High Expression of Neuronal Calcium Sensor 1 Induces an Invasive Cellular Phenotype and Predicts Poor Disease Outcome in a Subset of Cancer Patients

Maligne Tumoren stellen heutzutage, gemeinsam mit kardiovaskulären Erkrankungen, die bedeutsamste Todesursache in Industrienationen dar. Epidemiologische Studien prognostizieren darüber hinaus einen Anstieg der diesbezüglichen rankheitslast um bis zu 50% innerhalb der nächsten 20 Jahre. Während Neoplasien in allen Stadien eine erhebliche Morbidität und Reduktion der Lebensqualität verursachen, sind etwa 90% der Tumor-bedingten Todesfälle auf metastasierte Erkrankungsstadien zurückzuführen. Da der hoch komplexe Prozess der Metastasierung zugleich den am wenigsten verstandenen Aspekt der Krebsbiologie darstellt, müssen Prävention, Diagnostik und Therapie von Stadium IV Tumoren auf Grundlage eines besseren molekularen und zellulären Verständnisses stetig weiterentwickelt werden. Zu den Phasen der Disseminierung von Krebszellen zählen die Loslösung vom Primärtumor, die lokale Invasion des Tumor-umgebenden Stromas, das Eindringen in Blut- und Lymphgefäße, sowie die Extravasation in entfernten Geweben. Eine Vielzahl von zellulären Subsystemen muss außerdem koordiniert zusammenspielen, um diese Prozesse zu ermöglichen. Dabei spielen diejenigen Signalwege eine zentrale Rolle, die zu einer erhöhten Zellmotilität führen, denn beinahe alle Stadien der Metastasierung setzen eine gerichtete Bewegung voraus. Im Hinblick auf die physiologische Migration von Zellen ist seit langem bekannt, dass Calcium eines der wichtigsten Sekundärsignale darstellt, die Zellen zur Wanderung bewegen. Zuletzt ist Calcium jedoch in zunehmendem Maße auch in der Krebsbiologie als Treiber von Motilität erkannt worden und eine Fülle von Kanälen, Pumpen und Calcium-bindenden Proteinen besitzt die Fähigkeit, physiologischerweise eng kontrollierte, intrazelluläre Calciumspiegel in Tumoren zu dysregulieren. Das Calcium-bindende Protein Neuronal Calcium Sensor 1 (NCS-1) ist diesbezüglich von besonderem Interesse, da es eine wichtige physiologische Funktion für die Calciumhomöostase besitzt, Calciumsignale in verschiedensten Krankheiten dysreguliert und eine erste Untersuchung einen präliminären Zusammenhang von NCS-1 mit Tumormetastasierung und reduziertem Patientenüberleben herstellen konnte. In der vorliegenden Studie wurde deshalb einerseits der Einfluss von NCS-1 auf das Metastasierungsverhalten von Tumorzellen untersucht, auf der anderen Seite fand eine Korrelation von NCS-1 Leveln mit klinischen Parameter, insbesondere der Mortalität von Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC), statt. Auf diese Weise konnte gezeigt werden, dass eine hohe NCS-1 RNA Expression in einer öffentlich verfügbaren HCC Kohorte mit einer ungünstigen Prognose assoziiert ist, wobei dies interessanterweise jedoch ausschließlich auf Patienten asiatischer Abstammung zutraf. Dieses Ergebnis wurde in einer weiteren Kohorte validiert und um eine bioinformatische Analyse ergänzt, die LIM-Domain Kinase 1 (LIMK-1) als Protein identifizierte, das potentiell den Mittelpunkt eines NCS-1-abhängigen Signalnetzwerks darstellt. Da LIMK-1 Inhibitoren gegenwärtig in klinischer Erprobung sind, ist diese Signalachse ein vielversprechender pharmakologischer Angriffspunkt. Um die Motilitätseffekte von NCS-1 zu untersuchen, wurde ein Zellmodell hergestellt, das NCS-1 stabil überexprimierte. Es zeigte sich im Vergleich zu der unveränderten Kontrollzelllinie nicht nur eine signifikante Änderung der Morphologie hin zu einem amöboiden Phänotypen. Auch die Migration in 2- und 3-dimensionalen Experimenten wurde durch NCS-1 deutlich verstärkt. Um den Prozess der Metastasierung zuletzt auch in vivo nachvollziehen zu können, wurden diese Zellen in die Schwanzvenen von gesunden Mäusen injiziert und deren Lungen bezüglich der Ausbildung von Filiae monitoriert. Unter dem Einfluss hoher NCS-1 Expression kam es zu einer deutlich verstärkten Absiedelung von Krebszellen mit größeren und vitaleren Tumoren nach 4 Wochen Wachstum. Mit diesen Experimenten ist erstmals gezeigt, dass NCS-1 nicht nur vielversprechendes Potential als klinischer Biomarker besitzt, sondern auch funktionell zur Metastasierung beiträgt. Zukünftigte Studien müssen erweisen, ob dysregulierte Calciumsignale oder die physische Interaktion von NCS-1 mit seinen Bindungspartner mechanistisch verantwortlich sind

Modeling the complex dynamics of enzyme-pathway coevolution.

Peer reviewedPostprin

ACUTE EFFECTS OF OUTDOOR SURFACES ON RUNNING GAIT SYMMETRY AND REGULARITY ASSESSED BY TRUNK ACCELEROMETRY

The purpose of this study was to investigate if trunk accelerometry measures were influenced by outdoor surface while running. A sample of highly-trained (n=12) and recreational (n=17) ran on three independent surfaces, namely asphalt, synthetic track, and wood-chip. Dependent accelerometry measures were step frequency (SFREQ), step symmetry (SSYM), stride regularity (SREG), axis contribution to total amplitude (RMSRATIO) and sample entropy (SEN). Surface effects on accelerometry measures were consistent for both running groups. Several significant differences existed between wood-chip and either asphalt or synthetic track. The results suggest that surface specific considerations should be made when quantifying trunk accelerometry measures related to running gait symmetry and regularity during running

Two α subunits and one β subunit of meprin zinc-endopeptidases are differentially expressed in the zebrafish Danio rerio

Meprins are members of the astacin family of metalloproteases expressed in epithelial tissues, intestinal leukocytes and certain cancer cells. In mammals, there are two homologous subunits, which form complex glycosylated disulfide-bonded homo- and heterooligomers. Both human meprin α and meprin β cleave several basement membrane components, suggesting a role in epithelial differentiation and cell migration. There is also evidence that meprin β is involved in immune defence owing to its capability of activating interleukin-1β and the diminished mobility of intestinal leukocytes in meprin β-knockout mice. Here we show for the first time by reverse transcription PCR, immunoblotting and immunofluorescence analyses that meprins are expressed not only in mammals, but also in the zebrafish Danio rerio. In contrast to the human, mouse and rat enzymes, zebrafish meprins are encoded by three genes, corresponding to two homologous α subunits and one β subunit. Observations at both the mRNA and protein level indicate a broad distribution of meprins in zebrafish. However, there are strikingly different expression patterns of the three subunits, which is consistent with meprin expression in mammals. Hence, D. rerio appears to be a suitable model to gain insight into the basic physiological functions of meprin metalloprotease

Treating asthma: is there a place for leukotriene receptor antagonists?

SummaryAsthma is a chronic disorder, characterized by airway hyperresponsiveness (AHR), airway inflammation and airway remodelling. Evidence has been provided for a relationship between pathophysiology, airway inflammation and remodelling. Moreover, these asthma features have been shown to respond to anti-inflammatory therapy. According to current guidelines, monitoring of asthma is predominantly based on symptoms and lung function data. However, these parameters appeared as poor indices for asthma control. Alternatively, asthma control relates well to exacerbations and (anamnestic) surrogate biomarkers of airway inflammation. Hence, appropriate treatment of asthma should primarily target the airway inflammation.According to current guidelines for asthma management, anti-inflammatory therapy with inhaled corticosteroids (ICS) is the cornerstone in the treatment of persistent asthma. To further optimize asthma control, add-on therapy with long-acting β2-agonists (LABA) or leukotriene receptor antagonists (LTRA) should be combined with low to high doses of ICS. While the first combination focuses on optimal control of symptoms and lung function, the second provides a more complete suppression of the airway inflammation.In this paper we discuss treatment of asthma according to current guidelines versus new insights, addressing practical issues

Chimpanzees behave prosocially in a group-specific manner

Funding: EJCvL was funded by a Postdoctoral Fellowship awarded by the Research Foundation Flanders (FWO) and an ERC-Synergy Grant (no. 609819) awarded to JC.Chimpanzees act cooperatively in the wild, but whether they afford benefits to others, and whether their tendency to act prosocially varies across communities, is unclear. Here, we show that chimpanzees from neighboring communities provide valuable resources to group members at personal cost, and that the magnitude of their prosocial behavior is group specific. Provided with a resource-donation experiment allowing free (partner) choice, we observed an increase in prosocial acts across the study period in most of the chimpanzees. When group members could profit (test condition), chimpanzees provided resources more frequently and for longer durations than when their acts produced inaccessible resources (control condition). Strikingly, chimpanzees’ prosocial behavior was group specific, with more socially tolerant groups acting more prosocially. We conclude that chimpanzees may purposely behave prosocially toward group members, and that the notion of group-specific sociality in nonhuman animals should crucially inform discussions on the evolution of prosocial behavior.Publisher PDFPeer reviewe

Communicated by Michael Meyer

In diesem Artikel wird ein mathematisches Modell entwickelt für die Ausbreitung des Wollschafs unter Hirten im Nahen Osten und in Südosteuropa zwischen 6200 und 4200 v. Chr. In unserem Modell werden Hirten als Agenten betrachtet, deren Bewegungen durch Zufallsprozesse gesteuert werden, sodass sich die Agenten mit größerer Wahrscheinlichkeit in Regionen aufhalten, die attraktiv für die Schafhaltung sind. Das Modell berücksichtigt außerdem soziale Interaktionen zwischen Agenten und erlaubt die Weitergabe der Innovation zwischen Agenten mit einer bestimmten Wahrscheinlichkeit. Die Parameter des agentenbasierten Modells werden an die verfügbaren archäologischen Daten angepasst. Ein Simulationsverfahren für die räumliche und zeitliche Entwicklung des Ausbreitungsprozesses soll es ermöglichen, qualitative Effekte von verschiedenen Aspekten zu studieren, die den Ausbreitungsprozess beeinflussen

How can applicants' reactions to scholastic aptitude tests be improved? A closer look at specific and general tests

Since the 1980's, scientific interest in applicants' reactions to admission procedures has been growing. Several theoretical frameworks and evaluation questionnaires were developed. Many researchers have asked potential participants about their attitudes—what is missing, however, are studies of applicants who have actually taken part in the selection procedures. In addition, applicants' reactions to student selection procedures receive less attention than applicants' reactions to personnel selection procedures. Furthermore, tests and testing conditions continue to develop, e.g., through online-based testing and test supervision at home (“proctoring”). Therefore, we used a standardized questionnaire for measuring the overall test evaluation and different dimensions of acceptance including face validity, controllability, and the absence of strain to examine six scholastic aptitude tests. We added items to get deeper insights into situational aspects. According to the results of 2,052 test participants, applicants prefer specific tests and shorter tests. Situational aspects, such as privacy, working conditions, and prior information, have an influence on the perceptions of applicants. Proctored testing is evaluated positively, but taking the test at a test center is still rated more favorably. This study discusses the practical implications