Optimierung der interdisziplinären Behandlung des oralen Plattenepithelkarzinoms durch Untersuchungen zu Pathogenese, Diagnostik und Therapie

Das OSCC ist eine Tumorerkrankung mit hoher (Therapie-assoziierter) Morbidität und Mortalität. Viele Aspekte der Ätiologie und Pathogenese sind noch wenig verstanden. Die in diese Habilitationsschrift einbezogenen fünf Originalarbeiten lassen sich in zwei Themenblöcke gliedern und befassen sich mit der Verbesserung des Verständnisses der Biologie des OSCC und dem Ziel, die Behandlung für Betroffene im Sinne einer risikoadaptierten Diagnostik und individualisierten Therapie weiter zu verbessern. Neben den bekannten Risikofaktoren wie z.B. Nikotin- und/oder Alkoholabusus scheinen weitere Faktoren an der Krankheitsentstehung beteiligt zu sein. Bisherige Erkenntnisse legen nahe, dass die Bedeutung des HPV-Status in der Pathogenese des OSCC, im Gegensatz zum OPSCC, nur von geringer Bedeutung ist. Auch das im OPSCC etablierte Konzept des Surrogatmarkers p16 für eine HPV-Infektion ist nicht ohne weiteres auf das OSCC übertragbar und unterstreicht die unterschiedliche Biologie dieser in klinischen Merkmalen ähnlichen Erkrankungen. Ob die Expression von p16 eine unabhängige Rolle im OSCC als prognostischer Parameter spielt, wie z.B. in der einbezogenen Originalarbeit in Kapitel 2.1 in einem Subkollektiv von Patient*innen mit adjuvanter Therapie gezeigt, ist noch nicht abschließend geklärt und bedarf weiterer Studien. Im Gegensatz hierzu konnte die in dieser Habilitationsschrift dargestellte Originalarbeit in Kapitel 2.2 erstmals überhaupt einen prognostischen Wert des ERα für das OSCC zeigen. Dieser Zusammenhang könnte, zumindest für ein Subkollektiv des OSCC, zum besseren Verständnis der Krankheitsentstehung führen. Neben einer Risikostratifizierung steht hier ein potentielles Therapieziel zur Verfügung, sodass ein Einsatz von bereits bei anderen Tumorerkrankungen etablierten Medikamenten möglich sein könnte. Die Individualisierung der Behandlung kann zur Reduktion der Therapie-assoziierten Morbidität sowie zum verbesserten onkologischen Outcome im OSCC führen und stellt das zweite zentrale Ziel dieser Habilitationsschrift dar. Die Ergebnisse der in Kapitel 2.3 dargestellten Originalarbeit in Kombination mit der Diskussion der aktuellen Literatur in Kapitel 3.2.1 legen eine risikoadaptierte Anwendung der (pan-)endoskopischen Untersuchung im Rahmen der prätherapeutischen Ausbreitungsdiagnostik für OSCC Patient*innen nahe. Hierdurch können nicht notwendige Untersuchungen vermieden und somit auch Ressourcen geschont werden. Vor allem im Hinblick auf die kontinuierliche Weiterentwicklung verschiedener bildgebender Verfahren, sollte zusammenfassend die Indikation zurückhaltend gestellt und nur im Sinne eines Risikogruppen-adaptierten Vorgehens bei symptomatischen Patient*innen, bei vorliegenden Risikofaktoren und/oder bei unklarer/auffälliger Bildgebung durchgeführt werden. Das Management der Halslymphknoten von OSCC-Patient*innen ohne klinischen und radiologischen Hinweis auf Metastasierung wird seit Jahrzehnten kontrovers diskutiert. Es zeigt sich ein Vorteil der END vs. „watch and wait“ hinsichtlich des OS und RFS in der randomisiert kontrollierten Studie von D’Cruz et al. aus dem Jahr 2015. Dennoch bleibt bis heute unklar, ob bzw. wie viele Patient*innen mit END letztlich von der Ausräumung der Lymphknoten an sich profitieren oder ob dieser Effekt (vorwiegend) auf die frühe adjuvante Therapie beim Nachweis von okkulten Lymphknotenmetastasen zurückzuführen ist. Da viele Patient*innen mit cN0-Hals, vor allem in den frühen Tumorstadien T1 und T2, keine okkulten Metastasen aufweisen, stellt die weniger invasive Intervention der SLNB eine Alternative zur END dar, um die Morbidität bei gleicher onkologischer Sicherheit zu verringern. Die Ergebnisse der beiden kürzlich veröffentlichten randomisierten Studien von Garrel et al. und Hasegawa et al. sind vielversprechend und bilden die Grundlage dafür, dass die SLNB einen festen Stellenwert in der Behandlung des OSCC auch in Deutschland in den nächsten Jahren erhalten wird. Die Nutzung neuartiger Tracer, wie in der Originalarbeit in Kapitel 2.4 gezeigt, bergen das Potenzial, die Methode weiter zu verbessern. Für das Management der Halslymphknoten von OSCC-Kollektiven seltener Lokalisationen wie beispielsweise des Oberkiefers gibt es nur wenig (aktuelle) Literatur, wodurch eindeutige Handlungsempfehlungen bei cN0-Status aufgrund mangelnder Evidenz in der deutschen Leitlinie fehlen. In der in Kapitel 2.5 dargestellten Originalarbeit konnten wir eine Übersicht über das zervikale Metastasierungsverhalten des OSCC der oberen Mundhöhle zeigen und verschiedene klinische/histopathologische Parameter identifizieren, die der/dem Behandler*in eine Entscheidungshilfe für das Management der Halslymphknoten geben. Aufgrund der hohen Rate an okkulter Metastasierung, vor allem in höheren Tumorstadien, sollte auch beim OSCC des Oberkiefers bzw. der oberen Mundhöhle ein elektives Vorgehen bevorzugt werden. Auch hier könnte die SLNB perspektivisch die END ersetzen

Polykondensierte Aromaten (PAKs) durch Hochtemperatur-Umlagerungen von Arylacetylenen

Polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK) wurden als ubiquitär in der Umwelt vorkommende Produkte unvollständiger Verbrennung organischer Materialien erkannt. Es wird angenommen, daß aromatische Alkine eine bedeutende Rolle bei thermischen Aufbauprozessen von PAKs spielen. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Synthese und Pyrolyse (Blitz-Vakuum-Pyrolyse) aromatischer Alkine, hauptsächlich mit 1,3-Hexadien-5-in-Teilstruktur. Pyridin-Derivate wurden ebenfalls als Ausgangsstoffe für polycyclische Heteroaromaten untersucht. In einigen Fällen wurden halogenvinyl-substituierte Aromaten als maskierte Alkine eingesetztPolycyclic Aromatic Hydrocarbons (PAH) have been identified as ubiquitous environmental contaminants derived from incomplete combustion of organic material. It is proposed that aromatic alkynes play an important role in the thermal build-up processes of PAH. This work describes the synthesis and pyrolysis (flash-vacuum-pyrolysis) of aromatic alkynes, mainly with a 1,3-hexadien-5-yne-unit. Pyridin-derivatives were also examined as precursors for polycyclic heteroaromatic compounds. In some cases halogeno-ethenyl-substituted aromats were used as masked alkynes

Characterization of the flow field inside a Ranque-Hilsch vortex tube using filtered Rayleigh scattering, Laser-2-Focus velocimetry and numerical methods

The design process of aero engines as well as stationary gas turbines is largely dominated by the cost and time efficient methods of Computational Fluid Dynamics (CFD). Over the past decade the CFD solver TRACE for Favre-averaged compressible Navier-Stokes equations has been developed at the Institute of Propulsion Technology and has been adopted for research as well as industrial applications. In the context of turbomachinery design, reliable modeling of the turbulent flow phenomena involved is a crucial aspect and one of the major subjects of numerical research in fluid dynamics. Novel approaches accounting for the anisotropy of the Reynolds stress tensor promise an improved accuracy in the simulation of industrially relevant configurations. One key aspect in the development strategy of turbulence models is the direct comparison of computational results with validation data produced from appropriate experimental setups with well-defined geometries and boundary conditions. The Ranque-Hilsch vortex tube (RHVT) was chosen in this respect due to its simple geometry with no moving parts on the one hand and its nevertheless complex 3D flow features on the other hand. To provide suitable experimental data the filtered Rayleigh scattering technique extended by the method of frequency scanning (FSM-FRS) was chosen to characterize the RHVT's averaged flow field, since it is capable of simultaneously providing planar information on temperature, pressure and flow field velocity (through the Doppler shift). As the reconstruction of a three component velocity field from FSM-FRS data would require the measurement plane to be observed from three independent directions, the point-wise Laser-2-Focus (L2F) technique is applied to provide 2C velocity profiles at discrete positions downstream from the cold exit

Basis set convergence in extended systems: infinite hydrogen fluoride and hydrogen chloride chains

Basis set convergence of the Hartree-Fock and the correlation energy is examined for the hydrogen bonded infinite bent chains (HF)_infinity and (HCl)_infinity. We employ series of correlation consistent basis sets up to quintuple zeta quality together with a coupled cluster method (CCSD) to describe electron correlation on ab initio level. The Hartree-Fock energy converges rapidly with increasing basis set quality whereas the correlation energy is found to be slowly convergent for the same series of basis sets. We study basis set extrapolation for (HF)_infinity and (HCl)_infinity and show that it substantially enhances the accuracy of both the Hartree-Fock and the correlation energy in extended systems.Comment: 12 pages, 4 figures, 4 tables, LaTeX, corrected typo

Rotational UV-lithography using flexible chromium coated polymer masks for the fabrication of microstructured dental implant surfaces: a proof of concept

The purpose of this work was to demonstrate the technical feasibility for the fabrication of microgrooves or micropits on dental implants or dental implant abutment surfaces using a novel fabrication method derived from common UV-lithographic microfabrication. Instead of using a flat and rigid chromium/glass mask to structure a photoresist layer on a small cylindrical part, a flexible chromium-coated polymer mask was introduced into the lithographic setup. Through an elastic deformation of the polymer mask, it was possible to achieve lateral resolutions as small as 1.5 μm on small cylinders and to structure conical parts. By subsequent controlled under-etching of the structured photoresist layer, microgrooves of different cross-sectional geometries can be generated and applied to the implant or implant abutment surface. Such structures can be used for contact guidance of human gingival fibroblasts or endothelia cells to enhance the wound healing process and the overall soft-tissue integration

Reassessment of sst3 Somatostatin Receptor Expression in Human Normal and Neoplastic Tissues Using the Novel Rabbit Monoclonal Antibody UMB-5

Background: Among the five somatostatin receptors (sst1-sst5), the sst3 receptor displays a distinct pharmacological profile. Like sst2, the sst3 receptor efficiently internalizes radiolabeled somatostatin analogs. Unlike sst2, however, internalized sst3 receptors are rapidly transferred to lysosomes for degradation. Apart from this, very little is known about the clinical relevance of the sst3 receptor, which may in part be due to the lack of specific monoclonal sst3 antibodies. Methods: Here, we have extensively characterized the novel rabbit monoclonal anti-human sst3 antibody UMB-5 using transfected cells and receptor-expressing tissues. UMB-5 was then subjected to immunohistochemical staining of a series of 190 formalin-fixed, paraffin-embedded normal and neoplastic human tissues. Results: Specificity of UMB-5 was demonstrated by detection of a broad band migrating at a molecular weight of 70,000–85,000 in immunoblots from human pituitary. After enzymatic deglycosylation, the size of this band decreased to a molecular weight of 45,000. Tissue immunostaining was completely abolished by pre-adsorption of UMB-5 with its immunizing peptide. In addition, UMB-5 detected distinct cell populations in human tissues like pancreatic islands, anterior pituitary, adrenal cortex, adrenal medulla, and enteric ganglia, similar to that seen with a rabbit polyclonal antibody generated against a different carboxyl-terminal epitope of the sst3 receptor. In a comparative immunohistochemical study, UMB-5 yielded predominant plasma membrane staining in the majority of pituitary adenomas, pheochromocytomas, and a subset of neuroendocrine tumors. The sst3 receptor was also present in many glioblastomas, pancreatic, breast, cervix, and ovarian carcinomas. Conclusion: The rabbit monoclonal antibody UMB-5 may prove of great value in the identification of sst3-expressing tumors during routine histopathological examinations. Given its unique trafficking properties, these tumors may be potential candidates for sst3-directed receptor radiotherapy

Adapting rail and road networks to weather extremes: case studies for southern Germany and Austria

The assessment of the current impacts of extreme weather conditions on transport systems reveals high costs in specific locations. Prominent examples for Europe are the economic consequences of the harsh winter periods 2009/2010 and 2010/2011 and the floods in Austria, Eastern Europe, Germany and the United Kingdom in 2005 and 2007. Departing from the EC-funded project WEATHER, this paper delves into the subject of adaptation strategies by revisiting the project’s general findings on adaptation strategies and by adding two specific cases: (1) advanced winter maintenance on roads in southwest Germany and (2) technical and organizational measures in Alpine rail transport. For these two cases, feasible adaptation strategies are elaborated and their potential is discussed in light of damage cost forecasts up to 2050. For the road sector, we find a high potential to mitigate weather-related costs, although damages here are expected to decline. In contrast, rail systems face strongly increasing damages and the mitigation options offered by improved information and communication systems seem to be largely exploited. Consequently, it is easier to justify expensive adaptation measures for high-cost rail infrastructures than for road transport. A generic analysis of 14 damage cases worldwide, however, revealed that generally awareness raising, cooperation and communication strategies are sufficient to mitigate the most severe damages by natural disasters

Aero-thermal properties of gaseous flows by filtered Rayleigh scattering velocimetry

The laser-optical measurement of flow velocity typically relies on techniques, which infer their measured signal by adding tracer particles to the flow. Despite the successful application of techniques like LDA, PIV, or DGV over the past decades, certain flaws such as window contamination by seed particles (resulting in reduced testing periods) or the provision of homogeneous seeding concentrations are still persistent. In this regard, the molecular scattering based filtered Rayleigh scattering (FRS) technique may prove a viable option. For the first time in the literature, an FRS velocimeter is reported, which has the capability to simultaneously acquire time-averaged pressure, temperature as well as three-component velocity fields

We're listening : using patron feedback to assess and enhance purchase on demand

Oregon State University Libraries piloted a one-year ILL purchase on demand service beginning in February 2009. An online survey was used to measure patron satisfaction and determine future borrowing and recommendation behavior. These results, along with patron comments, were used to explore future success of the service and ways to enhance the permanent service. Results provide context for the success of purchase on demand programs and support the development of innovative tools that increase the efficiency of purchase on demand workflow. Oregon State University Libraries permanently adopted the successful service and is working to incorporate patron input on purchase decisions.Keywords: Buy Request, collection development, interlibrary loan, just-in-time acquisitions, patron-driven acquisitions, patron feedback, purchase on demand, patron satisfaction, patron surve