SUV39H1/H3K9me3 attenuates sulforaphane-induced apoptotic signaling in PC3 prostate cancer cells

The isothiocyanate sulforaphane is a promising molecule for development as a therapeutic agent for patients with metastatic prostate cancer. Sulforaphane induces apoptosis in advanced prostate cancer cells, slows disease progression in vivo and is well tolerated at pharmacological doses. However, the underlying mechanism(s) responsible for cancer suppression remain to be fully elucidated. In this investigation we demonstrate that sulforaphane induces posttranslational modification of histone methyltransferase SUV39H1 in metastatic, androgen receptor-negative PC3 prostate cancer cells. Sulforaphane stimulates ubiquitination and acetylation of SUV39H1 within a C-terminal nuclear localization signal peptide motif and coincides with its dissociation from chromatin and a decrease in global trimethyl-histone H3 lysine 9 (H3K9me3) levels. Exogenous SUV39H1 expression leads to an increase in H3K9me3 and decreases sulforaphane-induced apoptotic signaling. SUV39H1 is thus identified as a novel mediator of sulforaphane cytotoxicity in PC3 cells. Our results also suggest SUV39H1 dynamics as a new therapeutic target in advanced prostate cancers

SUV39H1/H3K9me3 attenuates sulforaphane-induced apoptotic signaling in PC3 prostate cancer cells

The isothiocyanate sulforaphane is a promising molecule for development as a therapeutic agent for patients with metastatic prostate cancer. Sulforaphane induces apoptosis in advanced prostate cancer cells, slows disease progression in vivo and is well tolerated at pharmacological doses. However, the underlying mechanism(s) responsible for cancer suppression remain to be fully elucidated. In this investigation we demonstrate that sulforaphane induces posttranslational modification of histone methyltransferase SUV39H1 in metastatic, androgen receptor-negative PC3 prostate cancer cells. Sulforaphane stimulates ubiquitination and acetylation of SUV39H1 within a C-terminal nuclear localization signal peptide motif and coincides with its dissociation from chromatin and a decrease in global trimethyl-histone H3 lysine 9 (H3K9me3) levels. Exogenous SUV39H1 expression leads to an increase in H3K9me3 and decreases sulforaphane-induced apoptotic signaling. SUV39H1 is thus identified as a novel mediator of sulforaphane cytotoxicity in PC3 cells. Our results also suggest SUV39H1 dynamics as a new therapeutic target in advanced prostate cancers.This is the publisher’s final pdf. The published article is copyrighted by the author(s) and published by the Nature Publishing Group. The published article can be found at: http://www.nature.com/oncsis/index.html

Síndrome de retirada post-ibrutinib en un caso de macroglobulinemia de Waldenstrom

Poster [PC-041] Introducción: El tratamiento de la Macroglobulinemia de Waldenstrom (MW) en primera línea está basado en inmunoquimioterapia. Sin embargo las recaídas y resistencia al Rituximab son frecuentes, por lo que se necesitan otras terapias. Ibrutinib (IB) ha demostrado en varios estudios eficacia. Su discontinuación temporal puede ser necesaria para manejar toxicidades. Presentamos un caso de suspensión de IB en una MW, debido a un episodio de fibrilación auricular, con un cuadro clínico de inicio abrupto con sintomatología y recaída clínico-analítica, compatible con “Síndrome de retirada” en MW recientemente descrito (Castillo JJ, Haematologica 2018). Paciente: y Métodos: Varón de 70 años que estaba siendo tratado de Polimialgia reumática con corticoides. En Enero de 2012 se diagnostica de MW, con de neuropatía periférica (PN). ENG compatible con PN sensitivo- motora; IgM: 814 mg/dl: 1ª línea (Marzo 2012): Rituximabx4 con discreta mejoría. En Junio de 2013 cuadro de Leishmaniasis. En Enero de 2014 progresión de la PN con IgM de 2940 mg/dl : 2ª línea con Rituximabx4 sin apenas mejoría. En Noviembre 2014, clínica de PN, Hb: 10g/dl, IgM: 3790 mg/dl: 3ª línea con DRCx6 con escasa mejoría. En Enero de 2016 empeoramiento importante de la PN (marcha atáxica, hiporreflexia, impotencia), Hb:10, 2 g/dl, IgM 2900 mg/dl, infiltración MO del 60%, MYD88 +, ENG compatible. En Marzo 2016: 4ª línea con IB 420 mg/día. Mejoría rápida (días) de la clínica con descenso de la IgM en torno a 400 mg/dl que se mantiene y ascenso de la HB a valores normales (VGPR). En Diciembre de 2017 episodio de ACxFA sintomática. Se retira IB y se realiza cardioversión con Aminodarona y Apixaban. A los 3 días ingreso por fiebre, quebrantamiento general y reaparición brusca del cuadro neurológico. Analítica aumento rápido e intenso de la IgM (hasta 6490 mg/dl) y anemización (Hb: 8, 5 g/dl). Se reintroduce el IB con mejoría clínica súbita, descenso de la IgM y recuperación paulatina de la Hb (Fig1). Resultados: En la serie publicada de 114 discontinuados, lo presentaron 22 (20%). Se caracterizaba por un cuadro de fiebre, quebrantamiento general, sudoración y artralgias, que ocurría rápidamente tras la discontinuación. De estos, 7 pacientes presentaron también criterios de progresión de la enfermedad con incremento de la IgM (de 796 mg/dl a 1909 mg/dl) y anemización. Nuestro caso se comportó así, con una subida de la Ig M mucho más evidente y progresión clínico-analítica. En la publicación, como le ocurría a nuestro paciente, ocurría más en los pacientes que habían hecho una óptima respuesta al IB. La etiopatogenia no está aclarada, pero se atribuye a un síndrome de liberación de citoquinas (CXCL13 entre otras), con reversión rápida del efecto del fármaco e incremento brusco de la IgM. Nuestro paciente, al tener una respuesta óptima, tuvo un cuadro analítico de subida de la IgM mucho más grave que la publicada. Conclusiones: Presentamos el que creemos es la primera descripción de un Síndrome de retirada de Ibrutinib en MW de nuestro país. El cuadro desapareció al reintroducir el fármaco, una vez controlado el efecto adverso. Manejar y prevenir las toxicidades en pacientes sometidos a IB, es clave para evitar discontinuaciones, no perder eficacia y minimizar este u otros tipos de reacciones

Effects of Sulforaphane and 3,3'-Diindolylmethane on Genome-Wide Promoter Methylation in Normal Prostate Epithelial Cells and Prostate Cancer Cells

Epigenetic changes, including aberrant DNA methylation, result in altered gene expression and play an important role in carcinogenesis. Phytochemicals such as sulforaphane (SFN) and 3,3′-diindolylmethane (DIM) are promising chemopreventive agents for the treatment of prostate cancer. Both have been shown to induce re-expression of genes, including tumor suppressor genes silenced in cancer cells, via modulation of epigenetic marks including DNA methylation. However, it remained unclear the effects SFN and DIM on DNA methylation at a genomic scale. The goal of this study was to determine the genome-wide effects of SFN and DIM on promoter methylation in normal prostate epithelial cells and prostate cancer cells. Both SFN and DIM treatment decreased DNA methyltransferase expression in normal prostate epithelial cells (PrEC), and androgen-dependent (LnCAP) and androgen-independent (PC3) prostate cancer cells. The effects of SFN and DIM on promoter methylation profiles in normal PrEC, LnCAP and PC3 prostate cancer cells were determined using methyl-DNA immunoprecipitation followed by genome-wide DNA methylation array. We showed widespread changes in promoter methylation patterns, including both increased and decreased methylation, in all three prostate cell lines in response to SFN or DIM treatments. In particular, SFN and DIM altered promoter methylation in distinct sets of genes in PrEC, LnCAP, and PC3 cells, but shared similar gene targets within a single cell line. We further showed that SFN and DIM reversed many of the cancer-associated methylation alterations, including aberrantly methylated genes that are dysregulated or are highly involved in cancer progression. Overall, our data suggested that both SFN and DIM are epigenetic modulators that have broad and complex effects on DNA methylation profiles in both normal and cancerous prostate epithelial cells. Results from our study may provide new insights into the epigenetic mechanisms by which SFN and DIM exert their cancer chemopreventive effects

Phenotypic, transcriptomic, and genomic features of clonal plasma cells in light-chain amyloidosis

Immunoglobulin light-chain amyloidosis (AL) and multiple myeloma (MM) are 2 distinct monoclonal gammopathies that involve the same cellular compartment: clonal plasma cells (PCs). Despite the fact that knowledge about MM PC biology has significantly increased in the last decade, the same does not apply for AL. Here, we used an integrative phenotypic, molecular, and genomic approach to study clonal PCs from 24 newly diagnosed patients with AL. Through principal-component-analysis, we demonstrated highly overlapping phenotypic profiles between AL and both monoclonal gammopathy of undetermined significance and MM PCs. However, in contrast to MM, highly purified fluorescence-activated cell-sorted clonal PCs from AL (n = 9) showed almost normal transcriptome, with only 38 deregulated genes vs normal PCs; these included a few tumor-suppressor (CDH1, RCAN) and proapoptotic (GLIPR1, FAS) genes. Notwithstanding, clonal PCs in AL (n=11) were genomically unstable, with a median of 9 copy number alterations (CNAs) per case, many of such CNAs being similar to those found in MM. Whole-exome sequencing (WES) performed in 5 AL patients revealed a median of 15 nonrecurrent mutations per case. Altogether, our results show that in the absence of a unifying mutation by WES, clonal PCs in AL display phenotypic and CNA profiles similar to MM, but their transcriptome is remarkably similar to that of normal PCs

Secuencia de tratamiento óptima para el tratamiento del mieloma múltiple en España un modelo secuencial

PO-014 Introducción: El mieloma múltiple (MM) se sigue considerando una enfermedad incurable. Sin embargo, con la disponibilidad de nuevos fármacos, las opciones de tratamiento para pacientes de MM han incrementado drásticamente, aumentando a su vez su supervivencia. Esto hace que sea necesario evaluar la secuencia de tratamiento más apropiada, en lugar de los regímenes de manera aislada. Junto con la seguridad y la eficacia, la evaluación económica se está convirtiendo en una herramienta cada vez más útil y necesaria en la toma de decisiones. Objetivos: El estudio tiene como objetivo estimar los beneficios y costes de las secuencias de tratamiento en el MM más comunes para establecer un umbral de eficiencia y determinar la ratio coste-eficacia incremental (ICER) entre las secuencias. Métodos: Se diseñó un modelo de Markov con 5 estados de salud que representan líneas de tratamiento (1ª, 2ª, 3ª y posteriores) y muerte, con 3 subestados relacionados con la respuesta (respuesta completa [CR], respuesta parcial [PR] y no respuesta [NR]) para simular la transición de pacientes (cada 4 semanas) a lo largo del curso de la enfermedad. Un consejo de hematólogos definió veinte posibles secuencias de tratamiento, como las más utilizadas en la práctica clínica en España. Una revisión de la literatura permitió la identificación de los estudios para estimar las tasas de respuesta específica de cada terapia y los eventos adversos (EA), junto con el tiempo de progresión dependiente de la respuesta requerido para modelar la transición entre las líneas terapéuticas sucesivas y los valores de utilidad necesarios para evaluar la calidad de vida de los pacientes para poder estimar la variable principal del estudio ..

Estudio del perfil genético en pacientes con Amiloidosis de cadenas ligeras

Oral Presentation [CO-130] Introducción: Los estudios de secuenciación masiva (NGS) han permitido profundizar en el conocimiento de las gammapatías monoclonales tales como el mieloma múltiple (MM) y la macroglobulinemia de Waldesntröm’s (WM). Desafortunadamente, la baja incidencia de la amiloidosis de cadenas ligeras (AL) y la baja carga tumoral que presenta, a menudo enmascarada por un fondo policlonal de células plasmáticas (PC), explica la poca información que hay sobre la biología de la célula tumoral. Por ello, se desconoce si la AL presenta alguna mutación común como ocurre en la WM, si existen mutaciones recurrentes, y si estas podrían coincidir con las observadas en MM. Por lo tanto, el objetivo de este trabajo es realizar una secuenciación de exoma (WES) en una serie de pacientes con AL y comparar su perfil mutacional con el de MM. Métodos: En este estudio se incluyeron 28 pacientes con AL. Se realizó un WES, incluyendo las regiones reguladoras UTR (SureSelect Human All Exon V6 + UTRs (Agilent)) en 56 muestras pareadas sorteadas de células plasmáticas patológicas y sangre periférica como muestra control. Cada muestra tumoral fue capturada por triplicado y secuenciada en la plataforma NextSeq 500 (Illumina). Para el análisis de variantes somáticas se utilizaron los programas Strelka y ANNOVAR. . Las firmas mutacionales se analizaron con el software DeconstructSigs. Para comparar el perfil mutacional de AL con MM se utilizó la base de datos MMRF CoMMpass con 895 pacientes. Además, se han determinado los reordenamientos de los genes de las inmunoglobulinas (Igs) mediante NGS. Resultados: La cobertura media de secuenciación para las muestras de control y tumor fue de 64x y 186x, respectivamente. Se detectaron un total de 1983 SNV y 133 INDEL con una media de 71 (20-281) SNV y 5 (0-25) INDEL por paciente. Al comparar con MM (media 66 SNV y 2.5 INDEL) se observó una carga mutacional similar. Los únicos genes mutados tanto en AL como en MM fueron MUC16 (recurrencia 17% y 8%, respectivamente) e IGLL5 (recurrencia 17%, en ambas), siendo además los genes más frecuentemente mutados en AL Las firmas mutacionales más frecuentes que se identificaron fueron la 1 (desaminación espontánea de citosinas metiladas en sitios CpG), la 3 (fallo en la reparación de la ruptura de la doble cadena de ADN mediante recombinación homóloga), y la 9 (transveriones T> G en trinucleótidos ApTpN y TpTpN), identificadas en el 96%, 54% y 46% de los pacientes, respectivamente. Respecto al repertorio de los genes de las Igs, se observó que el 26% de los pacientes con AL presentan más de un clon, siendo esta heterogeneidad clonal similar a la encontrada en MM (23%). El gen IGHV3-30 fue identificado con mayor frecuencia tanto en AL como en MM, 10% y 12% de recurrencia, respectivamente. Conclusiones: Este es el primer estudio de WES en una serie de pacientes con AL. Los resultados muestran que no hay una mutación común driver en esta enfermedad, que podrían estar implicados múltiples procesos mutacionales, y que los genes descritos más frecuentemente mutados en AL y MM no coinciden. En conjunto, estos resultados suponen un avance en el entendimiento de la patogénesis de la AL

Next generation flow for minimally-invasive blood characterization of MGUS and multiple myeloma at diagnosis based on circulating tumor plasma cells (CTPC)

Here, we investigated for the first time the frequency and number of circulating tumor plasma cells (CTPC) in peripheral blood (PB) of newly diagnosed patients with localized and systemic plasma cell neoplasms (PCN) using next-generation flow cytometry (NGF) and correlated our findings with the distinct diagnostic and prognostic categories of the disease. Overall, 508 samples from 264 newly diagnosed PCN patients, were studied. CTPC were detected in PB of all active multiple myeloma (MM; 100%), and smoldering MM (SMM) patients (100%), and in more than half (59%) monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) cases (p < 0.0001); in contrast, CTPC were present in a small fraction of solitary plasmacytoma patients (18%). Higher numbers of CTPC in PB were associated with higher levels of BM infiltration and more adverse prognostic features, together with shorter time to progression from MGUS to MM (p < 0.0001) and a shorter survival in MM patients with active disease requiring treatment (p <= 0.03). In summary, the presence of CTPC in PB as assessed by NGF at diagnosis, emerges as a hallmark of disseminated PCN, higher numbers of PB CTPC being strongly associated with a malignant disease behavior and a poorer outcome of both MGUS and MM

Emotional intelligence training intervention among trainee teachers: a quasi-experimental study

Background: Emotional intelligence (EI) has often been linked to improvements in professional performance. Indeed, generic competencies related to EI have been included in university curricula. However, learning EI involves significant time and effort on the part of students, and this may hinder the acquisition of specific content for each degree. In this study, an intervention to develop EI in higher education students is described and evaluated. Methods: The intervention consisted of eight group sessions performed in a regular course aiming to increase EI. The sessions included strategies and training on perceiving and understanding one’s own emotions and others’ emotions, identifying and understanding the impact one’s own feelings in adopting decisions, expressing one’s own emotions and the stress experienced, and managing both one’s own emotions and emotions of others. Participants were 192 students studying for a Master of Primary Education degree. A quasi-experimental nonequivalent control group pretest-posttest design was adopted. The effectiveness of the intervention was evaluated using multi-level analyses. Results: The results showed a significant improvement in the EI of students in the experimental group compared with the control group. Conclusions: This research demonstrates that it is possible to develop EI in higher education students, without hindering the acquisition of specific content competencies and, therefore, without interfering with their academic performance and without overburdening students with work outside the classroom. Trial registration: The experiment has been registered in the Initial Deposit of the Spanish Center for Sociological Research (CIS). 7/6/2015. http://www.cis.es/cis/opencms/ES/index.html.This research was supported by the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness under Grant number EDU2015-64562-R

Nurses' perceptions of aids and obstacles to the provision of optimal end of life care in ICU

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