive effective treatments for both conditions. In the present study, we evaluated the effect of rhein-huprine hybrid (RHE-HUP), a synthesized BACE1 and AChE inhibitor, both considered key factors not only in AD but also in metabolic pathologies. Thus, the aim of this study is to evaluate the effects of this compound in APP/PS1 female mice, a well-established familial AD mouse model, challenged by high-fat diet (HFD) consumption to concomitantly simulate a T2DM-like condition. Results: Intraperitoneal treatment with RHE-HUP in APP/PS1 mice for 4 weeks reduced the main hallmarks of AD, including Tau hyperphosphorylation, Aβ42 peptide levels and plaque formation. Moreover, we found a decreased inflammatory response together with an increase in different synaptic proteins, such as drebrin 1 (DBN1) or synaptophysin, and in neurotrophic factors, especially in BDNF levels, correlated with a recovery in the number of dendritic spines, which resulted in memory improvement. Notably, the improvement observed in this model can be attributed directly to a protein regulation at central level, since no peripheral modification of those alterations induced by HFD consumption was observed. Conclusions: Our results suggest that RHE-HUP could be a new candidate for the treatment of AD, even for individuals with high risk due to peripheral metabolic disturbances, given its multi-target profile which allows for the improvement of some of the most important hallmarks of the disease

A novel rhein-huprine hybrid ameliorates disease-modifying properties in preclinical mice model of Alzheimer's disease exacerbated with high fat diet

Alzheimer's disease (AD) is characterized by a polyetiological origin. Despite the global burden of AD and the advances made in AD drug research and development, the cure of the disease remains elusive, since any developed drug has demonstrated effectiveness to cure AD. Strikingly, an increasing number of studies indicate a linkage between AD and type 2 diabetes mellitus (T2DM), as both diseases share some common pathophysiological features. In fact, β-secretase (BACE1) and acetylcholinesterase (AChE), two enzymes involved in both conditions, have been considered promising targets for both pathologies. In this regard, due to the multifactorial origin of these diseases, current research efforts are focusing on the development of multi-target drugs as a very promising option to derive effective treatments for both conditions. In the present study, we evaluated the effect of rhein-huprine hybrid (RHE-HUP), a synthesized BACE1 and AChE inhibitor, both considered key factors not only in AD but also in metabolic pathologies. Thus, the aim of this study is to evaluate the effects of this compound in APP/PS1 female mice, a well-established familial AD mouse model, challenged by high-fat diet (HFD) consumption to concomitantly simulate a T2DM-like condition.This work was supported by the Spanish Ministry of Science and Innovation (SAF2017-84283-R, PID2020-118127RB-I00, PID2021-122473OA-I00, PID2021-122187NB-C32, PID2021-123462OB-I00), the Fondo de Investigación Sanitaria (PI19/00854) and co founded by the Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER), theCentre for Network Biomedical Research on Neurodegenerative Diseases CB06/05/0024) and the Generalitat de Catalunya (2014SGR‑525). This research was partially funded by PRIME/H2020-SC1-BHC-2018–2020, Ref: 847879) and Programa Estatal de Fomento de la investigación Científica y Técnica de Excelencia Maria de Maeztu (CEX2021-001159-M), Universidad de Barcelona, UBNEURO Instituto de neurociencias. AC is a recipient of the Instituto de Salud Calos III Sara Borrell fellowship (grant CD22/00125). ESL is supported by the Requalification of the Spanish University System Program. JO and ME are Serra Húnter fellows.Peer reviewe

XVI International Congress of Control Electronics and Telecommunications: "Techno-scientific considerations for a post-pandemic world intensive in knowledge, innovation and sustainable local development"

Este título, sugestivo por los impactos durante la situación de la Covid 19 en el mundo, y que en Colombia lastimosamente han sido muy críticos, permiten asumir la obligada superación de tensiones sociales, políticas, y económicas; pero sobre todo científicas y tecnológicas. Inicialmente, esto supone la existencia de una capacidad de la sociedad colombiana por recuperar su estado inicial después de que haya cesado la perturbación a la que fue sometida por la catastrófica pandemia, y superar ese anterior estado de cosas ya que se encontraban -y aún se encuentran- muchos problemas locales mal resueltos, medianamente resueltos, y muchos sin resolver: es decir, habrá que rediseñar y fortalecer una probada resiliencia social existente - producto del prolongado conflicto social colombiano superado parcialmente por un proceso de paz exitoso - desde la tecnociencia local; como lo indicaba Markus Brunnermeier - economista alemán y catedrático de economía de la Universidad de Princeton- en su libro The Resilient Society…La cuestión no es preveerlo todo sino poder reaccionar…aprender a recuperarse rápido.This title, suggestive of the impacts during the Covid 19 situation in the world, and which have unfortunately been very critical in Colombia, allows us to assume the obligatory overcoming of social, political, and economic tensions; but above all scientific and technological. Initially, this supposes the existence of a capacity of Colombian society to recover its initial state after the disturbance to which it was subjected by the catastrophic pandemic has ceased, and to overcome that previous state of affairs since it was found -and still is find - many local problems poorly resolved, moderately resolved, and many unresolved: that is, an existing social resilience test will have to be redesigned and strengthened - product of the prolonged Colombian social conflict partially overcome by a successful peace process - from local technoscience; As Markus Brunnermeier - German economist and professor of economics at Princeton University - indicates in his book The Resilient Society...The question is not to foresee everything but to be able to react...learn to recover quickly.Bogot

El déficit cognitivo y la enfermedad de Alzheimer en presencia de alteraciones metabólicas: Estudio in vivo de una nueva diana terapéutica y de la estrategia multidiana para el tratamiento de estas condiciones

Programa de Doctorat en Recerca, Desenvolupament i Control de Medicaments[spa] La enfermedad de Alzheimer (EA) es el tipo de demencia más común. En los últimos años su prevalencia se ha incrementado preocupantemente, considerándose la epidemia del siglo XXI. Hasta ahora solo se han conseguido desarrollar fármacos capaces de retrasar el avance de la enfermedad, pero ninguno de ellos ha sido capaz de curarla. Esto podría deberse a que la patofisiología de la EA comienza décadas antes de que aparezcan los síntomas clínicos, por lo que la intervención terapéutica en la fase de demencia es demasiado tardía. Por otro lado, diferentes estudios han relacionado el consumo de una dieta rica en grasa, la cual puede llevar a obesidad y a diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), con un mayor riesgo de desarrollar EA. Sin embargo, las vías moleculares que relacionan ambas patologías todavía no han sido descritas completamente, necesitándose nuevas investigaciones sobre posibles mecanismos que relacionen las alteraciones metabólicas y las cognitivas. Por ello, el primer estudio de esta tesis estuvo centrado en conocer el papel del receptor PPARβ/δ en el desarrollo del déficit cognitivo y las consecuencias de su asociación con una dieta rica en grasa, pudiendo representar una interesante diana para el control de la EA antes de su aparición. Este estudio se llevó a cabo en ratones PPARβ/δ-/- de seis meses de edad alimentados con una dieta rica en grasa. En él, se demostró que estos ratones presentaban una disminución del número de espinas dendríticas y marcadores sinápticos, hechos que fueron acompañados por la alteración de la memoria. Además, también se observó un aumento de la activación astrocítica y microglial, junto con un aumento de biomarcadores neuroinflamatorios. Asimismo, este estudio mostró una alteración de la vía del receptor de la insulina a nivel hipocampal. Interesantemente, mientras que algunas alteraciones causadas por la falta del receptor PPARβ/δ no se vieron afectadas por la alimentación con la dieta rica en grasa, otras sufrieron una exacerbación o necesitaron la combinación de ambos factores. Por otro lado, la EA se caracteriza por su carácter multifactorial en la que numerosas vías moleculares se ven afectadas. Por este motivo, el desarrollo de moléculas multidiana está tomando más protagonismo, y en la segunda parte de la presente tesis se estudió el fármaco multidiana rheina-huprina (RHE-HUP), inhibidor de la acetilcolinesterasa (AchE) y de la agregación de Tau, como posible tratamiento de la EA exacerbada por una dieta rica en grasa. En este trabajo, la inyección intraperitoneal de esta molécula a ratones hembra APP/PS1 de seis meses de edad alimentados con una dieta rica en grasa redujo los principales eventos característicos de la EA, incluyendo la hiperfosforilación de Tau, los niveles de Aβ42 y la formación de placas. Todo ello fue acompañado de un aumento de diferentes proteínas sinápticas y factores neurotróficos y de un incremento del número de espinas dendríticas, lo que resultó en una mejora de la memoria. Es de destacar que la mejora observada en este modelo puede ser atribuida directamente a una regulación a nivel central, ya que no se observaron modificaciones de las alteraciones periféricas originadas por la dieta rica en grasa. En resumen, esta tesis doctoral demuestra que la falta del receptor PPARβ/δ a nivel cerebral constituye no solo un nuevo factor de riesgo para la pérdida cognitiva en desórdenes neurológicos, sino que también se trata de una proteína clave dirigida a las vías fundamentales que conducen al deterioro de la memoria y a la EA, y que el fármaco RHE-HUP es un posible candidato para el tratamiento de la EA, incluso en presencia de alteraciones metabólicas, gracias al efecto observado en la mejora de algunos de los eventos neuropatológicos más importantes de esta enfermedad.[eng] Alzheimer's disease (AD) is the most common type of dementia. So far, none of the developed molecules have been able to stop the disease since the pathophysiology of AD begins decades before clinical symptoms appear, being the therapeutic intervention in the dementia phase too late. Different studies have linked the consumption of a high-fat diet (HFD) and type 2 diabetes mellitus (T2DM) with an increased risk of developing AD. However, the molecular pathways connecting both pathologies have not yet been fully described, and further research is needed on mechanisms linking metabolic and cognitive alterations. Therefore, the first study of this work was focused on the role of the PPARβ/δ receptor as a possible link between these alterations, which could represent an interesting target for the control of AD before its onset. It was observed that PPARβ/δ-/- mice presented a decrease in the number of dendritic spines and synaptic markers, accompanied by memory impairment. In addition, an increase in astrocytic and microglial activation was detected, along with an increase in neuroinflammatory biomarkers. This study also showed an alteration of the insulin receptor pathway at the hippocampal level. Interestingly, while some alterations caused by the lack of PPARβ/δ were not affected by feeding HFD, others were exacerbated or required the combination of both factors. On the other hand, AD is a multifactorial disease. For this reason, the development of multi-target compounds is becoming increasingly important, and in the second part of this thesis the multi-target drug rhein-huprine (RHE-HUP), an inhibitor of acetylcholinesterase (AchE) and Tau aggregation, was studied as a possible treatment for AD exacerbated by a HFD. In this work, intraperitoneal injection of this molecule to 6-month-old female APP/PS1 mice reduced the main hallmarks of AD, including Tau hyperphosphorylation, Aβ42 levels and plaque formation. This was accompanied by an increase in different synaptic proteins and neurotrophic factors, and in the number of dendritic spines, resulting in memory improvement. In conclusion, this thesis demonstrates that the lack of the PPARβ/δ receptor constitutes not only a new risk factor for cognitive loss in neurological disorders, but also its role as a molecule targeting key pathways leading to memory impairment and AD. In addition, the present work also shows the role of RHE-HUP as a possible candidate for the treatment of AD, even in the presence of metabolic alterations