Про значення критерію персоніфікації зобов'язаної особи для проведення класифікації податків і зборів

Ананьєва Є. А. Про значення критерію персоніфікації зобов'язаної особи для проведення класифікації податків і зборів / Є. А. Ананьєва // Актуальні проблеми держави і права : зб. наук. пр. / редкол.: В. В. Завальнюк (голов. ред.) [та ін.] ; відп. за вип. М. В. Афанасьєва. – Одеса : Видавничий дім "Гельветика", 2016. – Вип. 77. – С. 3-8.Статтю присвячено визначенню критерію персоніфікації зобов'язаної особи для проведення класифікації податків і зборів. Вивчаються правові механізми закріплення податків, виділяється основний критерій для класифікації податку, а саме критерій персоніфікації зобов'язаної особи.О значении критерия персонификации обязанного лица для проведения классификации налогов и сборов. Статья посвящена определению критерия персонификации обязанного лица для проведения классификации налогов и сборов. Изучаются правовые механизмы закрепления налогов, выделяется основной критерий для классификации налога, а именно критерий персонификации обязанного лица.The significance of the criteria personalization responsible person for the classification of taxes and fees. The article is devoted to the definition of personalization criteria obligated person for the classification of taxes and fees. Study the legal tax consolidation arrangements, stands the main criterion for the classification of the tax, namely the criterion of the personification of the obligated person

Beta interferon production is regulated by P38 mitogen-activated protein kinase in macrophages via both MSK1/2-and tristetraprolin-dependent pathways

Autocrine or paracrine signaling by beta interferon (IFN-β) is essential for many of the responses of macrophages to pathogen-associated molecular patterns. This feedback loop contributes to pathological responses to infectious agents and is therefore tightly regulated. We demonstrate here that macrophage expression of IFN-β is negatively regulated by mitogen- and stress-activated kinases 1 and 2 (MSK1/2). Lipopolysaccharide (LPS)-induced expression of IFN-β was elevated in both MSK1/2 knockout mice and macrophages. Although MSK1 and -2 promote the expression of the anti-inflammatory cytokine interleukin 10, it did not strongly contribute to the ability of MSKs to regulate IFN-β expression. Instead, MSK1 and -2 inhibit IFN-β expression via the induction of dual-specificity phosphatase 1 (DUSP1), which dephosphorylates and inactivates the mitogen-activated protein kinases p38 and Jun N-terminal protein kinase (JNK). Prolonged LPS-induced activation of p38 and JNK, phosphorylation of downstream transcription factors, and overexpression of IFN-β mRNA and protein were similar in MSK1/2 and DUSP1 knockout macrophages. Two distinct mechanisms were implicated in the overexpression of IFN-β: first, JNKmediated activation of c-jun, which binds to the IFN-β promoter, and second, p38-mediated inactivation of the mRNA-destabilizing factor tristetraprolin, which we show is able to target the IFN-β mRNA

Determination of the enantiomeric purity of Pemetrexed on the macrocyclic glycopeptides bonded phases

Исследовано энантиоразделение пеметрекседа на сорбентах с иммобилизованными на поверхности силикагеля макроциклическими гликопептидными антибиотиками. Пеметрексед относится к фармакологической группе антиметаболидов, обладающих противоопухолевой активностью; структурный аналог фолиевой кислоты. Систематическое (ИЮПАК) наименование динатриевая соль (2S)-2-[[4-[2-(2-амино-4-оксо-4,7-дигидро-1H-пиррол[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-глутаминовой кислоты гептагидрат, действующее вещество - L-изомер пеметрекседа. Механизм противоопухолевого действия пеметрекседа обусловлен ингибированием синтеза пуринов и пиримидинов. Для того чтобы выявить, как влияет структура антибиотика, взятого в качестве хирального селектора, на энантиоразделение веществ, для разделения энантиомеров использовали неподвижные фазы с отличающимися по своей структуре антибиотиками - эремомицином (коммерческая колонка Nautilus-E (ЗАО «Био-Хим-Мак», Россия)) и агликоном тейкопланина (ChirobioticTAG (Astec, США)). Разделение энантиомеров проводили в обращенно-фазовом и полярно-ионном режимах хроматографии. Для разделения энантиомеров в обращенно-фазовом режиме хроматографии в качестве подвижной фазы использовали смесь раствора дигидрофосфата аммония (NH₄H₂PO₄) и органических растворителей - метанол (MeOH), ацетонитрил (ACN), в полярно-ионном режиме - органические растворители (метанол, ацетонитрил) с добавками кислот (ледяная уксусная кислота и муравьиная кислота) и оснований (триэтиламин и диэтиламин). Исследовали влияние природы и концентрации компонентов подвижной фазы, ее состава и pH на разделение энантиомеров пеметрекседа на силикагеле, модифицированном эремомицином и агликоном тейкопланина. Энантиомеры пеметрекседа удалось разделить с разрешением 2.8-3.3 на колонке Nautilus-E в обращенно-фазовом режиме. Полярно-ионный режим хроматографии не дал положительных результатов, разделить энатиомеры не удалось: пеметрексед практически не удерживался на колонке (значение фактора удерживания k` = 0.1 ÷ 0.3) независимо от концентрации добавки кислоты и амина в подвижную фазу. Проведенные исследования энантиоразделения пеметрекседа на сорбенте с агликоном тейкопланина в обращенно-фазовом и полярно-ионном режимах хроматографии показали, что энантиомеры пеметрекседа невозможно разделить с данным селектором. Агликон тейкопланина содержит только одну аминогруппу, по сравнению с тремя у эремомицина, что уменьшает электростатические взаимодействия между макроциклическим антибиотиком и пеметрекседом, и на сорбенте, модифицированным агликоном тейкопланина, он удерживается слабо. Эремомицин содержит значительно больше хиральных центров по сравнению с агликоном тейкопланина Кроме того, лучшая селективность разделения энантиомеров реализуется за счет образования водородных связей и дипольных взаимодействий с амидными и гидроксильными группами эремомицина и за счет гидрофобных взаимодействий. Показана возможность определения энантиомерной чистоты фармацевтического препарата на колонке Nautilus-E при элюировании подвижной фазой: (55 : 15 : 30) % об. MeOH : ACN : NH₄H₂PO₄ (50 мM, pH = 2.5), время анализа составляет меньше 10 минут, D-изомер не обнаружен. Предел обнаружения соединения, оцененный по отношению сигнал/фон = 3 : 1 составил 0.0003 мг/мл, что соответствует 0.12 % мас. D-формы по отношению к общему количеству препарата.The enantioseparation of Pemetrexed on chiral sorbents with macrocyclic glycopeptide antibiotics as chiral selectors was investigated. The pharmacological group of Pemetrexed is antimetabolites with antitumor activity. Pemetrexed is a structural analog of folic acid. IUPAC name of this drug is disodium (2 S )-2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-1 H -pyrrolo[2,3- d ]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate heptahydrate. The mechanism of Pemetrexed antitumor action is based on the inhibition of the synthesis of purine and pyrimidine. Chiral stationary phases with antibiotics of different structures were used. Columns with silica modified antibiotic eremomycin (commercial column Nautilus-E, Bio-Chem-Mac, Russia) and silica with teicoplanin aglycone (ChirobioticTAG, Astec, USA) were applied. The separation of the enantiomers was carried out by the reversed-phase and polar-ion chromatography modes. The mobile phase in the reversed-phase chromatography mode was a mixture of ammonium dihydrogenphosphate solution and organic solvents (methanol, acetonitrile), and in polar-ion mode - organic solvents (methanol, acetonitrile) with additives of acids (acetic acid, formic acid) and bases (triethylamine, diethylamine). The influence of the components’ nature and concentration in the mobile phase, their composition and pH on the separation of Pemetrexed enantiomers was investigated using the silica modified eremomycin and teicoplanin aglycone. The resolution of Pemetrexed enantiomers was 2.8 - 3.3 in the reverse phase mode on the column with eremomycin. In the polar-ion mode chromatography, Pemetrexed eluted with dead volume (capacity factor k ` = 0.1 ÷ 0.3) independently of the additives concentrations in the mobile phase. The enantiomers of Pemetrexed were not separated on the column with teicoplanin aglycone. Teicoplanin aglycone has one amino-group only, whereas eremomycin has three amino-groups. Electrostatic interactions between teicoplanin aglycone and Pemetrexed were less than interactions between eremomycin and Pemetrexed. Eremomycin has more chiral centers than teicoplanin aglycone. In addition, hydrophobic interactions, hydrogen bonds and dipolar interactions with amide and hydroxyl groups of eremomycin provide high enantioselectivity of sorbent with eremomycin. The determination of enantiomeric purity of Pemetrexed drug on the column with eremomycin was conducted. Mobile phase was (55:15:30) MeOH:ACN:NH₄H₂PO₄ (50mM, pH = 2.5). The time of analysis was less than 10 minutes. D-isomer was not detected in the drug. The limit of detection of Pemetrexed D-enantiomer was 0.0003 mg/ml (assumed 3:1 signal to noise ratio) which constituted 0.12 % from the total amount drug.This work was supported by RFBR No15-03-05979a

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЭНАНТИОМЕРНОЙ ЧИСТОТЫ ПЕМЕТРЕКСИДА НА СОРБЕНТАХ С ИММОБИЛИЗОВАННЫМИ МАКРОЦИКЛИЧЕСКИМИ АНТИБИОТИКАМИ

The enantioseparation of Pemetrexed on chiral sorbents with macrocyclic glycopeptide antibiotics as chiral selectors was investigated. The pharmacological group of Pemetrexed is antimetabolites with antitumor activity. Pemetrexed is a structural analog of folic acid. IUPAC name of this drug is disodium (2S)-2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate heptahydrate. The mechanism of Pemetrexed antitumor action is based on the inhibition of the synthesis of purine and pyrimidine. Chiral stationary phases with antibiotics of different structures were used. Columns with silica modified antibiotic eremomycin (commercial column Nautilus-E, Bio-Chem-Mac, Russia) and silica with teicoplanin aglycone (ChirobioticTAG, Astec, USA) were applied. The separation of the enantiomers was carried out by the reversed-phase and polar-ion chromatography modes.  The mobile phase in the reversed-phase chromatography mode was a mixture of ammonium dihydrogenphosphate solution and organic solvents (methanol, acetonitrile), and in polar-ion mode – organic solvents (methanol, acetonitrile) with additives of acids (acetic acid, formic acid) and bases (triethylamine, diethylamine). The influence of the components’ nature and concentration in the mobile phase, their composition and pH on the separation of Pemetrexed enantiomers was investigated using the silica modified eremomycin and teicoplanin aglycone. The resolution of Pemetrexed enantiomers was 2.8 - 3.3 in the reverse phase mode on the column with eremomycin. In the polar-ion mode chromatography, Pemetrexed eluted with dead volume (capacity factor k` = 0.1 ÷ 0.3) independently of the additives concentrations in the mobile phase. The enantiomers of Pemetrexed were not separated on the column with teicoplanin aglycone. Teicoplanin aglycone has one amino-group only, whereas eremomycin has three amino-groups. Electrostatic interactions between teicoplanin aglycone and Pemetrexed were less than interactions between eremomycin and Pemetrexed. Eremomycin has more chiral centers than teicoplanin aglycone. In addition, hydrophobic interactions, hydrogen bonds and dipolar interactions with amide and hydroxyl groups of eremomycin provide high enantioselectivity of sorbent with eremomycin. The determination of enantiomeric purity of Pemetrexed drug on the column with eremomycin was conducted.  Mobile phase was (55:15:30) MeOH:ACN:NH4H2PO4 (50mM, pH = 2.5). The time of analysis was less than 10 minutes. D-isomer was not detected in the drug. The limit of detection of Pemetrexed D-enantiomer was 0.0003 mg/ml (assumed 3:1 signal to noise ratio) which constituted 0.12 % from the total amount drug.Keywords: macrocyclic glucopeptides, chiral selector, enantiomers, enantiomeric purity of the pharmaceutical substances(Russian)DOI: http://dx.doi.org/10.15826/analitika.2016.20.2.002 E.N. Shapovalova, I.A. Fedorova, A.A. Priporova, I.A. Ananieva, O.A. ShpigunM.V.Lomonosov Moscow State University, 1-3 Leninskie gory,  Moscow, ,  119991, Russian FederationИсследовано энантиоразделение пеметрекседа на сорбентах с иммобилизованными на поверхности силикагеля макроциклическими гликопептидными антибиотиками. Пеметрексед относится к фармакологической группе антиметаболидов, обладающих противоопухолевой активностью; структурный аналог фолиевой кислоты. Систематическое (ИЮПАК) наименование динатриевая соль (2S)-2-[[4-[2-(2-амино-4-оксо-4,7-дигидро-1H-пиррол[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-глутаминовой кислоты гептагидрат, действующее вещество ‒ L-изомер пеметрекседа. Механизм противоопухолевого действия пеметрекседа обусловлен ингибированием синтеза пуринов и пиримидинов. Для того чтобы выявить, как влияет структура антибиотика, взятого в качестве хирального селектора, на энантиоразделение веществ, для разделения энантиомеров использовали неподвижные фазы с отличающимися по своей структуре антибиотиками ‒ эремомицином (коммерческая колонка Nautilus-E (ЗАО «Био-Хим-Мак», Россия)) и агликоном тейкопланина (ChirobioticTAG (Astec, США)). Разделение энантиомеров проводили в обращенно-фазовом и полярно-ионном режимах хроматографии. Для разделения энантиомеров в обращенно-фазовом режиме хроматографии в качестве подвижной фазы использовали смесь раствора дигидрофосфата аммония (NH4H2PO4) и органических растворителей – метанол (MeOH), ацетонитрил (ACN), в полярно-ионном режиме – органические растворители (метанол, ацетонитрил) с добавками кислот (ледяная уксусная кислота и муравьиная кислота) и оснований (триэтиламин и диэтиламин). Исследовали влияние природы и концентрации компонентов подвижной фазы, ее состава и pH на разделение энантиомеров пеметрекседа на силикагеле, модифицированном эремомицином и агликоном тейкопланина. Энантиомеры пеметрекседа удалось разделить с разрешением 2.8-3.3 на колонке Nautilus-E в обращенно-фазовом режиме. Полярно-ионный режим хроматографии не дал положительных результатов, разделить энатиомеры не удалось: пеметрексед практически не удерживался на колонке (значение фактора удерживания k` = 0.1 ÷ 0.3) независимо от концентрации добавки кислоты и амина в подвижную фазу. Проведенные исследования энантиоразделения пеметрекседа на сорбенте с агликоном тейкопланина в обращенно-фазовом и полярно-ионном режимах хроматографии показали, что энантиомеры пеметрекседа невозможно разделить с данным селектором. Агликон тейкопланина содержит только одну аминогруппу, по сравнению с тремя у эремомицина, что уменьшает электростатические взаимодействия между макроциклическим антибиотиком и пеметрекседом, и на сорбенте, модифицированным агликоном тейкопланина, он удерживается слабо. Эремомицин содержит значительно больше хиральных центров по сравнению с агликоном тейкопланина Кроме того, лучшая селективность разделения энантиомеров реализуется за счет образования водородных связей и дипольных взаимодействий с амидными и гидроксильными группами эремомицина и за счет гидрофобных взаимодействий. Показана возможность определения энантиомерной чистоты фармацевтического препарата на колонке Nautilus-E при элюировании подвижной фазой: (55 : 15 : 30) % об. MeOH : ACN : NH4H2PO4 (50 мM, pH = 2.5), время анализа составляет меньше 10 минут, D-изомер не обнаружен. Предел обнаружения соединения, оцененный по отношению сигнал/фон = 3 : 1 составил 0.0003 мг/мл, что соответствует 0.12 % мас. D-формы по отношению к общему количеству препарата.         Ключевые слова: макроциклические гликопептидные антибиотики, хиральные селекторы, энантиомеры, оптическая чистота лекарственных формDOI: http://dx.doi.org/10.15826/analitika.2016.20.2.00

Современное состояние и перспективы развития процесса совместного получения фенола и ацетона. II. Cпособы интенсификации процесса окисления изопропилбензола.

The application of ozone as initiator of cumene oxidation is shown to result in feed conversion increased to 28%, with selectivity closed to 100%, instead of accordingly 21% and 88% in method using cumene hydroperoxide as initiator. Optimal conditions for cumene oxidation are determined.Проведен обзор существующих методов интенсификации процесса получения гидропероксида изопропилбензола. Показано, что использование озона в качестве инициатора окисления кумола приводит к повышению конверсии сырья до 28% при селективности процесса, близкой к 100%, против 21 и 88% соответственно в известном способе окисления с использованием в качестве инициатора гидропероксида изопропилбензола. Определены оптимальные условия окисления кумола озоно-воздушной смесью

Современное состояние и перспективы развития процессов получения фенола I. Обзор рынка и современное состояние процессов получения фенола

The combined preparation of phenol and acetone from cumol is one of the large-scale production processes of general organic synthesis. Accordingly increasing requirements of isopropylbenzene hydroperoxid as the raw material for the preparation of phenol and acetone and as the individual product, leads to constant development of effective methods of improving process with aim to minimize energy expenses and resources costs. The review of consumption market, phenol production, dynamic of the average product cost is described and the main directions and volumes of cargo are performed.Совместное получение фенола и ацетона из кумола – один из крупнотоннажных процессов основного органического синтеза. Этим методом получают более 90% производимого в мире фенола. В связи с этим растущие потребности в гидропероксиде изопропилбензола как в сырье для получения фенола и ацетона, так и в самостоятельном продукте, ведут к постоянной разработке высокоэффективных способов усовершенствования процесса, характеризующихся минимальными затратами энергии и ресурсов. Приведен обзор рынка потребления, производства фенола, показана динамика средних цен на продукт, указаны основные направления и объемы поставок

Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) use in modelling disease progression in diffuse cutaneous systemic sclerosis: an analysis from the EUSTAR database

BACKGROUND: Patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis (dcSSc) have a poor prognosis. The importance of monitoring subjective measures of functioning and disability, such as the Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI), is important as dcSSc is rated by patients as worse than diabetes or hemodialysis for quality of life impairment. This European Scleroderma Trials and Research (EUSTAR) database analysis was undertaken to examine the importance of impaired functionality in dcSSc prognosis. The primary objectives were to identify predictors of death and HAQ-DI score progression over 1 year. HAQ-DI score, major advanced organ involvement, and death rate were also used to develop a comprehensive model to predict lifetime dcSSc progression. METHODS: This was an observational, longitudinal study in patients with dcSSc registered in EUSTAR. Death and HAQ-DI scores were, respectively, analyzed by Cox regression and linear regression analyses in relation to baseline covariates. A microsimulation Markov model was developed to estimate/predict natural progression of dcSSc over a patient's lifetime. RESULTS: The analysis included dcSSc patients with (N = 690) and without (N = 4132) HAQ-DI score assessments from the EUSTAR database. Baseline HAQ-DI score, corticosteroid treatment, and major advanced organ involvement were predictive of death on multivariable analysis; a 1-point increase in baseline HAQ-DI score multiplied the risk of death by 2.7 (p <  0.001) and multiple advanced major organ involvement multiplied the risk of death by 2.8 (p <  0.05). Multivariable analysis showed that baseline modified Rodnan Skin Score (mRSS) and baseline HAQ-DI score were associated with HAQ-DI score progression at 1 year (p <  0.05), but there was no association between baseline organ involvement and HAQ-DI score progression at 1 year. HAQ-DI score, major advanced organ involvement, and death were successfully used to model long-term disease progression in dcSSc. CONCLUSIONS: HAQ-DI score and major advanced organ involvement were comparable predictors of mortality risk in dcSSc. Baseline mRSS and baseline HAQ-DI score were predictive of HAQ-DI score progression at 1 year, indicating a correlation between these endpoints in monitoring disease progression. It is hoped that this EUSTAR analysis may change physician perception about the importance of the HAQ-DI score in dcSSc

Accelerated apoptotic death and <i>in vivo</i> turnover of erythrocytes in mice lacking functional mitogen- and stress-activated kinase MSK1/2

The mitogen- and stress-activated kinase MSK1/2 plays a decisive role in apoptosis. In analogy to apoptosis of nucleated cells, suicidal erythrocyte death called eryptosis is characterized by cell shrinkage and cell membrane scrambling leading to phosphatidylserine (PS) externalization. Here, we explored whether MSK1/2 participates in the regulation of eryptosis. To this end, erythrocytes were isolated from mice lacking functional MSK1/2 (msk−/−) and corresponding wild-type mice (msk+/+). Blood count, hematocrit, hemoglobin concentration and mean erythrocyte volume were similar in both msk−/− and msk+/+ mice, but reticulocyte count was significantly increased in msk−/− mice. Cell membrane PS exposure was similar in untreated msk−/− and msk+/+ erythrocytes, but was enhanced by pathophysiological cell stressors ex vivo such as hyperosmotic shock or energy depletion to significantly higher levels in msk−/− erythrocytes than in msk+/+ erythrocytes. Cell shrinkage following hyperosmotic shock and energy depletion, as well as hemolysis following decrease of extracellular osmolarity was more pronounced in msk−/− erythrocytes. The in vivo clearance of autologously-infused CFSE-labeled erythrocytes from circulating blood was faster in msk−/− mice. The spleens from msk−/− mice contained a significantly greater number of PS-exposing erythrocytes than spleens from msk+/+ mice. The present observations point to accelerated eryptosis and subsequent clearance of erythrocytes leading to enhanced erythrocyte turnover in MSK1/2-deficient mice