Pegvisomant in Acromegaly and Gigantism

Pegvisomant is a GH antagonist used in acromegaly in gigantism. Pegvisomant is a modified GH molecule with pegylation to increase half-life and nine amino acid substitutions to modify GH receptor affinity and dimerization. Pegvisomant leads to an IGF1 decrease. It is administered subcutaneously every day with a median dose of 15 mg/day in meta-analysis. This treatment is indicated in acromegaly or gigantism in case of resistance to somatostatin analogs. This drug leads to a control of acromegaly in 90% of patients in phase III study and about 70% of patients in real-life study. In gigantism, only 50% of children are controlled with pegvisomant. It is a well-tolerated treatment with hepatic side effects in 3% of cases, headache in 2% of cases, and lipohypertrophy in 3% of cases. Pegvisomant does not act on adenoma size, and 6% of increasing tumour size is observed. Indeed, pegvisomant is an antagonist of GH receptor with a good efficacy which can be used alone or in association with somatostatin analog or cabergoline if acromegaly is not controlled by a somatostatin analog

Déviation de l'auto-immunité chez la souris NOD invalidée pour la voie ICOS/ICOSL

Le modèle murin le plus utilisé pour le diabète de type 1 est la souris NOD. L activation des lymphocytes T autoréactifs vis à vis des cellules béta nécessite la reconnaissance par le TCR de l auto antigène présenté par le CMH ainsi que des signaux de co stimulation. Nous apportons la preuve que la voie de costimulation ICOS/ICOSL est indispensable au développement du diabète chez la souris NOD. En effet, les souris invalidées pour le gène Icos ou IcosL sont protégées du diabète. Nous avons démontré que cette protection est liée à un défaut d activation des LT diabétogènes. De façon inattendue, nous avons observé chez ces souris ICOS-/- et ICOSL-/- une neuromyopathie. Cette pathologie se développe parallèlement au diabète chez la souris ICOSL+/+. Sur le plan histologique, le muscle strié périphérique et le nerf périphérique est envahi par un infiltrat lymphocytaire et par des cellules présentatrices d antigène. Nous avons démontré par des expériences de transfert adoptif que la neuromyopathie est une maladie auto-immune données, nous avons étudié les souris NOD ICOSL-/- CIITA-/-. Ces souris sont dépourvues de lymphocytes T -CD4+ et ne développent pas de neuromyopathie ni de diabète. De même, nous avons étudié les souris NOD ICOSL-/- béta2m-/-. Ces souris sont dépourvues de lymphocytes T-CD8+ et développent une neuromyopathie. Cette déviation de l auto-immunité est liée à l interaction entre les LT et les lymphocytes B via le signal ICOS/ICOSL. Nous avons prouvé via des expériences de transfert et de chimères que l absence de signal ICOS/ICOSL entre les lymphocytes T et les lymphocytes B oriente l auto-immunité vers le système nerveux périphérique et le muscle strié. Enfin, l analyse du spectre de spécificité des anticorps présent chez la souris ICOSL-/- par western blot puis par spectrométrie de masse a précisé les cibles antigéniques de la myopathie. L invalidation de la voie ICOS/ICOSL conduit donc à une déviation de l auto-immunité du pancréas vers le muscle et le système nerveux périphérique. Ces données prouvent que la voie ICOS/ICOSL est indispensable à l initiation du diabète, mais aussi au contrôle de l auto-immunitéCostimulation pathways are described as central in T cell activation and the control of autoimmune responses. We previously reported that NOD mice that are deficient for the icosl gene are protected from diabetes, but instead develop a spontaneous autoimmune neuromyopathy. The general phenotype of the neuromyopathy observed in ICOSL-/- NOD mice is globally similar to that observed in ICOS-/- and ICOS-/-ICOSL-/- double knockout NOD mice. The neuromyopathy is observed in 100% of female mice by the age of 35 weeks. The neuropathy remains limited to the peripheral nerve tissue. The disease is characterized by an infiltration of immune cells: CD4+ T cells, CD8+ T cells, dendritic cells and B lymphocytes, but does not extend to the central nervous system. A similar infiltrate is seen in muscles. Autoimmune neuromyopathy can be transfer to naive recipients by T lymphocytes. Transfer is achieved in NOD.scid recipient mice by CD4+ T-cells, although not by CD8+ T-cells, isolated from 35 week old ICOSL-/- NOD. The predominant role of CD4+T-cells is further demonstrated in this model by the observation that CIITA-/-ICOSL-/- NOD mice do not developed the neuromyopathy. By contrast, u2m-/-ICOSL-/- NOD mice develop a neuromyopathy. We obtained evidence (in chimeric mice) that the interaction between antigen-presenting cells (APC) and T lymphocytes via ICOS/ICOSL is a prerequisite to the development of diabetes, while the loss of the interaction between T lymphocytes and APC play a key role in the development of nervous and muscular autoimmunity. Finally, the spectrum analysis of antibodies specificity in mouse ICOSL-/- with Western blot and mass spectrometry indicated the antigenic targets of myopathy. Altogether, our data indicate that the deviation of autoimmunity in NOD mice from the pancreas to muscles and the peripheral nervous system in the absence of ICOS/ICOSL signal is dependent on the loss of the physiological interaction between T cells and APCPARIS5-Bibliotheque electronique (751069902) / SudocSudocFranceF

Should We Assess Pituitary Function in Children After a Mild Traumatic Brain Injury? A Prospective Study

Objective: The aim of this study was to evaluate the frequency of hypopituitarism following TBI in a cohort of children who had been hospitalized for mild TBI and to identify the predictive factors for this deficiency.Design: A prospective study was conducted on children between 2 and 16 years of age who had been hospitalized for mild TBI according to the Glasgow Coma Scale between September 2009 and June 2013. Clinical parameters, basal pituitary hormone assessment at 0, 6, and 12 months, as well as a dynamic testing (insulin tolerance test) 12 months after TBI were performed.Results: The study included 109 children, the median age was 8.5 years. Patients were examined 6 months (n = 99) and 12 months (n = 96) after TBI. Somatotropic deficiency (defined by a GH peak <20 mUI/l in two tests, an IGF-1 <-1SDS and a delta height <0SDS) were confirmed in 2 cases. One case of gonadotrophic deficiency occurred 1 year after TBI among 13 pubertal children. No cases of precocious puberty, 5 cases of low prolactin level, no cases of corticotropic insufficiency (cortisol peak <500 nmol/l) and no cases diabetes insipidus were recorded.Conclusion: Pituitary insufficiency was present 1year after mild TBI in about 7% of children. Based on our results, we suggest testing children after mild TBI in case of clinical abnormalities. i.e., for GH axis, IGF-1, which should be assessed in children with a delta height <0 SDS, 6 to 12 months after TBI, and a dynamic GH testing (preferentially by an ITT) should be performed in case of IGF-1 <-1SDS, with a GH threshold at 20 mUI/L. However, if a systematic pituitary assessment is not required for mild TBI, physicians should monitor children 1 year after mild TBI with particular attention to growth and weight gain

Déviation de l’auto-immunité chez la souris NOD invalidée pour la voie ICOS/ICOSL

Costimulation pathways are described as central in T cell activation and the control of autoimmune responses. We previously reported that NOD mice that are deficient for the icosl gene are protected from diabetes, but instead develop a spontaneous autoimmune neuromyopathy. The general phenotype of the neuromyopathy observed in ICOSL-/- NOD mice is globally similar to that observed in ICOS-/- and ICOS-/-ICOSL-/- double knockout NOD mice. The neuromyopathy is observed in 100% of female mice by the age of 35 weeks. The neuropathy remains limited to the peripheral nerve tissue. The disease is characterized by an infiltration of immune cells: CD4+ T cells, CD8+ T cells, dendritic cells and B lymphocytes, but does not extend to the central nervous system. A similar infiltrate is seen in muscles. Autoimmune neuromyopathy can be transfer to naive recipients by T lymphocytes. Transfer is achieved in NOD.scid recipient mice by CD4+ T-cells, although not by CD8+ T-cells, isolated from 35 week old ICOSL-/- NOD. The predominant role of CD4+T-cells is further demonstrated in this model by the observation that CIITA-/-ICOSL-/- NOD mice do not developed the neuromyopathy. By contrast, ȕ2m-/-ICOSL-/- NOD mice develop a neuromyopathy. We obtained evidence (in chimeric mice) that the interaction between antigen-presenting cells (APC) and T lymphocytes via ICOS/ICOSL is a prerequisite to the development of diabetes, while the loss of the interaction between T lymphocytes and APC play a key role in the development of nervous and muscular autoimmunity. Finally, the spectrum analysis of antibodies specificity in mouse ICOSL-/- with Western blot and mass spectrometry indicated the antigenic targets of myopathy. Altogether, our data indicate that the deviation of autoimmunity in NOD mice from the pancreas to muscles and the peripheral nervous system in the absence of ICOS/ICOSL signal is dependent on the loss of the physiological interaction between T cells and APCLe modèle murin le plus utilisé pour le diabète de type 1 est la souris NOD. L’activation des lymphocytes T autoréactifs vis à vis des cellules béta nécessite la reconnaissance par le TCR de l’auto antigène présenté par le CMH ainsi que des signaux de co stimulation. Nous apportons la preuve que la voie de costimulation ICOS/ICOSL est indispensable au développement du diabète chez la souris NOD. En effet, les souris invalidées pour le gène Icos ou IcosL sont protégées du diabète. Nous avons démontré que cette protection est liée à un défaut d’activation des LT diabétogènes. De façon inattendue, nous avons observé chez ces souris ICOS-/- et ICOSL-/- une neuromyopathie. Cette pathologie se développe parallèlement au diabète chez la souris ICOSL+/+. Sur le plan histologique, le muscle strié périphérique et le nerf périphérique est envahi par un infiltrat lymphocytaire et par des cellules présentatrices d’antigène. Nous avons démontré par des expériences de transfert adoptif que la neuromyopathie est une maladie auto-immune données, nous avons étudié les souris NOD ICOSL-/- CIITA-/-. Ces souris sont dépourvues de lymphocytes T -CD4+ et ne développent pas de neuromyopathie ni de diabète. De même, nous avons étudié les souris NOD ICOSL-/- béta2m-/-. Ces souris sont dépourvues de lymphocytes T-CD8+ et développent une neuromyopathie. Cette déviation de l’auto-immunité est liée à l’interaction entre les LT et les lymphocytes B via le signal ICOS/ICOSL. Nous avons prouvé via des expériences de transfert et de chimères que l’absence de signal ICOS/ICOSL entre les lymphocytes T et les lymphocytes B oriente l’auto-immunité vers le système nerveux périphérique et le muscle strié. Enfin, l’analyse du spectre de spécificité des anticorps présent chez la souris ICOSL-/- par western blot puis par spectrométrie de masse a précisé les cibles antigéniques de la myopathie. L’invalidation de la voie ICOS/ICOSL conduit donc à une déviation de l’auto-immunité du pancréas vers le muscle et le système nerveux périphérique. Ces données prouvent que la voie ICOS/ICOSL est indispensable à l’initiation du diabète, mais aussi au contrôle de l’auto-immunit

Autoimmune deviation in ICOSL-/- NOD mice

Le modèle murin le plus utilisé pour le diabète de type 1 est la souris NOD. L’activation des lymphocytes T autoréactifs vis à vis des cellules béta nécessite la reconnaissance par le TCR de l’auto antigène présenté par le CMH ainsi que des signaux de co stimulation. Nous apportons la preuve que la voie de costimulation ICOS/ICOSL est indispensable au développement du diabète chez la souris NOD. En effet, les souris invalidées pour le gène Icos ou IcosL sont protégées du diabète. Nous avons démontré que cette protection est liée à un défaut d’activation des LT diabétogènes. De façon inattendue, nous avons observé chez ces souris ICOS-/- et ICOSL-/- une neuromyopathie. Cette pathologie se développe parallèlement au diabète chez la souris ICOSL+/+. Sur le plan histologique, le muscle strié périphérique et le nerf périphérique est envahi par un infiltrat lymphocytaire et par des cellules présentatrices d’antigène. Nous avons démontré par des expériences de transfert adoptif que la neuromyopathie est une maladie auto-immune données, nous avons étudié les souris NOD ICOSL-/- CIITA-/-. Ces souris sont dépourvues de lymphocytes T -CD4+ et ne développent pas de neuromyopathie ni de diabète. De même, nous avons étudié les souris NOD ICOSL-/- béta2m-/-. Ces souris sont dépourvues de lymphocytes T-CD8+ et développent une neuromyopathie. Cette déviation de l’auto-immunité est liée à l’interaction entre les LT et les lymphocytes B via le signal ICOS/ICOSL. Nous avons prouvé via des expériences de transfert et de chimères que l’absence de signal ICOS/ICOSL entre les lymphocytes T et les lymphocytes B oriente l’auto-immunité vers le système nerveux périphérique et le muscle strié. Enfin, l’analyse du spectre de spécificité des anticorps présent chez la souris ICOSL-/- par western blot puis par spectrométrie de masse a précisé les cibles antigéniques de la myopathie. L’invalidation de la voie ICOS/ICOSL conduit donc à une déviation de l’auto-immunité du pancréas vers le muscle et le système nerveux périphérique. Ces données prouvent que la voie ICOS/ICOSL est indispensable à l’initiation du diabète, mais aussi au contrôle de l’auto-immunitéCostimulation pathways are described as central in T cell activation and the control of autoimmune responses. We previously reported that NOD mice that are deficient for the icosl gene are protected from diabetes, but instead develop a spontaneous autoimmune neuromyopathy. The general phenotype of the neuromyopathy observed in ICOSL-/- NOD mice is globally similar to that observed in ICOS-/- and ICOS-/-ICOSL-/- double knockout NOD mice. The neuromyopathy is observed in 100% of female mice by the age of 35 weeks. The neuropathy remains limited to the peripheral nerve tissue. The disease is characterized by an infiltration of immune cells: CD4+ T cells, CD8+ T cells, dendritic cells and B lymphocytes, but does not extend to the central nervous system. A similar infiltrate is seen in muscles. Autoimmune neuromyopathy can be transfer to naive recipients by T lymphocytes. Transfer is achieved in NOD.scid recipient mice by CD4+ T-cells, although not by CD8+ T-cells, isolated from 35 week old ICOSL-/- NOD. The predominant role of CD4+T-cells is further demonstrated in this model by the observation that CIITA-/-ICOSL-/- NOD mice do not developed the neuromyopathy. By contrast, ȕ2m-/-ICOSL-/- NOD mice develop a neuromyopathy. We obtained evidence (in chimeric mice) that the interaction between antigen-presenting cells (APC) and T lymphocytes via ICOS/ICOSL is a prerequisite to the development of diabetes, while the loss of the interaction between T lymphocytes and APC play a key role in the development of nervous and muscular autoimmunity. Finally, the spectrum analysis of antibodies specificity in mouse ICOSL-/- with Western blot and mass spectrometry indicated the antigenic targets of myopathy. Altogether, our data indicate that the deviation of autoimmunity in NOD mice from the pancreas to muscles and the peripheral nervous system in the absence of ICOS/ICOSL signal is dependent on the loss of the physiological interaction between T cells and AP

Sex Bias in Differentiated Thyroid Cancer

International audienceDifferentiated thyroid cancers are more frequent in women than in men. These different frequencies may depend on differences in patient’s behavior and in thyroid investigations. However, an impact on sexual hormones is likely, although this has been insufficiently elucidated. Estrogens may increase the production of mutagenic molecules in the thyroid cell and favor the proliferation and invasion of tumoral cells by regulating both the thyrocyte enzymatic machinery and the inflammatory process associated with tumor growth. On the other hand, the worse prognosis of thyroid cancer associated with the male gender is poorly explained

Endocrine side-effects of anti-cancer drugs: thyroid effects of tyrosine kinase inhibitors

International audienceTyrosine kinase inhibitors (TKIs) are currently used by most oncologists. Among their side effects, thyroid dysfunctions are nowadays clearly observed. Whereas changes in thyroid function tests have been originally described with sunitinib, we now know that many TKIs can induce hypothyroidism and hyperthyroidism. In this study, the various molecules implicated in thyroid dysfunctions are analysed and the latest data on physiopathological mechanisms are approached in order to propose a strategy of thyroid monitoring of patients on TKI therapy.</p

Épidémiologie du diabète de type 1 et de ses complications

International audienceEpidemiology of type 1 diabetes and its complications. The prevalence of type 1 diabetes in adult is estimated at 0.3 to 0.5%, or 10% of all types of diabetes. In youth less than 15 years, in France, the incidence of type 1 diabetes is 18 per 100,000 over the period 2013-2015 (based on the National Health Data System), corresponding to an approximate prevalence of 1.3 per 1000. The incidence of diabetes in youth increases by 3 to 4% per year, an increase seen in France since 1988. With the intensification of treatment (resulting in HbA1c around 8% on average over the entire follow-up), after 30 years of progression of diabetes (in subjects aged 50 years on average), it was observed that the prevalence of severe retinopathy (requiring laser treatment) was nearly 15%, microalbuminuria 15%, macroproteinuria 4%, advanced renal failure less than 2%, clinical neuropathy 24%, and macrovascular complications around 5%.</p

Human amniotic fluid-based exposure levels of phthalates and bisphenol A mixture reduce INSL3/RXFP2 signaling

International audienc