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Mechanismen immunologischer Toleranz
Hintergrund
Die Schwangerschaft ist ein natĂŒrliches, erfolgreiches Modell immunologischer Toleranz [1]. Das Kind, dessen genetisches Material zu 50% allogen ist, wird wĂ€hrend der Zeit seiner intrauterinen Entwicklung vom mĂŒtterlichen Immunsystem akzeptiert. Ein Zustand, der fundamentalen Regeln der Transplantationsimmunologie (Selbst-Fremd Erkennung) widerspricht. Beim Aufbau der fetomaternalen GrenzflĂ€che wachsen fetale Zellen (sog. Trophoblasten) in die mĂŒtterliche Uterusschleimhaut ein, arrodieren mĂŒtterliche BlutgefĂ€Ăe und bilden in der reifen Plazenta die Auskleidung eines mĂŒtterlichen Blutsees [2]. Dieses trophoblastĂ€re Synzytium ist also gleichermaĂen fetales Epithel wie plazentares Endothel und interagiert mit mĂŒtterlichen Leukozyten [3].
Die Frage immunologischer Toleranz ist jedoch auch in der Kanzerogenese und in der Etablierung des Tumormikromilieus von entscheidender Bedeutung [4]. Die Entstehung und immunologische Etablierung eines malignen Tumors ist die gemeinsame Endstrecke eines letztendlich ungerichteten Prozesses. Die Charakteristika einer malignen Erkrankung sind daher in hohem MaĂe individuell. Ausdruck dessen ist die zunehmende Hinwendung zu individualisierten Krebstherapien (sog. targeted therapies) wie sie z.B. auch immuntherapeutische AnsĂ€tze darstellen [5]. Der spezifische Aufbau immunologischer Toleranz an der Tumor-Stroma GrenzflĂ€che ist auf Grund der groĂen interindividuellen Unterschiede im humanen System nur schwer nachzuvollziehen. DemgegenĂŒber verlĂ€uft der Aufbau des spezifischen immunologischen Mikromilieus an der fetomaternalen GrenzflĂ€che entlang geordneter Bahnen, deren Erforschung allgemeine Prinzipien der Toleranzentwicklung im humanen System zu Tage fördern könnte. Das vorliegende Habilitationsprojekt widmet sich Mechanismen immunologischer Toleranz und ihrer Durchbrechung am Plazenta- und Tumor-Modell.
Bisher bearbeitete Fragestellungen
Dendritische Zellen (DC) besetzen eine zentrale Schaltstelle des Immunsystems und können einerseits antigenspezifische cytotoxische T-Zell Immunantworten induzieren, andererseits im steady state fĂŒr immunologische Toleranz sorgen [6, 7]. Ihre Eigenschaft der spezifischen Immuninduktion prĂ€destinieren DC fĂŒr eine individualisierten Krebs-Immuntherapie, deren immunogene Eigenschaften wir in Zellkultur-Modellen beurteilen konnten [8]. Apoptose als der physiologische Zelluntergang induziert peripher (d.h. auĂerhalb lymphatischer Organe) vermittelt ĂŒber DC immunologische Toleranz. Apoptotisch zu Grunde gegangene Zellen werden dabei von DC aufgenommen und so aufbereitet, dass ihre charakteristische Proteinstruktur von cytotoxischen T-Zellen erkannt wird. ZusĂ€tzliche Signale bestimmen nun, ob diesen T-Zellen angezeigt wird, die betreffende Proteinstruktur zu tolerieren oder dagegen eine Immunantwort zu induzieren [9, 10]. Eine solche Immunantwort ist hochspezifisch und bietet sich daher als targeted therapy in der Krebstherapie an [11]. Wir konnten in diesem Zusammenhang den Weg apoptotischen Tumormaterials in Zellkultur-DC genauer verfolgen und als Einflussfaktor der folgenden Immunantwort nĂ€her charakterisieren [12].
Neben der Charakteristik des aufgenommen Zellmaterials ist die Eigenart jener zusĂ€tzlichen Signale (den von P. Matzinger erstmals so genannten âGefahrensignalenâ) von entscheidender Bedeutung fĂŒr die Immunantwort. Gefahrensignale sind immunologische Muster, die eine Infektion oder ZellschĂ€digung kennzeichnen und eine pathogen- und gewebsspezifische Immunreaktion nach sich ziehen. So konnten wir mit Adenosin-Triphosphat ein obligat intrazellulĂ€res MolekĂŒl als ein solches Gefahrensignal charakterisieren [13]. An die Stelle der klassischen Unterscheidung zwischen Selbst- und Fremd tritt damit die Unterscheidung zwischen Gefahr und Nicht-Gefahr. Der Zustand der Nicht-Gefahr der sog. steady state wird in diesem Modell mit der Induktion einer gewebsspezifischen Toleranz andererseits jede SchĂ€digung durch ein Pathogen durch eine auf Pathogen und Gewebe maĂgeschneiderte Immunreaktion beantwortet. Das lokale Gewebe ist in diesem Modell Auslöser und Ziel der Immunantwort wĂ€hrend im klassischen Selbst Fremd Modell das Immunsystem der Auslöser und das Gewebe lediglich das Zielorgan darstellt [14].
Bonney und Matzinger konnten im Maus-Modell zeigen, dass diese Unterscheidung zwischen intakter systemischer Immunantwort und lokaler Immuntoleranz auch auf das klassische Paradoxon der Fortpflanzung zutrifft [15]. Hieran anknĂŒpfend konnten wir im humanen in vitro System Glycodelin, ein progesteronabhĂ€ngiges Glycoprotein der fetomaternalen GrenzflĂ€che, als einen solchen lokalen Faktor im Hinblick auf eine Toleranzinduktion in DC nachweisen [16]. Im Rahmen hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen gelang es zudem erstmals, eine Rolle des Aktivierungszustandes dendritischer Zellen am Patientenmaterial zu zeigen [17]. In der FrĂŒhschwangerschaft konnten wir auĂerdem nachweisen, dass eine verminderte Expression von Glycodelin mit einem Abortgeschehen assoziiert ist [18]. Das ansonsten schwangerschaftsspezifische lokal immunsuppressive Glycodelin wird jedoch auch von gynĂ€kologischen Tumoren im Rahmen der Karzinogenese zur lokalen Immunsuppression benutzt. Im Ovarialkarzinom konnten wir Glycodelin-abhĂ€ngige Immunsupression auf Zellkultur-DC ebenso nachweisen wie eine Korrelation mit dem Ăstrogen- und Progesteronrezeptorstatus als prĂ€diktivem Faktor in histologischen Schnitten des Mammakarzinoms [19; 21]
Eine der zentralen Aufgaben der fetomaternalen GrenzflĂ€che ist die Trennung des mĂŒtterlichen und kindlichen Blutkreislaufes. Bei einem Leck dieser Trennung kann es zum Ausbluten des Feten in den Kreislauf der Mutter kommen. Mechanische Belastung wurde lange Zeit als ein Hauptriskofaktor fĂŒr dieses seltene, jedoch in seinem Verlauf oftmals sehr dramatische Krankheitsbild gesehen. In einer Beobachtungsstudie konnten wir mit einem sehr sensitiven durchfluĂzytometrischen Testverfahren jedoch eine plazentare EntzĂŒndungsreaktion als bislang nicht beschriebenen Risikofaktor etablieren [22].
Ein lange Zeit mit besonderer Aufmerksamkeit verfolgter Risikofaktor einer fetomaternalen Transfusion Besonderes war die mechanische Belastung im Rahmen der sog. Ă€uĂeren Wendung, bei der ein Kind am Ende der Schwangerschaft aus Beckenendlage durch Manipulation von auĂen in eine SchĂ€dellage gedreht wird, um eine vaginale Geburt aus SchĂ€dellage zu ermöglichen. Die Sicherheit des Kindes steht dabei naturgemÀà an oberster Stelle. In einer klinischen Beobachtungs-Studien konnten wir mit einem sehr sensitiven durchfluĂzytometrischen Testverfahren dazu beitragen die Volumina der fetomaternalen Transfusion im Rahmen einer Ă€uĂeren Wendung mit o.g. Testverfahren genauer zu quantifizieren und den Einfluss der mechanischen Belastung auf die fetomaternale Transfusion damit zu relativieren [23]
On the Predictability of Talk Attendance at Academic Conferences
This paper focuses on the prediction of real-world talk attendances at
academic conferences with respect to different influence factors. We study the
predictability of talk attendances using real-world tracked face-to-face
contacts. Furthermore, we investigate and discuss the predictive power of user
interests extracted from the users' previous publications. We apply Hybrid
Rooted PageRank, a state-of-the-art unsupervised machine learning method that
combines information from different sources. Using this method, we analyze and
discuss the predictive power of contact and interest networks separately and in
combination. We find that contact and similarity networks achieve comparable
results, and that combinations of different networks can only to a limited
extend help to improve the prediction quality. For our experiments, we analyze
the predictability of talk attendance at the ACM Conference on Hypertext and
Hypermedia 2011 collected using the conference management system Conferator
High-fidelity simulation increases obstetric self-assurance and skills in undergraduate medical students
Objective: Teaching intrapartum care is one of the most challenging tasks in undergraduate medical education. High-fidelity obstetric simulators might support students' learning experience. The specific educational impact of these simulators compared with traditional methods of model-based obstetric teaching has not yet been determined. Study design: We randomly assigned 46 undergraduate medical students to be taught using either a high-fidelity simulator or a scale wood-and-leather phantom. Their self-assessments were evaluated using a validated questionnaire. We assessed obstetric skills and asked students to solve obstetric paper cases. Main outcome measures: Assessment of fidelity-specific teaching impact on procedural knowledge, motivation, and interest in obstetrics as well as obstetric skills using high- and low-fidelity training models. Results: High-fidelity simulation specifically improved students' feeling that they understood both the physiology of parturition and the obstetric procedures. Students in the simulation group also felt better prepared for obstetric house jobs and performed better in obstetric skills evaluations. However, the two groups made equivalent obstetric decisions. Conclusion: This study provides first data on the impact of high-fidelity simulation in an undergraduate setting
Effects of Progesterone and Its Antagonist Mifepristone on Progesterone Receptor A Expression in Human Umbilical Vein Endothelial Cells
Effects of female steroid hormones on endothelial cells are gaining increased importance due to several studies on the effects of hormonal treatment on cardiovascular risk. Recent data argue for an improvement of endothelium-derived relaxation and impaired vascular contraction by estradiol, whereas progesterone and testosterone might entail contrary effects. So far, gestagenic influence on endothelial cell physiology is poorly understood. Human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) exposed to the female sex hormones estradiol and progesterone show expression of estrogen receptor-beta (ER beta) and progesterone receptor A (PR-A), and are negative for ER alpha and PR-B. The aim of this study was to analyze the expression and stimulation of PR-A and -B in HUVECs after stimulation with progesterone and PR antagonists that are commercially available. PR-B expression or upregulation was abrogated after application of progesterone or antagonists to HUVECs. Expression of PR-A could be significantly upregulated with progesterone and mifepristone. Unexpectedly, stimulation with the progesterone antagonist RU486 (mifepristone) was accomplished by an upregulation of PR-A expression in our study. We conclude that gestagenic effects on HUVECs independent of modulators are mediated via the PR-A. Copyright (C) 2009 S. Karger AG, Base
Flowcytometric assessment of fetomaternal hemorrhage during external cephalic version at term
External cephalic version (ECV) at term is a safe procedure and reduces the incidence of cesarean sections for breech presentation. One of the known complications, however, is an ECV-related disruption of the placental barrier and a subsequent transfusion of fetal blood into maternal circulation. While the incidence of ECV-related fetomaternal hemorrhage (FMH) has been determined recently in a large trial using a manual Kleihauer-Betke test (KBT), questions remain on the amount of ECV-related FMH. KBT, which detects fetal red blood cells (RBC) on the basis of acidic resistance of fetal hemoglobin (HbF), is known to be a sensitive test, yet prone to procedural errors limiting its accuracy in quantifying FMH. In this study we investigated 50 patients for FMH before and after ECV, using a dual-color flow cytometric test kit with a lower limit of quantification of 0.05% fetal RBC in maternal peripheral blood. Three patients had a quantifiable increase of fetal RBC detected after ECV (0.06%; 0.08%; 0.1%). None of these subtle increments was predictable by ECV-related clinical parameters or translated into fetal compromise. Using a sensitive and accurate flow cytometric test method, our data provide further assurance to mothers on the safety of ECV at term
Dendritische Zellen in der Immuntherapie des Pankreaskarzinoms
Dendritische Zellen können in ihrer Eigenschaft als antigen-prÀsentierende Zellen adaptive Immunantworten induzieren. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass DC im Menschen eine durch zytotoxische T-Zellen getragene Anti-Tumor-Immunantwort induzieren können. Im Rahmen dieser klinischen Studien ist die Frage nach der wirksamsten Tumor-Antigen-PrÀparation noch unbeantwortet.
In der vorliegenden Arbeit wurden DC mit unterschiedlichen AntigenprĂ€parationen der HLA-A2+ Pankreaskarzinom-Zelllinie Panc-1 gepulst und hinsichtlich ihrer KapazitĂ€t verglichen, T-Zellen zu aktivieren. Unterschiedliche AntigenprĂ€parationen aus apoptotischem Tumormaterial wurden mit nekrotischem Tumormaterial verglichen, da fĂŒr phagozytiertes apoptotisches Zellmaterial eine KreuzprĂ€sentation auf MHC-I-MolekĂŒlen der DC beschrieben wird. Eine solche KreuzprĂ€sentation könnte, so war das Ziel, zu einer gesteigerten tumorspezifischen zellulĂ€ren Immunantwort fĂŒhren.
Apoptotisches Tumormaterial wurde durch die Behandlung der Tumorzellen mit UV-B-Licht oder Hyperthermie gewonnen und entweder als Zellsuspension oder als zellfreier Ăberstand (apoptotische Körperchen) zur Pulsung der DC verwandt. Als Modell fĂŒr nekrotisches Tumormaterial diente durch Frier-Tau-Zyklen gewonnenes Tumorzelllysat. Monozyten-abgeleitete DC von HLA-A2+ Spendern wurden mit Tumorantigen gepulst, danach ausgereift und mit autologen mononukleĂ€ren Zellen des peripheren Blutes (PBMC) kokultiviert. Nach drei Restimulationen im Abstand von jeweils einer Woche, wurde die T-Zell-Aktivierung mittels einer intrazellulĂ€ren IFN-Îł-Messung sowie ZytotoxizitĂ€tsassays bestimmt.
Im Vergleich mit Lysat induzierte das Pulsen der DC mit apoptotischen Tumorzellen eine höhere Frequenz aktivierter zytotoxischer T-Zellen und T-Helferzellen sowie eine gröĂere MHC-I-restringierte Tumorzelllyse. Es konnte dabei keine Aktivierung von natĂŒrlichen Killerzellen (NK-Zellen) oder Îł/ÎŽ Zellen festgestellt werden. Wurden die DC mit ganzen apoptotischen Tumorzellen gepulst zeigte sich eine noch ausgeprĂ€gtere Tumorzelllyse. In diesem Fall jedoch konnte die lytische AktivitĂ€t nur zum Teil durch MHC-I-blockierende Antikörper unterbunden werden. AuĂerdem wurden die Kontrollzelllinien Kato-III und K562 ebenfalls lysiert. Beides sind Hinweise auf eine Beteiligung von NK-Zellen an der Tumorzelllyse. In der Tat konnten intrazellulĂ€re IFN-Îł-FĂ€rbungen neben einer Aktivierung von zytotoxischen T-Zellen und T-Helferzellen auch eine Aktivierung von NK- und Îł/ÎŽ T-Zellen zeigen. Transwell-Kultivierungs-Experimente erbrachten daraufhin den Nachweis, dass die festgestellte NK-Zell-Aktivierung abhĂ€ngig war von direktem Zell-zu-Zell Kontakt mit Tumorzellen und gleichzeitiger Anwesenheit von DC-produziertem IL-12.
Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Wahl der AntigenprÀparation eine entscheidende Determinante in der therapeutischen Initiation einer Anti-Tumor-Immunantwort ist. Anti-Tumor-Vakzine, die aus DC und apoptotischen Tumorzellen bestehen, könnten in vivo sowohl Effektorzellen des adaptiven als auch des angeborenen Immunsystems aktivieren
In silico-Design, Synthese und Evaluation von Kinase- und Proteasom-Inhibitoren sowie Fluoreszenzsonden.
Ăbergeordnetes Ziel dieser Arbeit war die systematische Anwendung interdisziplinĂ€rer Methoden des modernen Wirkstoffdesigns sowie deren Weiter- und Neuentwicklung. Mit Bortezomib und Carfilzomib sind bereits zwei Inhibitoren des 20S-Proteasoms zur Behandlung schwerer Tumorerkrankungen des blutbildenden Systems zugelassen, die jedoch aufgrund ihres (pseudo)-irreversiblen Bindungsmodus nicht zur Behandlung solider Tumoren geeignet sind. alpha-Ketophenylamide, allen voran die Leitstruktur BSc2189, binden nicht nur nachweislich reversibel, sondern bieten durch den Kontakt mit der gestrichenen Seite der Ă5-Untereinheit völlig neue Möglichkeiten, um AktivitĂ€t und SelektivitĂ€t zu optimieren. Eine solche Optimierung ist mit dem in dieser Arbeit entwickelten Wirkstoff BSc4999 gelungen, der mit einem IC50-Wert von 38 nM doppelt so aktiv ist wie die ursprĂŒngliche Leitstruktur. Mit der Software DOCKTITE konnte im Rahmen dieser Arbeit eine Methode zum kovalenten Docking entwickelt werden, die keinerlei Restriktionen bezĂŒglich elektrophiler Kopfgruppen, Proteinklassen oder nukleophiler Seitenketten zeigt und deren PrĂ€zision und Schnelligkeit in einer umfangreichen Validierungsstudie belegt wurde. Neben der Entwicklung von Antitumorwirkstoffen befanden sich die Alzheimer-Demenz und die Entwicklung potentieller diagnostischer Sonden und Wirkstoffe im Fokus dieser Arbeit
Targeted Adversarial Attacks on Wind Power Forecasts
In recent years, researchers proposed a variety of deep learning models for
wind power forecasting. These models predict the wind power generation of wind
farms or entire regions more accurately than traditional machine learning
algorithms or physical models. However, latest research has shown that deep
learning models can often be manipulated by adversarial attacks. Since wind
power forecasts are essential for the stability of modern power systems, it is
important to protect them from this threat. In this work, we investigate the
vulnerability of two different forecasting models to targeted, semitargeted,
and untargeted adversarial attacks. We consider a Long Short-Term Memory (LSTM)
network for predicting the power generation of a wind farm and a Convolutional
Neural Network (CNN) for forecasting the wind power generation throughout
Germany. Moreover, we propose the Total Adversarial Robustness Score (TARS), an
evaluation metric for quantifying the robustness of regression models to
targeted and semi-targeted adversarial attacks. It assesses the impact of
attacks on the model's performance, as well as the extent to which the
attacker's goal was achieved, by assigning a score between 0 (very vulnerable)
and 1 (very robust). In our experiments, the LSTM forecasting model was fairly
robust and achieved a TARS value of over 0.81 for all adversarial attacks
investigated. The CNN forecasting model only achieved TARS values below 0.06
when trained ordinarily, and was thus very vulnerable. Yet, its robustness
could be significantly improved by adversarial training, which always resulted
in a TARS above 0.46.Comment: 20 pages, including appendix, 12 figure
A combined model of human erythropoiesis and granulopoiesis under growth factor and chemotherapy treatment
Background: Haematotoxicity of conventional chemotherapies often results in delays of treatment or reduction of chemotherapy dose. To ameliorate these side-effects, patients are routinely treated with blood transfusions or haematopoietic growth factors such as erythropoietin (EPO) or granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF). For the latter ones, pharmaceutical derivatives are available, which differ in absorption kinetics, pharmacokinetic and -dynamic properties. Due to the complex interaction of cytotoxic effects of chemotherapy and the stimulating effects of different growth factor derivatives, optimal treatment is a non-trivial task. In the past, we developed mathematical models of thrombopoiesis, granulopoiesis and erythropoiesis under
chemotherapy and growth-factor applications which can be used to perform clinically relevant predictions regarding the feasibility of chemotherapy schedules and cytopenia prophylaxis with haematopoietic growth factors. However, interactions of lineages and growth-factors were ignored so far. Results: To close this gap, we constructed a hybrid model of human granulopoiesis and erythropoiesis under conventional chemotherapy, G-CSF and EPO applications. This was achieved by combining our single lineage models of human erythropoiesis and granulopoiesis with a common stem cell model. G-CSF effects on erythropoiesis were also implemented. Pharmacodynamic models are based on ordinary differential equations describing proliferation and maturation of haematopoietic cells. The system is regulated by feedback loops partly mediated by endogenous and exogenous EPO and G-CSF. Chemotherapy is modelled by depletion of cells. Unknown model parameters were determined by fitting the model predictions to time series data of blood counts and cytokine profiles. Data were extracted from literature or received from cooperating clinical study groups. Our model explains dynamics of mature blood cells and cytokines after growth-factor applications in healthy volunteers. Moreover, we modelled 15 different chemotherapeutic drugs by estimating their bone marrow toxicity. Taking into account different growth-factor schedules, this adds up to 33 different chemotherapy regimens explained by the model. Conclusions: We conclude that we established a comprehensive biomathematical model to explain the dynamics of granulopoiesis and erythropoiesis under combined chemotherapy, G-CSF, and EPO applications. We demonstrate how it can be used to make predictions regarding haematotoxicity of yet untested chemotherapy and growth-factor schedules.:Background; Methods; Results; Model predictions; Discussion; Conclusion
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