Orthologue chemical space and its influence on target prediction

Motivation In silico approaches often fail to utilize bioactivity data available for orthologous targets due to insufficient evidence highlighting the benefit for such an approach. Deeper investigation into orthologue chemical space and its influence toward expanding compound and target coverage is necessary to improve the confidence in this practice. Results Here we present analysis of the orthologue chemical space in ChEMBL and PubChem and its impact on target prediction. We highlight the number of conflicting bioactivities between human and orthologues is low and annotations are overall compatible. Chemical space analysis shows orthologues are chemically dissimilar to human with high intra-group similarity, suggesting they could effectively extend the chemical space modelled. Based on these observations, we show the benefit of orthologue inclusion in terms of novel target coverage. We also benchmarked predictive models using a time-series split and also using bioactivities from Chemistry Connect and HTS data available at AstraZeneca, showing that orthologue bioactivity inclusion statistically improved performance

Novel endosomolytic compounds enable highly potent delivery of antisense oligonucleotides

The therapeutic and research potentials of oligonucleotides (ONs) have been hampered in part by their inability to effectively escape endosomal compartments to reach their cytosolic and nuclear targets. Splice-switching ONs (SSOs) can be used with endosomolytic small molecule compounds to increase functional delivery. So far, development of these compounds has been hindered by a lack of high-resolution methods that can correlate SSO trafficking with SSO activity. Here we present in-depth characterization of two novel endosomolytic compounds by using a combination of microscopic and functional assays with high spatiotemporal resolution. This system allows the visualization of SSO trafficking, evaluation of endosomal membrane rupture, and quantitates SSO functional activity on a protein level in the presence of endosomolytic compounds. We confirm that the leakage of SSO into the cytosol occurs in parallel with the physical engorgement of LAMP1-positive late endosomes and lysosomes. We conclude that the new compounds interfere with SSO trafficking to the LAMP1-positive endosomal compartments while inducing endosomal membrane rupture and concurrent ON escape into the cytosol. The efficacy of these compounds advocates their use as novel, potent, and quick-acting transfection reagents for antisense ONs

A Systematic Review of Longitudinal Trajectories of Mental Health Problems in Children with Neurodevelopmental Disabilities

YesTo review the longitudinal trajectories – and the factors influencing their development – of mental health problems in children with neurodevelopmental disabilities. Systematic review methods were employed. Searches of six databases used keywords and MeSH terms related to children with neurodevelopmental disabilities, mental health problems, and longitudinal research. After the removal of duplicates, reviewers independently screened records for inclusion, extracted data (outcomes and influencing factors), and evaluated the risk of bias. Findings were tabulated and synthesized using graphs and a narrative. Searches identified 94,662 unique records, from which 49 publications were included. The median publication year was 2015. Children with attention deficit hyperactivity disorder were the most commonly included population in retrieved studies. In almost 50% of studies, trajectories of mental health problems changed by Swedish Research Council (2018-05824_VR

Events and Factors Involved in Accidents Leading to Over-exertion Back Injuries among Nursing Personnel

The overall aim of the present thesis was to identify factors and events involved in over-exertion accidents leading to back injuries among nursing personnel. The hypothesis was that patterns of different combinations of factors and events involved determine the type of accident process leading to an over-exertion injury. The aim of the first study (Study I) was to investigate the occurrence of reported over-exertion accidents leading to back injuries among female nurses' aides in the working population of Sweden during a two year period. The study was based on the Swedish Occupational Injury Register (ISA). The criterion for inclusion was that the injured person had reported an injury due to over-exertion of the back connected to a certain time and place. The subject's age, number of years in present occupation, experience of present work, area where the accident occurred, main event, time, and days of sick leave were studied. The nurses' aides had a relative risk of 6.0 for occupational back accidents compared to other employed Swedish women. The major risk factor was lifting, which led to 84% of the accidents. The mean duration of sick leave was 59 days for the whole group. The length of the sick leave increased with age. To find preventive strategies, a new method for accident process investigation, was developed in co-operation between practitioners and researchers (Study II). Standardised instruments for the systematic investigation were developed, consisting of two structured interview protocols, one for the injured person and one for the supervisor. Also an ergonomic checklist was designed for the three areas where the preceding study showed most of the accidents occurred; patient's room, corridor, toilet and further one for "other space", e g. X-ray department, treatment room. The instruments were developed through frequent discussions and adjustments in a task force of 24 researchers and occupational health personnel. Inter-observer reliability was 90% or more in 19 of 26 items in the checklist. Inter-method reliability also showed the same agreement for all items in the checklist (90% or more). The purpose of the third study (Study III) was to investigate factors involved in the accident process leading to back injury by using the interview protocols and the ergonomic checklist. The prospective, open cohort study included state registered nurses, auxiliary nurses and general registered nurses and covered all reported occupational over-exertion back accidents among nurses in the Stockholm County hospitals during one year and was. Detailed information on the accident process was obtained in interviews. The same inclusion criteria as for Study I were used in Study III, except that the case was included whether the injury led to a sick leave or not. During the study period 130 accident processes were investigated. Sixty per cent of the injuries were reported by state registered nurses, 20% by registered nurses and 20% by auxiliary nurses. In 73 %, the injured persons had more than three years' experience of the specific working tasks they were doing when the accidents occurred. In 59 % the accident occurred in the patient's room, 12 % in the toilet and 11 % in the corridor. Cluster analysis identified six clusters and their pattern of contributing factors for the accident process. Most over-exertion back accidents occurred during patient transfer in the bed or to/from the bed. During the transfers, which most often were performed without using transfer devices, the nurse had to make a sudden intervention, e.g. to prevent the patient from falling after suddenly losing balance or resistance during transfer. However, there were physical conditions, such as shortcomings rendered in the working environment or lack of transfer devices that entailed performance in an unsafe way. The differences in the clusters showed the complexity of these kinds of accident and that the measures for prevention, or for blocking an accident process once started, have to be of different kinds and at several different levels in the organisation. One example is improved working environment with more space, especially around beds and in toilet. Another example is more and easy-to-use transfer devices, more training in transfer techniques and clear instructions to the nurses. Further to avoid under staffing and time pressure on the ward. Increased safety awareness, both from the employers and among the employees is vital.Det övergripande syftet med föreliggande avhandling var att identifiera faktorer medverkande till uppkomst av olyckor, vilka leder till ryggskador genom överbelastnings bland sjukvårdspersonal. Förliggande hypotes var att ett mönster av olika kombinationer av faktorer och händelser bidrar till en olycksfallsprocess vilken leder till en skada i rygg på grund av överbelastning. Syftet med den första studien (Studie I) var att beräkna den kummulativa incidencen av rapporterade olyckor som lett till ryggskador genom överbelastnings bland samtliga sjukvårdsbiträden och undersköterskor i Sverige under två år. Studien baserades på rapporterade arbetsskador i ISA registret (Informations Systemet för Arbetsskador). Kriteriet för att ingå i studien var att personen rapporterat en skada i rygg pga överbelastning som kunde hänföras till en bestämd tid och plats, samt lett till en sjukskrivning på en minst dag. Den drabbades ålder, antal år i yrket och erfarenhet och vana vid det aktuella arbetet studerades. Studien visade att sjukvårdsbiträden och undersköterskor hade en relativ risk på 6,0 för överbelastnigsolycka som lett till ryggskada, jämfört med övriga förvärvsarbetande kvinnor i Sverige. De flesta olyckorna (84%) inträffade vid lyft. Medelsjukskrivnigslängden var 59 dagar. Antalet sjukskrivningsdagar ökade med ökad ålder. En ny metod för olycksfallsutredning, med syfte att finna preventiva åtgärder, utarbetades i samarbete mellan forskare och praktiker (Studie II). Standardiserade instrument för en systematisk olycksfallsutredning arbetades fram bestående av två intervjuformulär, ett för den olycksdrabbade och ett för arbetsledaren. Vidare arbetades en ergonomisk checklista fram för de tre utrymmen där, baserat på den första studien, de flesta olyckor inträffar; patientens rum, korridoren och toalettutrymmen samt en för "övrigt utrymme" t.ex. för röntgen, behandlingsrum etc. Instrumenten arbetades fram genom kontinuerliga diskussioner mellan forskare och Landstingshälsans personal. Intervjuformulären testades i två steg innan den slutgiltiga versionen togs fram. Checklistan testades avseende intra metod reliabilitet och interbedömmar reliabilitet, vilket var i 19 av de 26 bedömningspunkterna 90% eller högre. Syftet med den tredje studien var att identifiera faktorer som bidragit vid olycksfallsprocessen med hjälp av de två intervjuformulären och den ergonomiska checklistan. Studiebasen bestod av sjukvårdsbiträden, undersköterskor och sjuksköterskor anställda inom Stockholms läns landsting och var designad som en prospektiv, öppen kohort studie. Studieperioden var 12 månader. Samma intagningskriterier förelåg som i studie I, med undantag för att i studie III inkluderades fallet oberoende av om olyckan lett till sjukskrivning eller ej. Detaljerad information om olycksfallsprocessen insamlades via intrvjuerna. Under studieperioden rapporterades och utreddes 130 fall. Sextio procent av olyckorna rapporterades av undersköterskor, 20% av sjuksköterskor och 20% av sjukvårdsbiträden. I 73% av fallen hade den skadade mer än tre års erfarenhet av den specifika uppgift som utfördes vid olyckstillfället. I 59% av fallen inträffade olyckan i patientsalen, 12% i toalettutrymme och i 11% i korridoren. Sex typolyckor och deras respektive mönster av bidragande faktorer identifierades genom klusteranalys. De flesta olyckorna inträffade vid patientförflyttning i säng eller till/från säng eller toalett. Under förflyttningarna, som oftast genomfördes utanförflyttningshjälpmedel, tvingades vårdaren ofta göra ett plötsligt ingripande, t.ex. för att hindra patienten från att falla. Detta då patienten plötsligt tappade balansen, eller stretade emot under förflyttningen. Vid analysen av olycksfallsprocessen visade det sig dock att det förelåg brister i den fysiska arbetsmiljön eller organisatoriska brister, vilka ofta tvingade vårdaren att arbeta på ett riskfyllt sätt. Klusteranalysen visade att det är en mångfald faktorer som samverkar för att en olycka skall uppstå. Därför måste preventiva åtgärder för att förhindra att en olycka uppstår sättas in på olika nivåer i organisationen. Ett exempel är förbättrad fysisk arbetsmiljö med ökat utrymme speciellt runt sängar och i toalettutrymmen. Ett annat är fler och lättanvända förflyttningshjälpmedel, ökad utbildning i förflyttningsteknik och tydliga instruktioner till personalen. Vidare, att undvika underbemanning och tidspress på avdelningen. Samt att ha ett i övrigt ökat säkerhetstänkande både från arbetsgivare och anställd

Accidents leading to over-exertion back injuries among nursing personnel

The overall aim of the present thesis was to contribute to the knowledge of occupational accidents leading to over-exertion back injuries among nursing personnel, which can be used for developing effective preventive strategies. Different combinations of factors and events were assumed to determine the type of accident process leading to an over-exertion injury. The first study used the Swedish Occupational Injury Register (ISA) to investigate the occurrence of reported accidents leading to back injuries among female assistant nurses in the working population during a two years period. In Study II standardised instruments for the systematic investigation of accidents were developed with the aim to collect the information necessary for effective accident prevention. The third study investigated factors involved in the accident process leading to back injury by using these instruments. Study IV identified and quantified work-related and non-work-related risk indicators for reported back injuries. Study V identified different patterns of risk indicators in the nurses work situation and factors modifying the risk for back injuries in these situations. The source population was all nurses employed in the Stockholm County hospitals (totally 24,500 persons) and the observed periods were 12 months (Study III) and 36 months (Study IV-V), respectively. Assistant nurses had a high relative risk of accidents leading to over-exertion back injuries compared to other Swedish women, and also compared to registered general nurses. Most accidents occurred during patient transfer. Several factors contributing to the accident process were identified by the instruments. One important factor was deficiencies in the work environment, e.g. lack of space or lack of transfer devices, which entailed the nurse to perform patient transfers in a non-optimal way. Six types of accidents were defined by their pattern of factors contributing to the risk associated with the accident process. The strongest risk indicators for reporting a back injury were working in an orthopaedic ward, performing regular patient transfers and working full-time. The relative risk of patient transfer was lower among nurses who had received training in how to use the devices on their own ward, and who frequently used transfer devices. Further, six homogeneous groups of work conditions and their modifiers were identified, two of which were associated with an increased risk. These groups consisted of a high proportion of assistant nurses working full-time, on a rolling schedule and regularly performing patient transfers. A large proportion of the groups had had a prior injury. The three low-risk clusters were primarily characterised by part-time work. According to the results in this thesis, the most important measures for prevention of accidents leading to over-exertion back injuries are related to the work organisation and measures directed towards the environment.Olyckor vilka lett till överbelastingsskador i rygg bland sjukvårdspersonal Det övergripande syftet med denna avhandling var att öka kunskapen om uppkomst av olyckor, vilka leder till ryggskador genom överbelastnings bland sjukvårdspersonal. Olika kombinationer av faktorer och händelser antogs bidra till en olycksfallsprocess vilken leder till en skada i rygg på grund av överbelastning. Syftet med den första studien (Studie I) var att beräkna den kummulativa incidencen av rapporterade olyckor som lett till ryggskador genom överbelastning bland samtliga sjukvårdsbiträden och undersköterskor i Sverige under två år. Studien baserades på rapporterade arbetsskador i ISA registret (Informationssystemet för arbetsskador). En ny metod för olycksfallsutredning, med syfte att finna preventiva åtgärder, utarbetades i samarbete mellan forskare och praktiker (Studie II). Standardiserade instrument för en systematisk olycksfallsutredning arbetades fram bestående av två intervjuformulär, ett för den olycksdrabbade och ett för arbetsledaren samt en ergonomisk checklista för identifiering av risker i den fysiska arbetsmiljön. Syftet med den tredje studien var att identifiera faktorer som bidragit vid olycksfallsprocessen med hjälp av de två intervjuformulären och den ergonomiska checklistan. I Studie IV var syftet att identifiera och kvantifiera arbets- och icke arbetsrelaterade riksindikatorer för rapporterade överbelastningsskador i rygg p.g.a. olycka. Syftet i Studie V var att identifiera olika mönster av de funna riskindikatorerna i arbetssituationen och att identifiera hur olika individfaktorer påverkade risken i dessa arbetssituationer. Studiebasen bestod av sjukvårdsbiträden, undersköterskor och sjuksköterskor anställda inom Stockholms läns landsting, totalt c:a 24 500 personer. Studieperioden var 12 månader (Studie I) respektive 36 månader (Studie IV-V). Undersköterskor och sjukvårdsbiträden hade en hög relativ risk för skada pga olycksfall jämfört med övriga förvärvsarbetande kvinnor i Sverige, och även jämfört med sjuksköterskor. De flesta olyckorna uppstod vid patientförflyttning. Flera faktorer som medverkade vid olycksfallsprocessen identifierades via de framtagna instrumenten. Sex typolyckor och deras respektive mönster av bidragande faktorer identifierades genom klusteranalys. En viktig faktor var brister i den fysiska arbetsmiljön, t.ex. att det var trångt eller att det saknades förflyttningshjälpmedel, vilka ofta tvingade vårdaren att arbeta på ett riskfyllt sätt. De starkaste riskindikatorerna var att arbeta på en ortopedklinik, att regelbundet utföra patientförflyttningar och att arbeta heltid. Den relativa risken för skada vid patientförflyttning var lägre bland dem som fått träning i användande av förflyttningshjälpmedel på den egna avdelningen samt de som regelbundet använde förflyttningshjälpmedel jämfört med övriga. Sex olika mönster av de funna riskindikatorerna, och deras modifierande individfaktorer, i arbetssituationen identifierades. Två av dessa grupper uppvisade en överrisk för skada. Dessa kännetecknades av en hög andel undersköterskor och sjukvårdsbiträden som arbetade heltid, arbetade på rullande schema och regelbundet förflyttade patienter. Vidare hade en stor andel av personerna drabbats av ryggskada i arbetet tidigare. Resultaten i denna avhandling pekar på att de mest angelägna preventiva åtgärderna bör riktas mot organisatoriska förhållanden t.ex. arbetstid och schemaläggning samt mot den fysiska arbetsmiljön. Exempel på åtgärder i den fysiska miljön är ökat utrymme speciellt runt sängar och i toalettutrymmen samt fler och lättanvända förflyttningshjälpmedel