Palladate precatalysts for the formation of C-N and C-C bonds

A series of imidazolium-based palladate precatalysts has been synthesized and the catalytic activity of these air- and moisture-stable complexes evaluated as a function of the nature of the imidazolium counterion. These precatalysts can be converted under catalytic conditions to Pd-NHC species capable of enabling the Buchwald-Hartwig aryl amination and the alpha-arylation of ketones. Both reactions can be carried out efficiently under very mild operating conditions. The effectiveness of the protocol was tested on functionality-laden substrates

Synthesis and reactivity of [Au(NHC)(Bpin)] complexes

The authors gratefully acknowledge the Royal Society (University Research Fellowship to C.S.J.C.), AstraZeneca (Studenship to C.M.Z) and VLAIO (CO2PERATE) for support of this work. We thank King Saud University (DSF Program) and KAUST (Award No.OSR-2015-CCF-1974-03) for support.A new class of [Au(NHC)(Bpin)] complexes has been synthesized and their unusual reactivity was investigated using computational and experimental methods. The gold-boryl complexes exhibit unexpected high stability and reactivity.PostprintPeer reviewe

Exploration des causes génétiques des infertilités masculines sévères et implémentation d'une stratégie diagnostique par séquençage haut débit

Infertility is defined as the inability of a couple to conceive after one year of unprotected sex. It is estimated that one in eight couples is affected by fertility problems and most of them will resort to Medically Assisted Reproduction. In more than 50% of the cases, a male factor is involved, i.e., more than 30 million men throughout the world, which represents a real public health issue. Male infertility includes many phenotypes such as abnormalities in morphology and/or in the number of spermatozoa produced. These abnormalities are related to a multitude of causes ranging from lifestyle to the presence of genetic abnormalities. It is estimated that at least 4,000 genes are involved in human spermatogenesis, but only a few have been studied in depth to date. A complete understanding of these genetic factors will play an important role in the diagnosis, treatment and genetic counseling of male infertility. Currently, the discovery of new genetic factors in infertility is a major challenge in the fields of reproductive medicine and andrology. The main objective of my thesis is to identify new genes responsible for male infertility in order to improve the yield of genetic diagnosis of severe male infertility. The strategy used is to analyze the results of Whole Exome Sequencing (WES) of infertile subjects in order to identify the genetic abnormalities responsible for the sperm defects studied. The CRISPR/Cas9 technique is then used to recreate these genetic variations in the mouse model to study the function of the identified genes. This work allows a better diagnosis and management of these severe infertilities. Thus, I identified numerous monogenic causes of male infertility in several phenotypes such as non-obstructive azoospermia (NOA), acephalic spermatozoa syndrome (ASS), macrozoospermia or multiple morphological abnormalities of the flagella (MMAF) phenotype. I also studied in more detail the involvement of two candidate genes whose role in spermatogenesis was not known thanks to the production of murine lines invalidated for these genes by the CRISPR/Cas9 technique, a model used because of its ease of use and its genetic and physiological similarities with humans. For example, my work on ANO, which was carried out on a cohort of 96 patients with ANO, identified a genetic cause in 23% of the subjects tested. The variants identified concern 22 genes directly involved in spermatogenesis. For 6 of these genes, no genetic anomaly had yet been described in humans. For these patients, this analysis made it possible to double the efficiency of the diagnosis compared to the classic tests performed in routine. This collective and personal work has thus llowedthe identification or confirmation of the involvement of more than 30 candidate genes SUN5, C1orf185, CCT6B...) in male infertility, thus increasing the efficiency of genetic diagnosis and allowing an improvement in the management of infertile patients.L’infertilité est définie comme l’incapacité pour un couple à concevoir après 1 an de rapports sexuels non protégés. On estime qu’un couple sur huit serait concerné par des problèmes de fertilité et la plupart aura recours à l’Aide Médicale à la Procréation. Dans plus de 50% des cas un facteur masculin est impliqué soit plus de 30 millions d’hommes à travers le monde ce qui représente un véritable enjeu de santé publique. L’infertilité masculine regroupe de nombreux phénotypes tels que des anomalies de la morphologie et/ou du nombre de spermatozoïdes produits. Ces anomalies sont liées à une multitude de causes allant du mode de vie à la présence d’anomalies génétiques. On estime qu'au moins 4 000 gènes sont impliqués dans la spermatogenèse humaine, mais seuls quelques-uns ont été étudiés de manière approfondie jusqu'à présent. Une compréhension complète de ces facteurs génétiques jouera un rôle important dans le diagnostic, le traitement et le conseil génétique de l'infertilité masculine. Actuellement, la découverte de nouveaux facteurs génétiques dans l'infertilité est un défi majeur dans les domaines de la médecine de la reproduction et de l'andrologie. L’objectif principal de ma thèse est d’identifier de nouveaux gènes responsables d’infertilité masculine afin d’améliorer le rendement des diagnostics génétiques des infertilités masculines sévères. La stratégie utilisée consiste à analyser les résultats du séquençage de l’exome entier (Whole Exome Sequencing, WES) de sujets infertiles, afin d’identifier les anomalies génétiques responsables des défauts spermatiques étudiés. La technique CRISPR/Cas9 est utilisée ensuite pour recréer ces variations génétiques sur le modèle murin pour étudier la fonction des gènes identifiés. Ce travail permet de mieux diagnostiquer et prendre en charge ces infertilités sévères. Ainsi, j’ai identifié de nombreuses causes monogéniques de l’infertilité masculine dans plusieurs phénotypes tels que l’azoospermie non obstructive (ANO), le syndrome des spermatozoïdes acéphales (SSA), la macrozoospermie ou le phénotype des anomalies morphologiques multiples des flagelles (AMMF). J’ai également étudié plus en détail l’implication de deux gènes candidats dont le rôle dans la spermatogenèse n’était pas connu grâce à la production de lignées murines invalidées pour ces gènes par la technique de CRISPR/Cas9, modèle utilisé en raison de sa facilité d'utilisation et de ses similitudes génétiques et physiologiques avec l'homme. Pour exemple, mon travail sur l’ANO qui a été réalisé sur une cohorte de 96 patients atteints d’ANO, a permis d’identifier une cause génétique chez 23% des sujets testés. Les variants identifiés concernent 22 gènes impliqués directement dans la spermatogenèse. Pour 6 de ces gènes aucune anomalie génétique n’avait encore été décrite chez l’homme. Pour ces patients, cette analyse a permis de multiplier par deux l’efficacité du diagnostic par rapport aux tests classiques effectués en routine. Ce travail collectif et personnel a donc permis l’identification ou la confirmation de l’implication de plus de 30 gènes candidats (SUN5, C1orf185, CCT6B…) dans l’infertilité masculine, augmentant ainsi l’efficacité du diagnostic génétique et permettant une amélioration de la prise en charge des patients infertiles

Exploration des causes génétiques des infertilités masculines sévères et implémentation d'une stratégie diagnostique par séquençage haut débit

Infertility is defined as the inability of a couple to conceive after one year of unprotected sex. It is estimated that one in eight couples is affected by fertility problems and most of them will resort to Medically Assisted Reproduction. In more than 50% of the cases, a male factor is involved, i.e., more than 30 million men throughout the world, which represents a real public health issue. Male infertility includes many phenotypes such as abnormalities in morphology and/or in the number of spermatozoa produced. These abnormalities are related to a multitude of causes ranging from lifestyle to the presence of genetic abnormalities. It is estimated that at least 4,000 genes are involved in human spermatogenesis, but only a few have been studied in depth to date. A complete understanding of these genetic factors will play an important role in the diagnosis, treatment and genetic counseling of male infertility. Currently, the discovery of new genetic factors in infertility is a major challenge in the fields of reproductive medicine and andrology. The main objective of my thesis is to identify new genes responsible for male infertility in order to improve the yield of genetic diagnosis of severe male infertility. The strategy used is to analyze the results of Whole Exome Sequencing (WES) of infertile subjects in order to identify the genetic abnormalities responsible for the sperm defects studied. The CRISPR/Cas9 technique is then used to recreate these genetic variations in the mouse model to study the function of the identified genes. This work allows a better diagnosis and management of these severe infertilities. Thus, I identified numerous monogenic causes of male infertility in several phenotypes such as non-obstructive azoospermia (NOA), acephalic spermatozoa syndrome (ASS), macrozoospermia or multiple morphological abnormalities of the flagella (MMAF) phenotype. I also studied in more detail the involvement of two candidate genes whose role in spermatogenesis was not known thanks to the production of murine lines invalidated for these genes by the CRISPR/Cas9 technique, a model used because of its ease of use and its genetic and physiological similarities with humans. For example, my work on ANO, which was carried out on a cohort of 96 patients with ANO, identified a genetic cause in 23% of the subjects tested. The variants identified concern 22 genes directly involved in spermatogenesis. For 6 of these genes, no genetic anomaly had yet been described in humans. For these patients, this analysis made it possible to double the efficiency of the diagnosis compared to the classic tests performed in routine. This collective and personal work has thus llowedthe identification or confirmation of the involvement of more than 30 candidate genes SUN5, C1orf185, CCT6B...) in male infertility, thus increasing the efficiency of genetic diagnosis and allowing an improvement in the management of infertile patients.L’infertilité est définie comme l’incapacité pour un couple à concevoir après 1 an de rapports sexuels non protégés. On estime qu’un couple sur huit serait concerné par des problèmes de fertilité et la plupart aura recours à l’Aide Médicale à la Procréation. Dans plus de 50% des cas un facteur masculin est impliqué soit plus de 30 millions d’hommes à travers le monde ce qui représente un véritable enjeu de santé publique. L’infertilité masculine regroupe de nombreux phénotypes tels que des anomalies de la morphologie et/ou du nombre de spermatozoïdes produits. Ces anomalies sont liées à une multitude de causes allant du mode de vie à la présence d’anomalies génétiques. On estime qu'au moins 4 000 gènes sont impliqués dans la spermatogenèse humaine, mais seuls quelques-uns ont été étudiés de manière approfondie jusqu'à présent. Une compréhension complète de ces facteurs génétiques jouera un rôle important dans le diagnostic, le traitement et le conseil génétique de l'infertilité masculine. Actuellement, la découverte de nouveaux facteurs génétiques dans l'infertilité est un défi majeur dans les domaines de la médecine de la reproduction et de l'andrologie. L’objectif principal de ma thèse est d’identifier de nouveaux gènes responsables d’infertilité masculine afin d’améliorer le rendement des diagnostics génétiques des infertilités masculines sévères. La stratégie utilisée consiste à analyser les résultats du séquençage de l’exome entier (Whole Exome Sequencing, WES) de sujets infertiles, afin d’identifier les anomalies génétiques responsables des défauts spermatiques étudiés. La technique CRISPR/Cas9 est utilisée ensuite pour recréer ces variations génétiques sur le modèle murin pour étudier la fonction des gènes identifiés. Ce travail permet de mieux diagnostiquer et prendre en charge ces infertilités sévères. Ainsi, j’ai identifié de nombreuses causes monogéniques de l’infertilité masculine dans plusieurs phénotypes tels que l’azoospermie non obstructive (ANO), le syndrome des spermatozoïdes acéphales (SSA), la macrozoospermie ou le phénotype des anomalies morphologiques multiples des flagelles (AMMF). J’ai également étudié plus en détail l’implication de deux gènes candidats dont le rôle dans la spermatogenèse n’était pas connu grâce à la production de lignées murines invalidées pour ces gènes par la technique de CRISPR/Cas9, modèle utilisé en raison de sa facilité d'utilisation et de ses similitudes génétiques et physiologiques avec l'homme. Pour exemple, mon travail sur l’ANO qui a été réalisé sur une cohorte de 96 patients atteints d’ANO, a permis d’identifier une cause génétique chez 23% des sujets testés. Les variants identifiés concernent 22 gènes impliqués directement dans la spermatogenèse. Pour 6 de ces gènes aucune anomalie génétique n’avait encore été décrite chez l’homme. Pour ces patients, cette analyse a permis de multiplier par deux l’efficacité du diagnostic par rapport aux tests classiques effectués en routine. Ce travail collectif et personnel a donc permis l’identification ou la confirmation de l’implication de plus de 30 gènes candidats (SUN5, C1orf185, CCT6B…) dans l’infertilité masculine, augmentant ainsi l’efficacité du diagnostic génétique et permettant une amélioration de la prise en charge des patients infertiles

Investigation of the genetic causes of severe male infertility and implementation of a diagnostic strategy by high-throughput sequencing.

L’infertilité est définie comme l’incapacité pour un couple à concevoir après 1 an de rapports sexuels non protégés. On estime qu’un couple sur huit serait concerné par des problèmes de fertilité et la plupart aura recours à l’Aide Médicale à la Procréation. Dans plus de 50% des cas un facteur masculin est impliqué soit plus de 30 millions d’hommes à travers le monde ce qui représente un véritable enjeu de santé publique. L’infertilité masculine regroupe de nombreux phénotypes tels que des anomalies de la morphologie et/ou du nombre de spermatozoïdes produits. Ces anomalies sont liées à une multitude de causes allant du mode de vie à la présence d’anomalies génétiques. On estime qu'au moins 4 000 gènes sont impliqués dans la spermatogenèse humaine, mais seuls quelques-uns ont été étudiés de manière approfondie jusqu'à présent. Une compréhension complète de ces facteurs génétiques jouera un rôle important dans le diagnostic, le traitement et le conseil génétique de l'infertilité masculine. Actuellement, la découverte de nouveaux facteurs génétiques dans l'infertilité est un défi majeur dans les domaines de la médecine de la reproduction et de l'andrologie. L’objectif principal de ma thèse est d’identifier de nouveaux gènes responsables d’infertilité masculine afin d’améliorer le rendement des diagnostics génétiques des infertilités masculines sévères. La stratégie utilisée consiste à analyser les résultats du séquençage de l’exome entier (Whole Exome Sequencing, WES) de sujets infertiles, afin d’identifier les anomalies génétiques responsables des défauts spermatiques étudiés. La technique CRISPR/Cas9 est utilisée ensuite pour recréer ces variations génétiques sur le modèle murin pour étudier la fonction des gènes identifiés. Ce travail permet de mieux diagnostiquer et prendre en charge ces infertilités sévères. Ainsi, j’ai identifié de nombreuses causes monogéniques de l’infertilité masculine dans plusieurs phénotypes tels que l’azoospermie non obstructive (ANO), le syndrome des spermatozoïdes acéphales (SSA), la macrozoospermie ou le phénotype des anomalies morphologiques multiples des flagelles (AMMF). J’ai également étudié plus en détail l’implication de deux gènes candidats dont le rôle dans la spermatogenèse n’était pas connu grâce à la production de lignées murines invalidées pour ces gènes par la technique de CRISPR/Cas9, modèle utilisé en raison de sa facilité d'utilisation et de ses similitudes génétiques et physiologiques avec l'homme. Pour exemple, mon travail sur l’ANO qui a été réalisé sur une cohorte de 96 patients atteints d’ANO, a permis d’identifier une cause génétique chez 23% des sujets testés. Les variants identifiés concernent 22 gènes impliqués directement dans la spermatogenèse. Pour 6 de ces gènes aucune anomalie génétique n’avait encore été décrite chez l’homme. Pour ces patients, cette analyse a permis de multiplier par deux l’efficacité du diagnostic par rapport aux tests classiques effectués en routine. Ce travail collectif et personnel a donc permis l’identification ou la confirmation de l’implication de plus de 30 gènes candidats (SUN5, C1orf185, CCT6B…) dans l’infertilité masculine, augmentant ainsi l’efficacité du diagnostic génétique et permettant une amélioration de la prise en charge des patients infertiles.Infertility is defined as the inability of a couple to conceive after one year of unprotected sex. It is estimated that one in eight couples is affected by fertility problems and most of them will resort to Medically Assisted Reproduction. In more than 50% of the cases, a male factor is involved, i.e., more than 30 million men throughout the world, which represents a real public health issue. Male infertility includes many phenotypes such as abnormalities in morphology and/or in the number of spermatozoa produced. These abnormalities are related to a multitude of causes ranging from lifestyle to the presence of genetic abnormalities. It is estimated that at least 4,000 genes are involved in human spermatogenesis, but only a few have been studied in depth to date. A complete understanding of these genetic factors will play an important role in the diagnosis, treatment and genetic counseling of male infertility. Currently, the discovery of new genetic factors in infertility is a major challenge in the fields of reproductive medicine and andrology. The main objective of my thesis is to identify new genes responsible for male infertility in order to improve the yield of genetic diagnosis of severe male infertility. The strategy used is to analyze the results of Whole Exome Sequencing (WES) of infertile subjects in order to identify the genetic abnormalities responsible for the sperm defects studied. The CRISPR/Cas9 technique is then used to recreate these genetic variations in the mouse model to study the function of the identified genes. This work allows a better diagnosis and management of these severe infertilities. Thus, I identified numerous monogenic causes of male infertility in several phenotypes such as non-obstructive azoospermia (NOA), acephalic spermatozoa syndrome (ASS), macrozoospermia or multiple morphological abnormalities of the flagella (MMAF) phenotype. I also studied in more detail the involvement of two candidate genes whose role in spermatogenesis was not known thanks to the production of murine lines invalidated for these genes by the CRISPR/Cas9 technique, a model used because of its ease of use and its genetic and physiological similarities with humans. For example, my work on ANO, which was carried out on a cohort of 96 patients with ANO, identified a genetic cause in 23% of the subjects tested. The variants identified concern 22 genes directly involved in spermatogenesis. For 6 of these genes, no genetic anomaly had yet been described in humans. For these patients, this analysis made it possible to double the efficiency of the diagnosis compared to the classic tests performed in routine. This collective and personal work has thus llowedthe identification or confirmation of the involvement of more than 30 candidate genes SUN5, C1orf185, CCT6B...) in male infertility, thus increasing the efficiency of genetic diagnosis and allowing an improvement in the management of infertile patients

Highly active [Pd(µ-Cl)(Cl)(NHC)]2 (NHC = N-heterocyclic carbene) in the cross-coupling of Grignard reagents with aryl chlorides

Cross-coupling reactions of Grignard reagents with functionalized aryl, heteroaryl, and sterically hindered aryl chlorides are reported. A protocol disclosing the coupling of a wide range of substrates using complexes of the type [Pd(mu-Cl)(Cl)(NHC)](2) (NHC = N-heterocyclic carbene) as precatalysts (at low catalyst loading) under mild conditions is presented. The system allows for the synthesis of highly sterically hindered products, including tri- and tetra-ortho-substituted biaryls

Tandem ammonia borane dehydrogenation/alkene hydrogenation mediated by [Pd(NHC)(PR3)] (NHC = N-heterocyclic carbene) catalysts

[Pd(NHC)(PR3)] complexes were shown to be active catalysts in the dehydrogenation of ammonia borane and the subsequent hydrogenation of unsaturated compounds at very low catalyst loadings (0.05 mol% for some substrates)