A novel class of somatic mutations in blood detected preferentially in CD8+cells

Somatic mutations have a central role in cancer but their role in other diseases such as autoimmune disorders is poorly understood. Earlier work has provided indirect evidence of rare somatic mutations in autoreactive T-lymphocytes in multiple sclerosis (MS) patients but such mutations have not been identified thus far. We analysed somatic mutations in blood in 16 patients with relapsing MS and 4 with other neurological autoimmune disease. To facilitate the detection of somatic mutations CD4 +, CD8 +, CD19 + and CD4-/CD8-/CD19- cell subpopulations were separated. We performed next-generation DNA sequencing targeting 986 immune related genes. Somatic mutations were called by comparing the sequence data of each cell subpopulation to other subpopulations of the same patient and validated by amplicon sequencing. We found non-synonymous somatic mutations in 12 (60%) patients (10 MS, 1 myasthenia gravis, 1 narcolepsy). There were 27 mutations, all different and mostly novel (67%). They were discovered at subpopulation-wise allelic fractions of 0.2%-4.6% (median 0.95%). Multiple mutations were found in 8 patients. The mutations were enriched in CD8 + cells (85% of mutations). In follow-up after a median time of 2.3 years, 96% of the mutations were still detectable. These results unravel a novel class of persistent somatic mutations, many of which were in genes that may play a role in autoimmunity (ATM, BTK, CD46, CD180, CLIP2, HMMR, IKEF3, ITGB3, KIR3DL2, MAPK10, CD56/NCAM1, RBM6, RORA, RPM and STAT3). Whether some of this class of mutations plays a role in disease is currently unclear, but these results define an interesting hitherto unknown research target for future studies. (C) 2016 The Authors. Published by Elsevier Inc.Peer reviewe

NCOR2 is a novel candidate gene for migraine-epilepsy phenotype

Hypothesis To identify genetic factors predisposing to migraine-epilepsy phenotype utilizing a multi-generational family with known linkage to chr12q24.2-q24.3. Methods We used single nucleotide polymorphism (SNP) genotyping and next-generation sequencing technologies to perform linkage, haplotype, and variant analyses in an extended Finnish migraine-epilepsy family (n = 120). In addition, we used a large genome-wide association study (GWAS) dataset of migraine and two biobank studies, UK Biobank and FinnGen, to test whether variants within the susceptibility region associate with migraine or epilepsy related phenotypes in a population setting. Results The family showed the highest evidence of linkage (LOD 3.42) between rs7966411 and epilepsy. The haplotype shared among 12 out of 13 epilepsy patients in the family covers almost the entire NCOR2 and co-localizes with one of the risk loci of the recent GWAS on migraine. The haplotype harbors nine low-frequency variants with potential regulatory functions. Three of them, in addition to two common variants, show nominal associations with neurological disorders in either UK Biobank or FinnGen. Conclusion We provide several independent lines of evidence supporting association between migraine-epilepsy phenotype and NCOR2. Our study suggests that NCOR2 may have a role in both migraine and epilepsy and thus would provide evidence for shared pathophysiology underlying these two diseases.Peer reviewe

Epidemiological and treatment-related factors contribute to improved outcome of oropharyngeal squamous cell carcinoma in Finland

Background: Treatment for oropharyngeal squamous cell carcinoma (OPSCC) has changed, as the proportion of human papilloma virus (HPV)-related disease has increased. We evaluated nationwide information on its management and outcome during the treatment paradigm change period.Methods: We included all patients diagnosed and treated for OPSCC at the five Finnish university hospitals from 2000 to 2009. Patient records and pathology registries provided the clinicopathological data. p16 staining was performed on primary tumor samples of patients who had received treatment with curative intent.Results: A total of 674 patients were diagnosed and treated for OPSCC and the incidence increased along the study period. Of the evaluable tumors 58.5% were p16-positive and the number of p16-positive tumors increased along the years. The treatment was given with curative intent for 600 patients and it was completed in 564. Of them, 47.9% underwent primary surgery and 52.1% received definitive oncological treatment. Also, the treatment protocol changed towards a more oncological approach. Among patients treated with curative intent the five-year overall, disease-specific and disease-free survival rates were 60.1, 71.5 and 57.0%. In multivariate analysis, p16-positivity seemed to relate to reduced disease mortality in lateral and anterior-wall disease. Depending on primary tumor localization, also sex, classes T3-4, presence of regional metastasis and radiotherapy modality had an association with disease mortality.Conclusion: The incidence of p16-positive OPSCC and delivery of definitive oncological treatment increased in Finland during the study period. An improved survival outcome compared with the previous nationwide investigation was observed in this subset of patients.Peer reviewe

Somatic mTOR mutation in clonally expanded T lymphocytes associated with chronic graft versus host disease

Graft versus host disease (GvHD) is the main complication of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Here we report studies of a patient with chronic GvHD (cGvHD) carrying persistent CD4(+) T cell clonal expansion harboring somatic mTOR, NFKB2, and TLR2 mutations. In the screening cohort (n=134), we detect the mTOR P2229R kinase domain mutation in two additional cGvHD patients, but not in healthy or HSCT patients without cGvHD. Functional analyses of the mTOR mutation indicate a gain-of-function alteration and activation of both mTORC1 and mTORC2 signaling pathways, leading to increased cell proliferation and decreased apoptosis. Single-cell RNA sequencing and real-time impedance measurements support increased cytotoxicity of mutated CD4(+) T cells. High throughput drug-sensitivity testing suggests that mutations induce resistance to mTOR inhibitors, but increase sensitivity for HSP90 inhibitors. Our findings imply that somatic mutations may contribute to aberrant T cell proliferations and persistent immune activation in cGvHD, thereby paving the way for targeted therapies. Chronic graft versus host disease (cGvHD) is a major cause of morbidity and mortality in allogeneic bone marrow transplantation. Here the authors identify a recurrent activating mTOR mutation in expanded donor T-cell clones of 3 cGvHD patients, which suggests somatic mutations may contribute to GvHD pathogenesis and opens avenues to targeted therapies.Peer reviewe

Somatic mTOR mutation in clonally expanded T lymphocytes associated with chronic graft versus host disease

Graft versus host disease (GvHD) is the main complication of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Here we report studies of a patient with chronic GvHD (cGvHD) carrying persistent CD4+ T cell clonal expansion harboring somatic mTOR, NFKB2, and TLR2 mutations. In the screening cohort (n = 134), we detect the mTOR P2229R kinase domain mutation in two additional cGvHD patients, but not in healthy or HSCT patients without cGvHD. Functional analyses of the mTOR mutation indicate a gain-of-function alteration and activation of both mTORC1 and mTORC2 signaling pathways, leading to increased cell proliferation and decreased apoptosis. Single-cell RNA sequencing and real-time impedance measurements support increased cytotoxicity of mutated CD4+ T cells. High throughput drug-sensitivity testing suggests that mutations induce resistance to mTOR inhibitors, but increase sensitivity for HSP90 inhibitors. Our findings imply that somatic mutations may contribute to aberrant T cell proliferations and persistent immune activation in cGvHD, thereby paving the way for targeted therapies.</p

Fertiili-ikäisen naisen raudanpuuteanemia ja sen hoito

Anemialla tarkoitetaan punasolujen, hemoglobiinin tai molempien vähäisyyttä veressä niin, että iän ja sukupuolen mukaiset viitearvot alittuvat. Suomessa yleisin anemian syy on elimistön raudanpuute. Raudanpuuteanemia johtuu lisääntyneestä raudan tarpeesta tai verenvuodosta. Fertiili-ikäiset ja raskaana olevat naiset edustavat suurinta riskiryhmää raudanpuuteanemiaan sairastuvista. Raudanpuuteanemiasta johtuvat oireet ovat usein normaalia elämää haittaavia, jonka vuoksi raudanpuuteanemian syy on aina selvitettävä. Tämän opinnäytetyön tarkoituksena oli kartoittaa fertiili-ikäisen naisen raudanpuuteanemian syitä, seurauksia ja hoitomuotoja soveltaen systemaattista kirjallisuuskatsausta. Lisäksi opinnäytetyössä kartoitettiin raudanpuuteanemian vaikutuksia raskauteen ja kehittyvään sikiöön. Systemaattiseen kirjallisuuskatsaukseen valittiin julkaisuja (n=22) vuosilta 2005-2015. Opinnäytetyön tavoitteena on kehittää raudanpuuteanemiaa sairastavien naisten hoitotyötä tuottamalla tieteellisiin julkaisuihin perustuva tietopaketti terveydenhuollon ammattilaisille. Fertiili-ikäisellä naisella yleisin raudanpuuteanemian aiheuttaja on säännöllinen ja runsas kuukautisvuoto. Raudanpuuteanemialla on huomattavia terveydellisiä haittoja, jotka vaikuttavat heikentävästi naisen terveydentilaan sekä koettuun elämänlaatuun. Raudanpuuteanemia heikentää fyysistä, psyykkistä ja kognitiivista suorituskykyä. Raudanpuuteanemian aiheuttamia yleisempiä oireita ovat väsymys, kalpeus ja päänsärky. Raskausajan raudanpuuteanemian on havaittu heikentävän sikiön kasvua ja erityisesti sikiön neurologista ja kognitiivista kehitystä. Lisäksi raskausajan raudanpuuteanemia lisää riskiä odottavan äidin sairastavuuteen ja ennenaikaiseen synnytykseen. Raudanpuuteanemia on helppo diagnosoida ja hoitaa, mutta se jää usein huomaamatta terveydenhuollon ammattilaisilta. Suun kautta otettava rautalisä on raudanpuuteanemian ensisijainen hoitomuoto. Muita hoitomuotoja ovat laskimonsisäisesti annettava rautahoito sekä erityistapauksissa verensiirto. Terveydenhuollon ammattilaisten olisi hyvä osata tunnistaa raudanpuuteanemian aiheuttamat oireet, jotta mahdollinen hoito pystytään aloittamaan ajoissa.Anemia means a condition of human body system where the concentration of the red blood cells, haemoglobin or both are low in the blood so that the normal parameters based on age and gender are insufficient. In Finland the most common cause of anemia is iron deficiency of the body. Iron deficiency anemia results when there is an increase need for iron or there is a haemorrhage in the system. The major risk groups for iron deficiency anemia are fertile aged women and pregnant women. The symptoms due to iron deficiency anemia usually harm normal life and that is why the cause of iron deficiency anemia always needs to be examined. The purpose of this thesis was to find out causes, consequences and treatments for iron deficiency anemia with a woman of fertile age applying a systematic literature review. In addition to that the purpose was also find out iron deficiency anemia’s effects on pregnancy and growing fetus. The publications (n=22) chosen to systematic literature review were published between years 2005-2015. The aim of this thesis was to improve the care of fertile aged women suffering from iron deficiency anemia by producing information packet to health care professionals based on scientific releases. The most common cause of iron deficiency anemia in woman of fertile age is a regular and heavy menstruation. There are significant health hazards due to iron deficiency anemia which reduce woman’s state of health and quality of life. Iron deficiency anemia reduces physical, mental and cognitive performance. The most common symptoms resulting from iron deficiency anemia are fatigue, pallor and headache. Iron deficiency anemia during pregnancy has been estimated to reduce the growing of fetus and also it’s neurological and cognitive development. Iron deficiency anemia during pregnancy also increases the risk of maternal morbidity and preterm birth. The diagnosing and care of the iron deficiency anemia is simple, but it is often overlooked by the health care professionals. The first choice for treatment of iron deficiency anemia is usually oral iron replacement. Other forms of care are intravenous iron sucrose and in special cases blood transfusion. The health care professionals should know how to recognize the main symptoms of iron deficiency anemia so that the potential care can begin early enough

Koronavirustautiin (COVID-19) liittyvä pelko kotona asuvilla 60-vuotiailla ja sitä vanhemmilla ikääntyneillä : pelon voimakkuus sekä korkeampaan pelkoon yhteydessä olevia tekijöitä

Tämän systemaattisen kirjallisuuskatsauksen tarkoituksena on selvittää kotona asuvien 60-vuotiaiden ja sitä vanhempien ikääntyneiden koronavirustautiin liittyvän pelon voimakkuutta ja korkeampaan pelkoon yhteydessä olevia tekijöitä hyödyntämällä The Fear of COVID-19 Scale (FCV-19S) -mittaria. Koronavirustautiin liittyvällä pelolla on todettu olevan monenlaisia vaikutuksia ikääntyneiden terveydelle. Tästä huolimatta ikääntyneiden kokemaa koronavirustautiin liittyvää pelkoa on tutkittu hyvin rajallisesti. Kirjallisuuskatsauksen tiedonhaku suoritettiin 21.2.2023 kahteen kansainväliseen tietokantaan: MEDLINE (Ovid) ja PsycINFO (Ebsco). Kirjallisuuskatsaukseen valittiin tiedonhaun ja laadunarvioinnin perusteella kuusi poikkileikkaustutkimusta, jotka oli julkaistu vuosien 2020– 2023 aikana. Aineistonkeruu lähes kaikissa tutkimuksissa oli suoritettu vuonna 2020. Tutkimuksien osallistujat olivat vähintään 60 vuotta täyttäneitä kotona asuvia ikääntyneitä. Lisäksi tutkimuksissa koronavirustautiin liittyvää pelkoa oli arvioitu FCV-19S -mittarin avulla. Kaikki tutkimukset sisälsivät tiedon ikääntyneiden pelon voimakkuudesta, mutta eroavaisuuksia löytyi kiinnostuksen kohteena olevista pelkoon liittyvistä tekijöistä. Tutkimustulokset osoittivat, että koronavirustautiin liittyvän pelon voimakkuus oli ikääntyneillä hyvin vaihtelevaa. Koetun pelon voimakkuus vaihteli tutkimusten välillä matalasta korkeaan: FCV-19S-kokonaispisteiden keskiarvot olivat tutkimuksissa välillä 14.8–22.1. Lähes kaikissa tutkimuksissa ikääntyneillä esiintyvä pelko oli kuitenkin luokiteltavissa matalaan pelkoon (FCV-19S -kokonaispisteiden keskiarvo < 21 pistettä). Korkeampaan pelkoon yhteydessä olevia tekijöitä havaittiin useita ja ne luokiteltiin viiteen luokkaan: yksilön ominaisuuksiin liittyviin tekijöihin, asumiseen ja varallisuuteen liittyviin tekijöihin, tunnekokemuksiin liittyviin tekijöihin, informaatioon liittyviin tekijöihin sekä muihin tekijöihin. Useiden tekijöiden ja korkeamman pelon yhteyden välillä havaittiin kuitenkin ristiriitaisuutta tutkimuksissa. Tutkimusten välillä vähiten ristiriitaisuutta esiintyi koronavirustautiin liittyvän huolestuneisuuden (eng. concern) ja häkeltyneisyyden (eng. overwhelm) yhteydestä korkeampaan pelkoon. Tällä hetkellä, kolme vuotta koronaviruspandemian alkamisen jälkeen, koronavirustautiin sairastutaan edelleen ja pelon kokeminen on mahdollista. Erottamalla korkeampaan koronavirustaudin pelkoon yhteydessä olevia tekijöitä voidaan tehokkaammin tunnistaa korkeasta pelosta kärsiviä ikääntyneitä ja ohjata heidät psykologisen tuen piiriin myös mahdollisten uusien tartuntatautipandemioiden aikana. Ikääntyneet ovat yksi koronavirustaudin haavoittuvimmista riskiryhmistä, minkä vuoksi koronavirustautiin liittyvän pelon ja siihen yhteydessä olevien tekijöiden tunnistaminen on erityisen tärkeää tarvittavan psykologisen tuen mahdollistamiseksi