Cilengitide und Cetuximab in Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region (HNSCC): Zytokinproduktion von HNSCC im Ex-vivo-Chemoresponsetest FLAVINO als Indikator heterogenen Therapieansprechens

Einleitung: Die zielgerichtete Therapie von Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region (HNSCC) durch simultanes Targeting von EGFR (epidermal growth factor-receptor) mit Cetuximab (E) und αVβ3 und αVβ5-Integrinen mit Cilengitide (Cil) könnte wegen dessen geringen Nebenwirkungen attraktiv sein. Wir analysierten die Koloniebildung epithelialer Zellen (CFec) und die Produktion pro-angiogener and pro-inflammatorischer Zytokine im Kurzzeit-Chemoresponsetest (FLAVINO). Methoden: Kollagenase-IV-verdaute Proben von 43 histopathologisch gesicherter HNSCC wurden in Laminin-beschichtete 96-well-Platten eingesät, die in Triplikaten E, Cil oder CilE in Endkonzentrationen von 66,7 µg/ml, 10 µM, und 66,7 µg/ml+10 µM enthielten. Kulturüberstände (KÜS) wurden nach 3 Tagen entnommen und adhärente Zellen Ethanol-fixiert. 39 HNSCC hatten CFec≥4/well. Interleukin 6 (IL-6), MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1) und VEGF (vascular endothelial growth factor A) in KÜS wurden mit ELISA quantifiziert. Ergebnisse: CFec auf Laminin wurde durch Cil, E und CilE signifikant unterdrückt. Die Produktion von MCP-1, IL-6 und VEGF wurde ebenfalls vermindert. CilE bewirkte die stärkste Suppression von CFec, MCP-1 und VEGF. Die Wirksamkeit von CilE überstieg dabei diejenige von E oder Cil allein. Der überwiegend additiv gesteigerte aber bei manchen HNSCC ausbleibende Effekt zeigt starke Heterogenität in der Response verschiedener HNSCC auf. Die IL-6-Freisetzung wurde durch E und verstärkt durch CilE, aber nicht durch Cil allein signifikant supprimiert. Schlussfolgerung: Kombiniertes Targeting von EGFR und Integrinen mit CilE erhöht die suppressiven Effekte auf CFec und pro-angiogene und pro-inflammatorische Zytokine, welche potentielle Bedeutung als Biomarker für Response erlangen.:1 Einleitung 3 1.1 Integrine – multifunktionale Transmembranproteine 4 1.1.1 Erkennungsmerkmal RGD-Sequenz 5 1.1.2 Integrine αVβ3 und αVβ5 sowie deren Rolle in Tumorangiogenese und Metastasierung 5 1.2 Cilengitide – ein Integrin-Inhibitor 6 1.3 Epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 8 1.3.1 Die Rolle des EGFR bei Tumoren 9 1.3.2 Cetuximab - ein EGFR-Inhibitor 10 1.4 Tumore der Kopf-Hals-Region und deren Biomarker 11 1.4.1 Therapie von Kopf-Hals-Tumoren 12 1.4.2 Klinische Erprobungen von Cilengitide 12 1.4.3 Targeted Therapie mit Cetuximab bei Kopf-Hals-Tumoren 13 1.4.4 Biomarker bei HNSCC 15 1.4.5 Interleukin 6 16 1.4.6 Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor A – VEGF-A 17 1.4.7 Monozyten-Chemoattraktor Protein 1 – MCP-1 19 1.5 Chemoresponsetestung ex vivo 21 1.5.1 Der koloniebildende Kurzzeit-Chemoresponsetest FLAVINO 22 1.5.2 Flavin-induzierte photodynamische Degeneration 22 1.5.3 Ablauf des FLAVINO-Chemoresponsetests 23 1.6 Aufgabenstellung und neue Erkenntnisse 24 2 Publikationen 26 2.1 Abstract zum Vortrag zur 84. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde und Kopf- und Hals-Chirurgie 27 2.2 Publikation bei Anticancer Research 28 2.3 Abstract zum Beitrag zur 88. Jahrestagung der deutschen Gesellschaft für Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde und Kopf- und Hals-Chirurgie 36 3 Zusammenfassung 37 4 Literaturverzeichnis 41 5 Anlagen 49 5.1 Erklärung über die eigenständige Verfassung der Arbeit 49 5.2 Darstellung des Eigenanteils 50 5.3 Lebenslauf 52 5.4 Danksagung 5

Komparativna studija kosti dobivene 3D printanjem i njezinog originalnog modela

3-dimensional printing, which appeared in the 1980s and has been constantly evolving since, is an innovative and very promising technology. It is a tool with wide-reaching applications in the field of osteology and anatomy and also in the world of education. Thanks to its qualities, it is possible to print entire anatomical parts in numerous copies. This experimental study examined the dimensions of 3-dimensional printing of the right femur of a sheep in comparison with its digital and printed models. A 3D scanner was used to design the digital model and a 3D printer to produce the scanned bone using polyamide (PA12) as the material. Nearly all the original anatomical features of biological bone were well resolved, except for the depth of the nourishing foramen. The measured dimensions of the 3D printed model and the digital model were compared to those of the original biological specimen, and showed no significant difference. Regarding the results obtained and the slight error of 1 mm, 3D printed models can be used as an aid in anatomy lessons and can serve as reliable alternatives to classical anatomical parts in the study of the veterinary anatomy. To the extent of our knowledge, this is the study on the use of 3-dimensional printing in veterinary medicine in Algeria.Trodimenzionalno printanje, koje je u uporabi od 1980-ih godina te se do danas stalno razvija, inovativna je i vrlo obećavajuća tehnologija. To je alat kojim se možemo izuzetno koristiti na području osteologije i anatomije, kao i u svijetu obrazovanja. Zahvaljujući njegovim mogućnostima, moguće je printati čitave anatomske dijelove u brojnim primjercima. Ovom smo studijom pokušali provesti eksperimentalnu studiju trodimenzionalnog printanja uspoređujući dimenzije desne bedrene kosti ovce i njezinog digitalnog i printanog modela. U tu svrhu korišten je 3D skener za dizajn digitalnog modela i 3D printer za proizvodnju skenirane kosti. Izabrani trodimenzionalni printer koristio je tehnologiju selektivnog laserskog sinteriranja (SLS Spro60 HD 3DSystem, SAD), s poliamidom (PA12) kao materijalom. S obzirom na komparativnu studiju, gotovo sva izvorna anatomska svojstva biološke kosti su dobro riješena osim dubine nutritivnog foramena. Izmjerene dimenzije 3D printanog modela i digitalnog modela uspoređene su s onima originalnog biološkog uzorka te nisu pokazivale značajne razlike. S obzirom na dobivene rezultate i malu grešku od 1 mm, 3D printani modeli mogu se smatrati pomagalom u lekcijama iz anatomije i mogu služiti kao pouzdane alternative za klasične anatomske dijelove u proučavanju veterinarske anatomije. Prema našim saznanjima, ovo je prvi rad na temu trodimenzionalnog printanja u veterinarstvu u Alžiru

Les tunnels alpins : observatoires de l’hydrogéologie des grands massifs montagneux

International audienceL'étude des venues d'eau rencontrées lors de la réalisation d'ouvrages souterrains au travers des Alpes a permis de caractériser les circulations profondes d'eau souterraine au sein de ces massifs montagneux. Les principaux résultats sont illustrés au moyen de l'exemple du tunnel du Mont-Blanc. Les perméabilités mesurées dans les tunnels sont dépendantes de trois paramètres : l'échelle (forte variabilité des perméabilités dans les petits tronçons), la lithologie (roches cristallines plus perméables que les roches cristallophylliennes) et la profondeur (décroissance de perméabilité avec la profondeur du tunnel) des tronçons considérés. Une zone décomprimée caractérise les 600 premiers mètres au sein desquels la perméabilité est plus élevée. La température des eaux s'avère être un traceur efficace des circulations d'eau dans les massifs, l'eau s'infiltrant en altitude à température peu élevée contribuant au refroidissement des massifs. Les âges des eaux sont cohérents avec l'hydrodynamisme du massif, avec la présence d'eaux anciennes dans les parties les moins perméables et d'eaux récentes dans les zones les plus perméables. Un mélange d'eaux récentes et anciennes est observé dans les zones à perméabilité intermédiaire. Dans la plupart des ouvrages, les teneurs en Oxygène-18 sont compatibles avec des aires de recharge situées verticalement au droit des venues d'eau. Seules quelques exceptions mettent en évidence des circulations régionales, l'influence de la zone décomprimée ou l'infiltration d'eaux de surface (lacs)

Perceived training load and jumping responses following nine weeks of a competitive period in young female basketball players

The aims of this study were to describe the session rating of perceived exertion (sRPE), total quality recovery (TQR), and variations in countermovement jump (CMJ) height throughout nine weeks of a competitive period in young female basketball players. In total, 10 young female basketball players (17.2 ± 0.4 years; 71.8 ± 15.0 kg; 177.2 ± 9.5 cm) participated in this study. The sRPE and TQR were assessed in each training session, whereas the CMJ height was assessed prior to the first weekly training session. The magnitude-based inferences method was used to compare the sRPE, TQR, and CMJ height across the nine weeks of training. The training loads accumulated in weeks 1, 2, and 3 were likely to almost certainly be higher than in the following weeks (ES varying from 0.67 to 2.55). The CMJ height in week 1 was very likely to be lower than in weeks 2, 5, 7, and 8 (ES varying from 0.24 to 0.34), while the CMJ height of the 9th week was likely to almost certainly be higher than all previous weeks of training (ES varying from 0.70 to 1.10). Accordingly, it was observed that when higher training loads were accumulated, both CMJ and TQR presented lower values than those presented during periods with lower internal training loads. These results highlight the importance of using a comprehensive and multivariate approach to effectively monitor the physical performance of young athletes

Reduced Cytokine Release in Ex Vivo Response to Cilengitide and Cetuximab Is a Marker for Improved Survival of Head and Neck Cancer Patients

Targeting of αVβ3 and αVβ5 integrins by cilengitide may reduce growth of solid tumors including head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Preclinical investigations suggest increased activity of cilengitide in combination with other treatment modalities. The only published trial in HNSCC (ADVANTAGE) investigated cisplatin, 5-fluorouracil, and cetuximab (PFE) without or with once (PFE+CIL1W) or twice weekly cilengitide (PFE+CIL2W) in recurrent/metastatic HNSCC. ADVANTAGE showed good tolerability of the cilengitide arms and even lower adverse events (AEs) compared to PFE but not the benefit in overall survival expected based on preclinical data. As we found in the FLAVINO assay, a short-time ex vivo assay for prediction of chemosensitivity, only a subgroup of HNSCC had an increased suppressive effect of cilengitide containing combination therapies on colony formation of epithelial cells (CFec) and release of pro-angiogenetic and pro-inflammatory cytokines, whereas other HNSCC failed to respond. Response to αVβ3 and αVβ5 integrin targeting by cilengitide classifies HNSCC regarding outcome. We present FLAVINO data arguing for further development of cilengitide plus cetuximab in treatment of a subgroup of HNSCC potentially identified by the FLAVINO assay using a set of biomarkers for response evaluation

Cilengitide und Cetuximab in Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region (HNSCC): Zytokinproduktion von HNSCC im Ex-vivo-Chemoresponsetest FLAVINO als Indikator heterogenen Therapieansprechens

Einleitung: Die zielgerichtete Therapie von Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region (HNSCC) durch simultanes Targeting von EGFR (epidermal growth factor-receptor) mit Cetuximab (E) und αVβ3 und αVβ5-Integrinen mit Cilengitide (Cil) könnte wegen dessen geringen Nebenwirkungen attraktiv sein. Wir analysierten die Koloniebildung epithelialer Zellen (CFec) und die Produktion pro-angiogener and pro-inflammatorischer Zytokine im Kurzzeit-Chemoresponsetest (FLAVINO). Methoden: Kollagenase-IV-verdaute Proben von 43 histopathologisch gesicherter HNSCC wurden in Laminin-beschichtete 96-well-Platten eingesät, die in Triplikaten E, Cil oder CilE in Endkonzentrationen von 66,7 µg/ml, 10 µM, und 66,7 µg/ml+10 µM enthielten. Kulturüberstände (KÜS) wurden nach 3 Tagen entnommen und adhärente Zellen Ethanol-fixiert. 39 HNSCC hatten CFec≥4/well. Interleukin 6 (IL-6), MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1) und VEGF (vascular endothelial growth factor A) in KÜS wurden mit ELISA quantifiziert. Ergebnisse: CFec auf Laminin wurde durch Cil, E und CilE signifikant unterdrückt. Die Produktion von MCP-1, IL-6 und VEGF wurde ebenfalls vermindert. CilE bewirkte die stärkste Suppression von CFec, MCP-1 und VEGF. Die Wirksamkeit von CilE überstieg dabei diejenige von E oder Cil allein. Der überwiegend additiv gesteigerte aber bei manchen HNSCC ausbleibende Effekt zeigt starke Heterogenität in der Response verschiedener HNSCC auf. Die IL-6-Freisetzung wurde durch E und verstärkt durch CilE, aber nicht durch Cil allein signifikant supprimiert. Schlussfolgerung: Kombiniertes Targeting von EGFR und Integrinen mit CilE erhöht die suppressiven Effekte auf CFec und pro-angiogene und pro-inflammatorische Zytokine, welche potentielle Bedeutung als Biomarker für Response erlangen.:1 Einleitung 3 1.1 Integrine – multifunktionale Transmembranproteine 4 1.1.1 Erkennungsmerkmal RGD-Sequenz 5 1.1.2 Integrine αVβ3 und αVβ5 sowie deren Rolle in Tumorangiogenese und Metastasierung 5 1.2 Cilengitide – ein Integrin-Inhibitor 6 1.3 Epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 8 1.3.1 Die Rolle des EGFR bei Tumoren 9 1.3.2 Cetuximab - ein EGFR-Inhibitor 10 1.4 Tumore der Kopf-Hals-Region und deren Biomarker 11 1.4.1 Therapie von Kopf-Hals-Tumoren 12 1.4.2 Klinische Erprobungen von Cilengitide 12 1.4.3 Targeted Therapie mit Cetuximab bei Kopf-Hals-Tumoren 13 1.4.4 Biomarker bei HNSCC 15 1.4.5 Interleukin 6 16 1.4.6 Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor A – VEGF-A 17 1.4.7 Monozyten-Chemoattraktor Protein 1 – MCP-1 19 1.5 Chemoresponsetestung ex vivo 21 1.5.1 Der koloniebildende Kurzzeit-Chemoresponsetest FLAVINO 22 1.5.2 Flavin-induzierte photodynamische Degeneration 22 1.5.3 Ablauf des FLAVINO-Chemoresponsetests 23 1.6 Aufgabenstellung und neue Erkenntnisse 24 2 Publikationen 26 2.1 Abstract zum Vortrag zur 84. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde und Kopf- und Hals-Chirurgie 27 2.2 Publikation bei Anticancer Research 28 2.3 Abstract zum Beitrag zur 88. Jahrestagung der deutschen Gesellschaft für Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde und Kopf- und Hals-Chirurgie 36 3 Zusammenfassung 37 4 Literaturverzeichnis 41 5 Anlagen 49 5.1 Erklärung über die eigenständige Verfassung der Arbeit 49 5.2 Darstellung des Eigenanteils 50 5.3 Lebenslauf 52 5.4 Danksagung 5

Cilengitide und Cetuximab in Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region (HNSCC): Zytokinproduktion von HNSCC im Ex-vivo-Chemoresponsetest FLAVINO als Indikator heterogenen Therapieansprechens

Einleitung: Die zielgerichtete Therapie von Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region (HNSCC) durch simultanes Targeting von EGFR (epidermal growth factor-receptor) mit Cetuximab (E) und αVβ3 und αVβ5-Integrinen mit Cilengitide (Cil) könnte wegen dessen geringen Nebenwirkungen attraktiv sein. Wir analysierten die Koloniebildung epithelialer Zellen (CFec) und die Produktion pro-angiogener and pro-inflammatorischer Zytokine im Kurzzeit-Chemoresponsetest (FLAVINO). Methoden: Kollagenase-IV-verdaute Proben von 43 histopathologisch gesicherter HNSCC wurden in Laminin-beschichtete 96-well-Platten eingesät, die in Triplikaten E, Cil oder CilE in Endkonzentrationen von 66,7 µg/ml, 10 µM, und 66,7 µg/ml+10 µM enthielten. Kulturüberstände (KÜS) wurden nach 3 Tagen entnommen und adhärente Zellen Ethanol-fixiert. 39 HNSCC hatten CFec≥4/well. Interleukin 6 (IL-6), MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1) und VEGF (vascular endothelial growth factor A) in KÜS wurden mit ELISA quantifiziert. Ergebnisse: CFec auf Laminin wurde durch Cil, E und CilE signifikant unterdrückt. Die Produktion von MCP-1, IL-6 und VEGF wurde ebenfalls vermindert. CilE bewirkte die stärkste Suppression von CFec, MCP-1 und VEGF. Die Wirksamkeit von CilE überstieg dabei diejenige von E oder Cil allein. Der überwiegend additiv gesteigerte aber bei manchen HNSCC ausbleibende Effekt zeigt starke Heterogenität in der Response verschiedener HNSCC auf. Die IL-6-Freisetzung wurde durch E und verstärkt durch CilE, aber nicht durch Cil allein signifikant supprimiert. Schlussfolgerung: Kombiniertes Targeting von EGFR und Integrinen mit CilE erhöht die suppressiven Effekte auf CFec und pro-angiogene und pro-inflammatorische Zytokine, welche potentielle Bedeutung als Biomarker für Response erlangen.:1 Einleitung 3 1.1 Integrine – multifunktionale Transmembranproteine 4 1.1.1 Erkennungsmerkmal RGD-Sequenz 5 1.1.2 Integrine αVβ3 und αVβ5 sowie deren Rolle in Tumorangiogenese und Metastasierung 5 1.2 Cilengitide – ein Integrin-Inhibitor 6 1.3 Epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 8 1.3.1 Die Rolle des EGFR bei Tumoren 9 1.3.2 Cetuximab - ein EGFR-Inhibitor 10 1.4 Tumore der Kopf-Hals-Region und deren Biomarker 11 1.4.1 Therapie von Kopf-Hals-Tumoren 12 1.4.2 Klinische Erprobungen von Cilengitide 12 1.4.3 Targeted Therapie mit Cetuximab bei Kopf-Hals-Tumoren 13 1.4.4 Biomarker bei HNSCC 15 1.4.5 Interleukin 6 16 1.4.6 Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor A – VEGF-A 17 1.4.7 Monozyten-Chemoattraktor Protein 1 – MCP-1 19 1.5 Chemoresponsetestung ex vivo 21 1.5.1 Der koloniebildende Kurzzeit-Chemoresponsetest FLAVINO 22 1.5.2 Flavin-induzierte photodynamische Degeneration 22 1.5.3 Ablauf des FLAVINO-Chemoresponsetests 23 1.6 Aufgabenstellung und neue Erkenntnisse 24 2 Publikationen 26 2.1 Abstract zum Vortrag zur 84. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde und Kopf- und Hals-Chirurgie 27 2.2 Publikation bei Anticancer Research 28 2.3 Abstract zum Beitrag zur 88. Jahrestagung der deutschen Gesellschaft für Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde und Kopf- und Hals-Chirurgie 36 3 Zusammenfassung 37 4 Literaturverzeichnis 41 5 Anlagen 49 5.1 Erklärung über die eigenständige Verfassung der Arbeit 49 5.2 Darstellung des Eigenanteils 50 5.3 Lebenslauf 52 5.4 Danksagung 5

Nutritional education processes' effects regarding the level of academic knowledge focusing to prevent and control children's obesity

Obesity is a worldwide prevalence disease regarded as a 21st century epidemic. It decreases the quality of life and reduces from five to eight years the average of life expectancy. The sedentary lifestyle of children, whom spend many hours watching TV and playing video games, associated with large availability of high calorie foods, encourages and increases obesity in children. Changes in lifestyle, including physical exercises and clinical, nutritional and psychological monitoring, are considered effective strategies for improving nutritional staus, body composition, weight loss and healthy food consumption. As overweight children are more likely to become obese in their adulthood, it is essential to develop strategies at school since it is an ideal place to work nutritional education activities. The aim of this study was to apply an educational tool to verify the improvement of children knowledge level in the area of healthy nutrition. In addition, the study aimed at the prevention and control of obesity in children. The protocol was developed by the Obesity Study Group of UNIFESP and was based on the book that comprises nutritional education activities. The research was performed on 49 students from one private school in São Paulo, whom underwent a nutritional intervention protocol in their curriculum during four months. The main finding was that the intervention model has shown significant improvements in the level of nutrition knowledge, favoring the control of obesity and its comorbidities in children.A obesidade é uma doença de ampla prevalência mundial, considerada como a epidemia do século XXI, diminui a qualidade de vida e reduz entre cinco a oito anos a expectativa média de vida. O sedentarismo decorrente do número de horas que as crianças ficam na frente da televisão jogando vídeo-game e computadores associados a alta disponibilidade de alimentos com alto teor de calorias influenciam o aumento do número de crianças obesas. Mudanças no estilo de vida, incluindo acompanhamento clínico, nutricional, exercício físico e psicológico são consideradas estratégias eficazes para melhora da composição corporal, redução de peso e melhora no perfil de consumo alimentar. Como as crianças com sobrepeso tem maior chance de se tornarem obesas na fase adulta, é essencial desenvolver estratégias para intervir nesta faixa etária. Neste contexto, a escola é o local ideal para trabalhar atividades educativas em nutrição. O objetivo deste estudo foi aplicar uma ferramenta elaborada pela equipe do Grupo de Estudos da Obesidade da UNIFESP, que consiste em explorar atividades educativas de um livro e verificar se esta ferramenta pode favorecer o nível de conhecimento das crianças, visando a prevenção e o controle da obesidade infantil. Um total de 49 escolares de uma escola privada do município de São Paulo participaram deste estudo, os quais foram submetidos a um protocolo de intervenção nutricional incluída na grade curricular, com duração de 4 meses. O principal achado foi que o modelo de intervenção aplicado demonstrou resultado significativo para a melhora do nível de conhecimento, favorecendo o controle obesidade e suas comorbidades nas criançasDados abertos - Sucupira - Teses e dissertações (2013 a 2016