Total linear polarization in the OH maser W75N: VLBA polarization structure

W75N is a star-forming region containing various ultracompact HII regions and OH, water, and methanol maser emission. Our VLBA map shows that the OH masers are located in a thin disk rotating around an O-star which is the exciting star of the ultracompact HII region VLA1. A separate set of maser spots is connected with the ultracompact HII region VLA2. The radial velocity of OH maser spots varies across the disk from 3.7 km/s to 10.9 km/s. The diameter of the disk is 4000 A.U. All maser spots are strongly polarized. This are the first OH masers showing nearly 100 per cent linear polarization in several spots. Two maser spots seem to be Zeeman pairs corresponding to a magnetic field of 5.2 mgauss and 7.7 mgauss, and in one case we tentatively found a Zeeman pair consisting of two linearly polarized components. The linearly polarized maser spots are shown to be sigma-components which is the case of the magnetic field being perpendicular to the line of sight. The direction of the magnetic field as determined from linearly polarized spots is perpendicular to the plane of the disk, although the galactic Faraday rotation may significantly affect this conclusion.Comment: 14 figures, 1 table, 27 pages. accepted for publication in ApJ, scheduled for v.564, N1, 200

Влияние герминальных мутаций в гене CHEK2 на выживаемость до биохимического рецидива и безметастатическую выживаемость после радикального лечения у больных раком предстательной железы

Objective: to evaluate the prognostic value of pathogenic germline BRCA1, BRCA2 and CHEK2 mutations on biochemical relapse-free survival (BRFS) and metastasis-free survival (MFS) following radical treatment in patients with localized and locally advanced prostate cancer (PCa).Materials and methods. Tumor features and outcomes of 102 patients with PCa were analyzed. In all patients nadir prostate-specific antigen (PSA) have been achieved: radical prostatectomy was undergone by 85 patients; 17 patients received radical radiotherapy. Exclusion criteria were postoperative nadir PSA >0.2 ng/mL, adjuvant hormone therapy. During follow-up a total of 65 (63.7 %) patients developed biochemical relapse (BCR), and 39 (38.2 %) patients developed metastatic progression of PCa. All patients were genotyped for clinically significant pathogenic germline mutations 1100delC, I157Tand IVS2+1G>A in the CHEK2gene, 185delAG, 4153delA, 5382insC, 3875del4, 3819del5, C61G, 2080delA in the BRCA1 gene, 6174delT in the BRCA2 gene by polymerase chain reaction real-time using a set “OncoGenetics” (LLC “Research and Production Company DNA-Technology”, Russia, registration certificate № 2010/08415). The second step was the determination of the coding part of the BRCA1 and BRCA2 genes by the Sanger sequencing using a set “Beckman Coulter enomeLab GeXP”.Results. Pathogenic germline mutations in the CHEK2 gene were identified in 16 (15.7 %) patients: heterozygous missense mutation I157T (c.470T>C, rs17879961) was identified in 15 (14.7 %) patients, heterozygous mutation IVS2+1G>A (c.319+1G>A, rs765080766) was identified in 1 (0.9 %) patient. No cases of the 1100delC mutation in the CHEK2 gene and clinically significant mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes were detected. Germline mutations I157TandIVS2+1G>A in the CHEK2gene are statistically significant independent unfavorable prognostic factor for BRFS (hazard ratio (HR) 3.272; 95 % confidence interval (CI) 1.688—6.341, p <0.001) and marginally significant independent unfavorable prognostic factor for MFS (HR 2.186; 95 % CI 0.932—5.126, p = 0.072). Subgroup analysis confirm independent prognostic value of germline CHEK2 mutations in patients with localized PCa (for BRFS HR 3.048; 95 % CI 1.024—9.078; p = 0.045; for MFS HR 5.168; 95 % CI 1.231—21.699; p = 0,025), and its marginally significant prognostic value in patient with locally advanced PCa T3-T4N0M0 (for BRFS HR 3.099; 95 % CI 0.991-9.689; р = 0.052) and TanyN1M0 stage (for MFS HR 5.089; 95 % CI 0.724-35.755; p = 0.102). Germline mutations I157T and IVS2+1G>A in the CHEK2 gene are associated with increased risk of early BCR during 12 months (HR 3.795; 95 % CI 2.06-6.98; p <0.001) and early metastatic progression during 24 months (HR 6.72; 95 % CI 2.02-22.34; p = 0.004) following radical treatment. This study has certain limitations due to its retrospective recruitment and a small sample of patients. Conclusions. Our results confirm that germline CHEK2 mutations I157T and IVS2+1G>A are an unfavorable prognostic factor for patients with PCa, associated with increased risk of early biochemical relapse and metastatic progression, worse BRFS and MFS.Цель исследования — оценить прогностическое влияние герминальных патогенных мутаций в генах BRCA1, BRCA2 и CHEK2 на выживаемость до биохимического рецидива и безметастатическую выживаемость у больных локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы, получивших радикальное лечение.Материалы и методы. В ретроспективный анализ включены данные 102 больных раком предстательной железы, у которых был достигнут надир простатического специфического антигена после радикальной простатэктомии (n = 85) или лучевой терапии (n = 17). Критериями исключения были надир послеоперационного простатического специфического антигена >0,2 нг/мл, наличие адъювантной гормональной терапии. При наблюдении биохимический рецидив выявлен у 65 (63,7 %) больных, метастатическое прогрессирование заболевания — у 39 (38,2 %). Всем пациентам выполнена ДНК-диагностика герминальных клинически значимых патогенных мутаций 1100delC, I157T и IVS2+1G>A в гене CHEK2, мутаций 185delAG, 4153delA, 5382insC, 3875del4, 3819del5, C61G, 2080delA в гене BRCA1, 6174delT в гене BRCA2 с использованием метода полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (панель «Онкогенетика», регистрационное удостоверение № ФСР 2010/08415), вторым этапом проведено определение кодирующей части генов BRCA1 и BRCA2 с использованием метода секвенирования по Сэнгеру на платформе Beckman Coulter enomeLab GeXP.Результаты. Патогенные герминальные мутации в гене CHEK2 выявлены в 16 (15,7 %) из 102 случаев: миссенс-мутация I157T (c. 470T>C, rs17879961) в гетерозиготном состоянии у 15 (14,7 %) пациентов, мутация IVS2+1G>A (c. 319+1G>A, rs765080 766) в гетерозиготном состоянии у 1 (0,9 %).Случаев наследования мутации 1100delC в гене CHEK2 и клинически значимых мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 не обнаружено. Герминальные мутации I157T и IVS2+1G>A в гене CHEK2являются достоверным независимым маркером неблагоприятного прогноза выживаемости без биохимического рецидива (отношение рисков (ОР) 3,272; 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,688—6,341; p <0,001) и имеют тенденцию значимости фактора неблагоприятного прогноза безметастатической выживаемости (ОР 2,186; 95 % ДИ 0,932—5,126; p = 0,072). Данные подгруппового анализа подтверждают независимую прогностическую значимость патогенных герминальных мутаций в гене CHEK2 при локализованной стадии рака предстательной железы (выживаемость без биохимического рецидива: ОР 3,048; 95 % ДИ 1,024—9,078; p = 0,045; безметастатическая выживаемость: ОР 5,168; 95 % ДИ 1,231—21,699;p = 0,025), а также тенденцию значимости для больных с местно-распространенными стадиями T3—T4N0M0 (выживаемость без биохимического рецидива ОР 3,099; 95 % ДИ 0,991—9,689; р = 0,052) и ТлюбаяN1M0 (безметастатическая выживаемость: ОР 5,089; 95 % ДИ 0,724—35,755; p = 0,102). Герминальные мутации I157T и IVS2+1G>A в гене CHEK2 ассоциированы с повышенным риском раннего биохимического рецидива в течение 12 мес (ОР 3,795; 95 % ДИ2,06—6,98; p <0,001) и раннего метастатического прогрессирования в течение 24 мес (ОР 6,72; 95 % ДИ2,02—22,34; p = 0,004) после радикального лечения. Настоящее исследование имеет определенные ограничения, связанные с ретроспективным набором и малой выборкой пациентов. Заключение. Герминальные мутации I157T и IVS2+1G>A в гене CHEK2являются фактором неблагоприятного прогноза для больных раком предстательной железы, ассоциированным с повышенным риском раннего биохимического рецидива и метастатического прогрессирования заболевания после радикального лечения, снижением выживаемости без биохимического рецидива и безметастатической выживаемости

Frequencies of eleven BRCA1 and BRCA2 mutations in random sample of russian breast cancer patients

In this study we were aiming to determine frequencies ot eleven known mutations in BRCA1 (185delAG, 4153delA, 5382insC, 3819delGTAAA, 3875delGTCT, Cys61 Gly, 2080delA, 2963del10) and BRCA2 (6174delT, 1528delAAAA, 9318delAAAA) in random sample of patients with breast cancer, Russian population (1091 cases). We found 64 mutation carriers (5,87%), primerily with 5382insC (BRCA1) mutation - 4,03% from the sample. We did not detect three mutations: 2963del10 (BRCA1), 1528delAAAA (BRCA2) and 9318delAAAA (BRCA2). We revealed 11 mutation carriers among patients without any anamnesis data supposing hereditary form of breast cancer. Taking into account the range of analyzed random sample and diagnostic panel and detection of listed below mutations in other Russian studies, we assume mutations in BRCA1 (185delAG, 4153delA, 5382insC, 3819delGTAAA, 3875delGTCT, 300T>G (Cys61Gly), 2080delA) and BRCA2 (6174delT) tests could be recommended for inclusion in screening programs for revelation of hereditary breast cancer cases.Целью работы было установление частот встречаемости одиннадцати ранее описанных мутаций в генах BRCA1 (185delAG, 4153delA, 5382insC, 3819delGTAAA, 3875delGTCT, Cys61Gly, 2080delA, 2963del10) и BRCA2 (6174delT, 1528delAAAA, 9318delAAAA) в неотобранной выборке больных раком молочной железы в Российской популяции (1091 человек). Мутации были найдены у 64 человек (5,87%), преобладала мутация 5382insC (BRCA1) -4,03% от выборки. Мутации 2963del10 (BRCA1), 1528delAAAA (BRCA2) и 9318delAAAA (BRCA2) не были обнаружены. В результате исследования выявлено 11 пациенток с мутацией в BRCA1 или BRCA2 без каких-либо данных в анамнезе, позволяющих предположить наследственную форму рака молочной железы. Учитывая размер тестированной неотобранной выборки, широту диагностической панели и нахождение зарегистрированных нами мутаций другими авторами, анализ на мутации в генах BRCA1 (185delAG, 4153delA, 5382insC, 3819delGTAAA, 3875delGTCT, 300T>G (Cys61Gly), 2080delA) и BRCA2 (6174delT) может быть рекомендован для включения в скрининговые программы по выявлению наследственных случаев рака молочной железы

Effect of Spermidine on Misfolding and Interactions of Alpha-Synuclein

Alpha-synuclein (α-Syn) is a 140 aa presynaptic protein which belongs to a group of natively unfolded proteins that are unstructured in aqueous solutions. The aggregation rate of α-Syn is accelerated in the presence of physiological levels of cellular polyamines. Here we applied single molecule AFM force spectroscopy to characterize the effect of spermidine on the very first stages of α-Syn aggregation – misfolding and assembly into dimers. Two α-Syn variants, the wild-type (WT) protein and A30P, were studied. The two protein molecules were covalently immobilized at the C-terminus, one at the AFM tip and the other on the substrate, and intermolecular interactions between the two molecules were measured by multiple approach-retraction cycles. At conditions close to physiological ones at which α-Syn misfolding is a rare event, the addition of spermidine leads to a dramatic increase in the propensity of the WT and mutant proteins to misfold. Importantly, misfolding is characterized by a set of conformations, and A30P changes the misfolding pattern as well as the strength of the intermolecular interactions. Together with the fact that spermidine facilitates late stages of α-Syn aggregation, our data demonstrate that spermidine promotes the very early stages of protein aggregation including α-Syn misfolding and dimerization. This finding suggests that increased levels of spermidine and potentially other polyamines can initiate the disease-related process of α-Syn

МЕТАСТАЗ РАКА ПОЧКИ В ЛЕВОЙ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЕ: ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ

The main method of treatment of local stages of clear cell renal cancer is surgical. The question of conducting adjuvant irradiation and chemotherapy after radical operations is open. Patients with solitary distant metastases and a favorable prognosis may become candidates for surgical treatment. Surgical removal of isolated solitary metastases allows to achieve 35–60  % of 5-year overall survival. The patient, observed in N.N.  Blokhin National Medical Research Center of Oncology with metastasis of renal cancer in the pancreas, and then in the breast is an extremely rare clinical case presented in this article.Основным методом лечения локальных стадий рака почки является хирургический. Вопрос о проведении адъювантного лечения после радикальных операций остается нерешенным. Пациенты с солитарными отдаленными метастазами могут стать кандидатами для хирургического лечения. Хирургическое удаление изолированных солитарных метастазов позволяет достигнуть 35–60  % 5-летней общей выживаемости. Больная, наблюдавшаяся в НМИЦ  онкологии им. Н.Н. Блохина с метастазом рака почки в поджелудочной железе, а затем в молочной железе и мягких тканях правого плеча, является крайне редким клиническим случаем, представленным в данной статье

Клинико-анамнестические и молекулярно-генетические критерии синдрома Линча

Lynch syndrome is the most common cancer-prone syndrome associated with a high risk of colorectal cancer (CRC), neoplasms of the upper gastrointestinal system, the urinary tract, the female reproductive system, brain tumours and others. The only known form of hereditary endometrial cancer is also diagnosed as part of Lynch syndrome. One or more pathogenic germline mutations in one of the mismatch repair (MMR) genes are the cause of Lynch syndrome. Mapping of MMR genes and the discovery of microsatellite instability (MSI) have given rise to the possibility of using these clue characteristics of the pathogenic process for the elaboration of a screening test for Lynch syndrome. Being highly accurate and superior to all previously developed clinical criteria and guidelines, MSI-testing along with the assessment of the expression patterns of MMR proteins by immunohistochemistry has taken the leading role in the early diagnosis of Lynch syndrome. This article focuses on a brief review about the main evolutionary stages of clinical, anamnestic, molecular and genetic criteria for Lynch syndrome together with the results of our own research on the accuracy of the Amsterdam criteria, the Bethesda guidelines and MSI-diagnostics in the determination of the indications for MMR-genotyping in colorectal cancer patients suspected for Lynch syndrome.Синдром Линча (СЛ) – самый частый наследственный онкологический синдром, ассоциированный с высоким риском развития рака толстой кишки, злокачественных новообразований верхних отделов желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной системы, головного мозга, женской репродуктивной системы. В составе СЛ диагностируется единственно известная форма наследственного рака тела матки. Этиологическим фактором развития СЛ являются герминальные мутации в генах системы репарации неправильно спаренных оснований ДНК (DNA mismatch repair (MMR)). Картирование данных генов, а также открытие феномена микросателлитной нестабильности (microsatellite instability, MSI) расширило наши представления о патогенезе линч-ассоциированных опухолей и стало основой для молекулярных скрининговых исследований. Превышая в диагностической точности все разработанные ранее клинические критерии и рекомендации, MSI-тестирование наряду с оценкой экспрессии MMR-белков при иммуногистохимическом исследовании уверенно занимает лидирующее место в ранней диагностике СЛ. В данной статье приведен краткий обзор литературы, отражающий основные эволюционные этапы развития клинико-анамнестических и молекулярногенетических критериев СЛ, а также собственные данные, демонстрирующие точность амстердамских критериев, рекомендаций Бетезда и MSI-диагностики при определении показаний для MMR-генотипирования у больных с формально-генетическим диагнозом рака толстой кишки в составе СЛ

СПЕКТР СОМАТИЧЕСКИХ МУТАЦИЙ ПРИ ЗАБРЮШИННОЙ НЕОРГАННОЙ ЛЕЙОМИОСАРКОМЕ: КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ И ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Retroperitoneal leiomyosarcomas (RpLMS) are highly aggressive tumors, which are characterized by poor prognosis and resistance to chemotherapy. Targeting tumor-specific molecular pathways have become a rapidly expanding field in drug development to increase efficacy of treatment of LMS. Here we present a case report of rapidly progressive RpLMS with gene mutations of key molecular pathways, which have not previously described in the literature. A 61-year-old man was admitted to our hospital with complaints of abdominal pain and fever. Radiological examination revealed retroperitoneal leiomyosarcoma, which was histologically confirmed by core-biopsy. The patient underwent radical (R0) en-bloc resection of tumor with left hemicolectomy, left total nephrectomy, left total adrenalectomy and distal subtotal pancreatectomy. Pathological assessment of the tumor revealed G3 leiomyosarcoma. The patient did not receive adjuvant therapy. Disease progression (local recurrence and pulmonary metastases) occurred 3 months after surgery, and the patient died 6 months after surgery. Immunohistochemical study revealed positive PD -L1 expression in tumor cells. The percentage of PD -L1- expressing cells was 30 %. Molecular-genetic testing allowed identification of somatic mutations in genes, such as PIK3CA, ALK, EGFR, ERBB, ESR1 and PD GFRA and confirmation of microsatellite stable status (MSS) of the tumor. Further studies to investigate spectrum of mutations in RpLMS are of great interest, since they can allow identification of potential targets for more effective antitumor therapy and to improve treatment results.Забрюшинные неорганные лейомиосаркомы являются высокоагрессивными опухолями и характеризуются неблагоприятным прогнозом, обусловленным низкой чувствительностью к химиотерапии. В настоящее время проводится поиск новых мишеней для лекарственного воздействия. В данной статье мы приводим клинический случай забрюшинной неорганной лейомиосаркомы с агрессивным течением, при которой был выявлен ряд ранее не описанных в литературе активирующих мутаций в генах, играющих важную роль в регуляции клеточной пролиферации. Больной в возрасте 61 года обратился в нашу клинику с жалобами на эпизодические боли в животе, повышение температуры тела. При обследовании был выявлен забрюшинно расположенный многоузловой опухолевый конгломерат, размерами 12×10 см. Пациенту было выполнено радикальное (R0) оперативное вмешательство в объёме удаления забрюшинной опухоли, левосторонней гемиколэктомии, нефрэктомии и адреналэктомии слева, дистальной субтотальной резекции поджелудочной железы. По данным патоморфологического исследования операционного материала опухоль соответствовала лейомиосаркоме III степени злокачественности (по системе FNCLCC). В послеоперационном периоде адъювантная химиотерапия не проводилась. В ранние сроки после операции (безрецидивный период – 3 мес) отмечено прогрессирование заболевания в виде локального рецидива опухоли и появления метастазов в лёгких, проводилась симптоматическая терапия. Спустя 6 мес после операции пациент скончался от прогрессирования заболевания. При иммуногистохимическом исследовании было выявлено, что в опухоли определяется экспрессия PD L1, уровень которой составил 30 %. Молекулярно-генетическое профилирование позволило выявить ряд соматических мутаций в генах PIK3CA, EGFR, ERBB2, PD GFRA, а также подтвердить стабильную систему репарации (MSS). Изучение мутационного профиля лейомиосарком представляет большой интерес, поскольку это может позволить определить новые механизмы лекарственного воздействия и улучшить результаты лечения

Disruption of Higher Order DNA Structures in Friedreich's Ataxia (GAA)n Repeats by PNA or LNA Targeting

Expansion of (GAA)n repeats in the first intron of the Frataxin gene is associated with reduced mRNA and protein levels and the development of Friedreich’s ataxia. (GAA)n expansions form non-canonical structures, including intramolecular triplex (H-DNA), and R-loops and are associated with epigenetic modifications. With the aim of interfering with higher order H-DNA (like) DNA structures within pathological (GAA)n expansions, we examined sequence-specific interaction of peptide nucleic acid (PNA) with (GAA)n repeats of different lengths (short: n=9, medium: n=75 or long: n=115) by chemical probing of triple helical and single stranded regions. We found that a triplex structure (H-DNA) forms at GAA repeats of different lengths; however, single stranded regions were not detected within the medium size pathological repeat, suggesting the presence of a more complex structure. Furthermore, (GAA)4-PNA binding of the repeat abolished all detectable triplex DNA structures, whereas (CTT)5-PNA did not. We present evidence that (GAA)4-PNA can invade the DNA at the repeat region by binding the DNA CTT strand, thereby preventing non-canonical-DNA formation, and that triplex invasion complexes by (CTT)5-PNA form at the GAA repeats. Locked nucleic acid (LNA) oligonucleotides also inhibited triplex formation at GAA repeat expansions, and atomic force microscopy analysis showed significant relaxation of plasmid morphology in the presence of GAA-LNA. Thus, by inhibiting disease related higher order DNA structures in the Frataxin gene, such PNA and LNA oligomers may have potential for discovery of drugs aiming at recovering Frataxin expression