Synthèse et caractérisation de porphyrines et de métalloporphyrines à activité anti-prion

Parmi les problèmes posés par le prion et les maladies à prion, deux ont retenu notre attention, comme la résistance de la protéine du prion pathogène, PrPres aux procédés de désinfection et le fait qu'il n'existe aucun médicament. Notre double but est d'inactiver la PrPres dans des conditions douces, basées sur les propriétés de catalyse d'oxydation des métalloporphyrines et de rechercher une nouvelle molécule de type métalloporphyrine active en thérapeutique. Nous avons synthétisé une quarantaine de porphyrines portant des groupements polaires bifonctionnels variables dans le but de cibler et d'interagir avec PrPres. Ces groupements ont été introduits en fonctionnalisant des porphyrines en série TF5PP par une méthode de substitution nucléophile aromatique. Nous avons aussi élaboré une famille de porphyrines tétracationiques dérivant d'une porphyrine de zinc générée par électrosynthèse pour laquelle les charges positives sont directement portées par le macrocycle. Nous avons également fait varier la nature du métal (Mn, Fe, Cu, Zn). Des tests cellulaires in vitro ont montré que neuf porphyrines ont une activité anti-prion avec des IC50 inférieures à 1 [mu]M dont deux sont inférieures o voisines de 100 nM. In vivo deux porphyrines P14 et P8 administrées par voie intracérébrale ont permis d'augmenter la durée de vie des souris de 20 à 50 % par rapport au lot témoin non traité. L'administration de P20 et P8 ont permis de diminuer respectivement la quantité en PrPres au niveau de la rate de 55 et 35 %. En dépollution, nous avons montré que nos systèmes de catalyse d'oxydation à base de certaines de nos métalloporphyrines étaient capables dégrader le prion en solution.Among the problems arising from the prion and the diseases with prion, two held our attention, like the resistance of pathogenic prion protein, PrPres with the disinfection processes and the fact that there is not any drug. Our double goal is to inactivate PrPres under soft conditions, based on the catalytic properties of metalloporphyrins in oxidation and to seek a new metalloporphyrin for therapeutic applications. Forty porphyrins were synthesized carrying variable bifunctional polar groups with an aim of targeting and interacting with PrPres. These groups were introduced by porphyrins functionalization in series TF5PP by a nucleophilic aromatic substitution. We also worked out a family of tetracationic porphyrins deriving from a zinc porphyrin generated by electrosynthesis for which the positive charges are directly carried by the macrocycle. We also varied the nature of metal (Mn, Fe, Cu, Zn). In vitro cellular tests showed that ten porphyrins have an anti-prion activity with IC50 lower than 1 [mu]M to which two are lower or close to 100 nM. In vivo, two porphyrins, P14 and P8, managed by intracerebral way made it possible to increase the lifespan of the mice from 20 to 50 % compared to the pilot batch untreated. The administration of P20 and P8 made it possible respectively to decrease the quantity in PrPres on the level of spleen of 55 and 35 %. For disinfection, we showed that our catalysis systems of oxidation containing some of our metalloporphyrins were able to degrade the prion in solution.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

Laccases as palladium oxidases

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The Protein Environment Drives Selectivity for Sulfide Oxidation by an Artificial Metalloenzyme

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A Multi-Addressable Switch Based on the Dimethyldihydropyrene Photochrome with Remarkable Proton-Triggered Photo-opening Efficiency

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Unsymmetrical Binding Modes of the HOPNO Inhibitor of Tyrosinase: From Model Complexes to the Enzyme

International audienceThe deciphering of the binding mode of tyrosinase (Ty) inhibitors is essential to understand how to regulate the tyrosinase activity. In this paper, by combining experimental and theoretical methods, we studied an unsymmetrical tyrosinase functional model and its interaction with 2-hydroxypyridine-N-oxide (HOPNO), a new and efficient competitive inhibitor for bacterial Ty. The tyrosinase model was a dinuclear copper complex bridged by a chelated ring with two different complexing arms (namely (bis(2-ethylpyridyl)amino)methyl and (bis(2-methylpyridyl)amino)methyl). The geometrical asymmetry of the complex induces an unsymmetrical binding of HOPNO. Comparisons have been made with the binding modes obtained on similar symmetrical complexes. Finally, by using quantum mechanics/molecular mechanics (QM/MM) calculations, we studied the binding mode in tyrosinase from a bacterial source. A new unsymmetrical binding mode was obtained, which was linked to the second coordination sphere of the enzyme

Crystallographic snapshots of the reaction of aromatic C-H with O2 catalyzed by a protein-bound iron complex

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