CVD/CVI pulsée du pyrocarbone : application aux matériaux composites thermostructuraux

The inherent limitations of isothermal-isobaric IVI (I-CVI) have led to the exploration of new pathways of chemical infiltration in the vapor phase including pulsed IVC (P-CVI). P-CVI consists of cyclically varying a parameter (e.g. pressure) during deposition. The objective of this work was to carry out a comprehensive study of the P-CVI of pyrocarbon (PyC). It was oriented around three main axes: (i) in I-CVI, the optimization of the infiltration quality of model pores was carried out and the microstructure of the deposits related to the concentration of aromatic species of the gas phase, (ii) in P-CVI, the study of the quality of infiltration associated with the microstructural observation of deposits in the pores (MET or polarized light optical microscope) made it possible to show the importance of the residence time of gaseous species in the reactor and to propose an explanatory model to account for the various experimental results, (iii) P-CVI makes it possible to deposit a pyrocarbon with a particular anisotropy, this tested as an interphase in unidirectional composites leads to a significant improvement in the mechanical properties regarding a conventional PyC (rough laminar).Les limites inhérentes à la CVI isotherme-isobare (I-CVI) ont conduit à explorer de nouvelles voies d'infiltration chimique en phase vapeur dont la CVI pulsée (P-CVI). La P-CVI consiste à faire varier cycliquement un paramètre (e.g. la pression) pendant le dépôt. Ce travail avait pour objectif de réaliser une étude exhaustive de la P-CVI du pyrocarbone (PyC). Il s'est orienté autour de trois axes principaux : (i) en I-CVI, l'optimisation de la qualité d'infiltration de pores modèles a été réalisée et la microstructure des dépôts reliée à la concentration en espèces aromatiques de la phase gazeuse, (ii) en P-CVI, l'étude de la qualité de l'infiltration associée à l'observation microstructurale des dépôts dans les pores (MET ou microscope optique en lumière polarisée) a permis de montrer l'importance du temps de séjour des espèces gazeuses dans le réacteur et de proposer un modèle explicatif permettant de rendre compte des différents résultats expérimentaux, (iii) la P-CVI permet de déposer un pyrocarbone présentant une anisotropie particulière, celui-ci testé en tant qu'interphase dans des composites unidirectionnels conduit à une amélioration notable des propriétés mécaniques vis à vis d'un PyC conventionnel (laminaire rugueux)

Développement de nouvelles stratégies d'immunothérapie cellulaire anti-tumorale basées sur la construction de cellules présentatrices d'antigènes artificielles.

Immunotherapy based on the transfer of tumor-specific T lymphocytes (TLs) is a promising approach against cancer. To activate and amplify such TLs, main limiting step of this approach, artificial antigen presenting cells (AAPCs) have been developed in the laboratory. These AAPCs have been constructed from NIH/3T3 murine fibroblasts transduced with gammaretroviral vectors to express the principal elements required to activate human TLs. With these AAPCs, we can obtain anti-tumor stem cell memory TLs (TSCM: CD95+CD45RA+CD62L+CCR7+), which are very limitedly differentiated TLs recently identified in humans. These TLs have been recently described as cells of great interest for immunotherapy because of their self-renewal capacity and their ability to differentiate into effective effector TLs. To improve the amplification of specific TSCM, we notably studied the effects on TLs of the expression of different co-stimulatory molecules by our AAPCs (CD80, CD70 and 4-1BBL). MART-1 and MELOE-1, proteins that are overexpressed in melanoma, were used as model antigens in this work. CD80+CD70+ and CD80+CD70+4-1BBL+ AAPCs appear to be the most promising ones for maintaining a TSCM phenotype. An exhaustive study of CD80+CD70+ AAPCs showed that we could reproducibly get greater numbers of MART-1- and MELOE-1-specific functional TSCM with these AAPCs. In another study, we have shown that CD80+CD70+4-1BBL+ AAPCs enabled us to get the greatest number of functional and very limitedly differentiated specific TLs after purification and restimulation of specific TLs stimulated first with CD80+CD70+ AAPCs. This work should allow us, after the development of a murine model, to propose new immunotherapy strategies based on the possibility of obtaining with our optimized AAPCs anti-tumor specific TLs capable of ensuring patient long term protection.L’immunothérapie basée sur le transfert de lymphocytes T (LT) spécifiques de la tumeur est une approche prometteuse contre le cancer. Pour activer et amplifier de tels LT, principale étape limitante de cette approche, des cellules présentatrices d’antigène artificielles (CPAA) ont été développées au laboratoire. Ces CPAA ont été construites à partir de fibroblastes murins NIH/3T3 transduits à l’aide de vecteurs gammarétroviraux afin d’exprimer les principaux éléments nécessaires à l’activation de LT humains. Ces CPAA nous permettent d’obtenir des LT mémoires souches (TSCM : CD95+CD45RA+CD62L+CCR7+), LT très peu différenciés récemment identifiés chez l’homme. Ces TSCM ont été décrits comme étant du plus grand intérêt pour l’immunothérapie en raison de leur capacité d’auto-renouvellement et de leur faculté à se différencier en LT effecteursefficaces. Pour optimiser l’amplification de TSCM spécifiques, nous avons notamment étudié les effets sur les LT de l’expression de différentes molécules de costimulation par nos CPAA (CD80, CD70 et 4-1BBL). Les protéines MART-1 et MELOE-1, surexprimées dans les mélanomes, ont été utilisées comme antigènes modèles pour ces travaux. Les CPAA CD80+CD70+ et CD80+CD70+4-1BBL+ sont les plus prometteuses pour maintenir le phénotype des TSCM. Une étude exhaustive des CPAA CD80+CD70+ a montré que nous pouvions obtenir un plus grand nombre de TSCM fonctionnels spécifiques de MART-1 et de MELOE-1 de manière reproductible avec ces CPAA. Dans une seconde étude, nous avons pu montrer que les CPAA CD80+CD70+4-1BBL+ permettaient d’obtenir le plus grand nombre de LT spécifiques fonctionnels et très peu différenciés après purification et restimulation de LT spécifiques stimulés une première fois par les CPAA CD80+CD70+. Ces travaux devraient nous permettre, après le développement d’un modèle murin, de proposer de nouvelles stratégies d’immunothérapie basées sur l’obtention grâce à nos CPAA optimisées de LT spécifiques anti-tumoraux capables d’assurer une protection à long terme aux patients

Development of new anti-tumor immunotherapy strategies based on the construction of artificial antigen presenting cells

L’immunothérapie basée sur le transfert de lymphocytes T (LT) spécifiques de la tumeur est une approche prometteuse contre le cancer. Pour activer et amplifier de tels LT, principale étape limitante de cette approche, des cellules présentatrices d’antigène artificielles (CPAA) ont été développées au laboratoire. Ces CPAA ont été construites à partir de fibroblastes murins NIH/3T3 transduits à l’aide de vecteurs gammarétroviraux afin d’exprimer les principaux éléments nécessaires à l’activation de LT humains. Ces CPAA nous permettent d’obtenir des LT mémoires souches (TSCM : CD95+CD45RA+CD62L+CCR7+), LT très peu différenciés récemment identifiés chez l’homme. Ces TSCM ont été décrits comme étant du plus grand intérêt pour l’immunothérapie en raison de leur capacité d’auto-renouvellement et de leur faculté à se différencier en LT effecteursefficaces. Pour optimiser l’amplification de TSCM spécifiques, nous avons notamment étudié les effets sur les LT de l’expression de différentes molécules de costimulation par nos CPAA (CD80, CD70 et 4-1BBL). Les protéines MART-1 et MELOE-1, surexprimées dans les mélanomes, ont été utilisées comme antigènes modèles pour ces travaux. Les CPAA CD80+CD70+ et CD80+CD70+4-1BBL+ sont les plus prometteuses pour maintenir le phénotype des TSCM. Une étude exhaustive des CPAA CD80+CD70+ a montré que nous pouvions obtenir un plus grand nombre de TSCM fonctionnels spécifiques de MART-1 et de MELOE-1 de manière reproductible avec ces CPAA. Dans une seconde étude, nous avons pu montrer que les CPAA CD80+CD70+4-1BBL+ permettaient d’obtenir le plus grand nombre de LT spécifiques fonctionnels et très peu différenciés après purification et restimulation de LT spécifiques stimulés une première fois par les CPAA CD80+CD70+. Ces travaux devraient nous permettre, après le développement d’un modèle murin, de proposer de nouvelles stratégies d’immunothérapie basées sur l’obtention grâce à nos CPAA optimisées de LT spécifiques anti-tumoraux capables d’assurer une protection à long terme aux patients.Immunotherapy based on the transfer of tumor-specific T lymphocytes (TLs) is a promising approach against cancer. To activate and amplify such TLs, main limiting step of this approach, artificial antigen presenting cells (AAPCs) have been developed in the laboratory. These AAPCs have been constructed from NIH/3T3 murine fibroblasts transduced with gammaretroviral vectors to express the principal elements required to activate human TLs. With these AAPCs, we can obtain anti-tumor stem cell memory TLs (TSCM: CD95+CD45RA+CD62L+CCR7+), which are very limitedly differentiated TLs recently identified in humans. These TLs have been recently described as cells of great interest for immunotherapy because of their self-renewal capacity and their ability to differentiate into effective effector TLs. To improve the amplification of specific TSCM, we notably studied the effects on TLs of the expression of different co-stimulatory molecules by our AAPCs (CD80, CD70 and 4-1BBL). MART-1 and MELOE-1, proteins that are overexpressed in melanoma, were used as model antigens in this work. CD80+CD70+ and CD80+CD70+4-1BBL+ AAPCs appear to be the most promising ones for maintaining a TSCM phenotype. An exhaustive study of CD80+CD70+ AAPCs showed that we could reproducibly get greater numbers of MART-1- and MELOE-1-specific functional TSCM with these AAPCs. In another study, we have shown that CD80+CD70+4-1BBL+ AAPCs enabled us to get the greatest number of functional and very limitedly differentiated specific TLs after purification and restimulation of specific TLs stimulated first with CD80+CD70+ AAPCs. This work should allow us, after the development of a murine model, to propose new immunotherapy strategies based on the possibility of obtaining with our optimized AAPCs anti-tumor specific TLs capable of ensuring patient long term protection

Développement de nouvelles stratégies d'immunothérapie cellulaire anti-tumorale basées sur la construction de cellules présentatrices d'antigènes artificielles.

Immunotherapy based on the transfer of tumor-specific T lymphocytes (TLs) is a promising approach against cancer. To activate and amplify such TLs, main limiting step of this approach, artificial antigen presenting cells (AAPCs) have been developed in the laboratory. These AAPCs have been constructed from NIH/3T3 murine fibroblasts transduced with gammaretroviral vectors to express the principal elements required to activate human TLs. With these AAPCs, we can obtain anti-tumor stem cell memory TLs (TSCM: CD95+CD45RA+CD62L+CCR7+), which are very limitedly differentiated TLs recently identified in humans. These TLs have been recently described as cells of great interest for immunotherapy because of their self-renewal capacity and their ability to differentiate into effective effector TLs. To improve the amplification of specific TSCM, we notably studied the effects on TLs of the expression of different co-stimulatory molecules by our AAPCs (CD80, CD70 and 4-1BBL). MART-1 and MELOE-1, proteins that are overexpressed in melanoma, were used as model antigens in this work. CD80+CD70+ and CD80+CD70+4-1BBL+ AAPCs appear to be the most promising ones for maintaining a TSCM phenotype. An exhaustive study of CD80+CD70+ AAPCs showed that we could reproducibly get greater numbers of MART-1- and MELOE-1-specific functional TSCM with these AAPCs. In another study, we have shown that CD80+CD70+4-1BBL+ AAPCs enabled us to get the greatest number of functional and very limitedly differentiated specific TLs after purification and restimulation of specific TLs stimulated first with CD80+CD70+ AAPCs. This work should allow us, after the development of a murine model, to propose new immunotherapy strategies based on the possibility of obtaining with our optimized AAPCs anti-tumor specific TLs capable of ensuring patient long term protection.L’immunothérapie basée sur le transfert de lymphocytes T (LT) spécifiques de la tumeur est une approche prometteuse contre le cancer. Pour activer et amplifier de tels LT, principale étape limitante de cette approche, des cellules présentatrices d’antigène artificielles (CPAA) ont été développées au laboratoire. Ces CPAA ont été construites à partir de fibroblastes murins NIH/3T3 transduits à l’aide de vecteurs gammarétroviraux afin d’exprimer les principaux éléments nécessaires à l’activation de LT humains. Ces CPAA nous permettent d’obtenir des LT mémoires souches (TSCM : CD95+CD45RA+CD62L+CCR7+), LT très peu différenciés récemment identifiés chez l’homme. Ces TSCM ont été décrits comme étant du plus grand intérêt pour l’immunothérapie en raison de leur capacité d’auto-renouvellement et de leur faculté à se différencier en LT effecteursefficaces. Pour optimiser l’amplification de TSCM spécifiques, nous avons notamment étudié les effets sur les LT de l’expression de différentes molécules de costimulation par nos CPAA (CD80, CD70 et 4-1BBL). Les protéines MART-1 et MELOE-1, surexprimées dans les mélanomes, ont été utilisées comme antigènes modèles pour ces travaux. Les CPAA CD80+CD70+ et CD80+CD70+4-1BBL+ sont les plus prometteuses pour maintenir le phénotype des TSCM. Une étude exhaustive des CPAA CD80+CD70+ a montré que nous pouvions obtenir un plus grand nombre de TSCM fonctionnels spécifiques de MART-1 et de MELOE-1 de manière reproductible avec ces CPAA. Dans une seconde étude, nous avons pu montrer que les CPAA CD80+CD70+4-1BBL+ permettaient d’obtenir le plus grand nombre de LT spécifiques fonctionnels et très peu différenciés après purification et restimulation de LT spécifiques stimulés une première fois par les CPAA CD80+CD70+. Ces travaux devraient nous permettre, après le développement d’un modèle murin, de proposer de nouvelles stratégies d’immunothérapie basées sur l’obtention grâce à nos CPAA optimisées de LT spécifiques anti-tumoraux capables d’assurer une protection à long terme aux patients

CVD/CVI pulsée du pyrocarbone : application aux matériaux composites thermostructuraux

The inherent limitations of isothermal-isobaric IVI (I-CVI) have led to the exploration of new pathways of chemical infiltration in the vapor phase including pulsed IVC (P-CVI). P-CVI consists of cyclically varying a parameter (e.g. pressure) during deposition. The objective of this work was to carry out a comprehensive study of the P-CVI of pyrocarbon (PyC). It was oriented around three main axes: (i) in I-CVI, the optimization of the infiltration quality of model pores was carried out and the microstructure of the deposits related to the concentration of aromatic species of the gas phase, (ii) in P-CVI, the study of the quality of infiltration associated with the microstructural observation of deposits in the pores (MET or polarized light optical microscope) made it possible to show the importance of the residence time of gaseous species in the reactor and to propose an explanatory model to account for the various experimental results, (iii) P-CVI makes it possible to deposit a pyrocarbon with a particular anisotropy, this tested as an interphase in unidirectional composites leads to a significant improvement in the mechanical properties regarding a conventional PyC (rough laminar).Les limites inhérentes à la CVI isotherme-isobare (I-CVI) ont conduit à explorer de nouvelles voies d'infiltration chimique en phase vapeur dont la CVI pulsée (P-CVI). La P-CVI consiste à faire varier cycliquement un paramètre (e.g. la pression) pendant le dépôt. Ce travail avait pour objectif de réaliser une étude exhaustive de la P-CVI du pyrocarbone (PyC). Il s'est orienté autour de trois axes principaux : (i) en I-CVI, l'optimisation de la qualité d'infiltration de pores modèles a été réalisée et la microstructure des dépôts reliée à la concentration en espèces aromatiques de la phase gazeuse, (ii) en P-CVI, l'étude de la qualité de l'infiltration associée à l'observation microstructurale des dépôts dans les pores (MET ou microscope optique en lumière polarisée) a permis de montrer l'importance du temps de séjour des espèces gazeuses dans le réacteur et de proposer un modèle explicatif permettant de rendre compte des différents résultats expérimentaux, (iii) la P-CVI permet de déposer un pyrocarbone présentant une anisotropie particulière, celui-ci testé en tant qu'interphase dans des composites unidirectionnels conduit à une amélioration notable des propriétés mécaniques vis à vis d'un PyC conventionnel (laminaire rugueux)

Critères décisionnels pour une mise sous anticoagulant au long cours chez des patients de plus de 75 ans ayant une fibrillation auriculaire ou une maladie veineuse thromboembolique

Les patients âgés de plus de 75 ans sont plus sensibles aux anticoagulants ce qui rend leur instauration au long cours délicate. Notre étude a inclus 109 patients hospitalisés pour AC/FA ou maladie veineuse tromboembolique afin de mettre en évidence les différents critères décisionnels qui ont été retenus pour la mise sous anticoagulants au long cours. Sur les 56 patients ayant eu une fibrillation auriculaire, 26 ont été mis sous anticoagulant. Les patients de groupe "AVK" étaient plus jeunes ( 85 ans versus 90 ans ), avaient moins d'antécédents de chute ou de démence ( 8% versus 27% ) et de meilleures clairances de la créatinine ( 88.5% avaient une clairance > 30 ml/min contre 53% ) par rapport aux patients du groupe sans AVK. Sur les 53 patients ayant eu une maladie veineuse thromboembolique, 38 ont étés mis sous antivitamine K, 11 sous héparine et 4 n'ont pas eu de traitement. Les patients du groupe "AVK" étaient plus jeunes ( 86.5 versus 87.9 versus 90 ans), moins déments ( 13% versus 36% versus 50% ) et plus autonomes ( marche plus assurée avec moins de risque de chute). La moyenne de la clairance de la créatinine était respectivement de 38.6 ml/min pour le groupe "AVK", de 41.8 ml/min pour le groupe "héparine" et de 35 ml/min pour le groupe "abstention". Les caractéristiques les plus fréquemment considérées en tant que critères décisionnels étaient la fibrillation auriculaire, la maladie veineuse thromboembolique, l'état général, la démence, le risque de chute, les cancers, les contre-indications aux anticoagulants et le risque de mauvaise observance des traitements. D'autres caractéristiques ( comme la clairance de la créatinine, certains antécédents cardio-vasculaires... ) ont été probablement prises en considération implicitement mais le caractère rétrospectif de notre étude ne nous permet pas de l'affirmer : ces caractéristiques n'étant pas explicitement énoncés comme critère décisionnel. Les critères décisionnels pour une mise sous anticoagulant au long cours sont sensiblement les mêmes que le patient soit porteur d'une fibrillation auriculaire ou d'une maladie veineuse thromboembolique. Par contre le poids et le nombre de ces critères pour influer la décision sont différents ceci est probablement relatif au fait qu'il s'agisse d'une part d'un traitement préventif et de l'autre d'un traitement curatif.ROUEN-BU Médecine-Pharmacie (765402102) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Influence d'interphases pyrocarbone déposées par CVI pulsée sur les caracteristiques mécaniques de matériaux composites unidirectionnels

La CVI pulsée (P-CVI) permet de réaliser de manière controlée des dépôts de Pyrocarbone (PyC) à microstructure anisotrope. Des composites unidirectionnels SiC/PyC/SiC et C/PyC/SiC, possédant ce type d'interphase ont été élaborés. Leurs propriétés mécaniques ont été comparées à celles mesurées sur des composites semblables mais possédant une interphase PyC déposée par la voie CVI conventionnelle. Les résultats des essais en traction ont montré : (i) que les caractéristiques mécaniques pouvaient être notablement augmentées grâce à l'utilisation de la P-CVI, (ii) que l'optimum d'épaisseur de l'interphase PyC (P-CVI) est de l'ordre de 0,2 μm dans le cas de composites unidirectionnels SiC/PyC/SiC, (iii) qu'il est en partie possible de corréler les caractéristiciques mécaniques, d'une part, avec les contraintes résiduelles d'origine thermique créées lors de l'élaboration des CMC et dépendant notamment de l'épaisseur de l'interphase, et d'autre part, avec la nature plus orientée du PyC déposé en P-CVI