Genotypic Findings in Noonan and Non-Noonan RASopathies and Patient Eligibility for Growth Hormone Treatment

Noonan syndrome; Genetic; Growth hormoneSíndrome de Noonan; Genético; Hormona del crecimientoSíndrome de Noonan; Genètica; Hormona del creixementMolecular study has become an invaluable tool in the field of RASopathies. Treatment with recombinant human growth hormone is approved in Noonan syndrome but not in the other RASopathies. The aim of this study was to learn about the molecular base of a large cohort of patients with RASopathies, with particular emphasis on patients with pathogenic variants in genes other than PTPN11, and its potential impact on rGH treatment indication. We reviewed the clinical diagnosis and molecular findings in 451 patients with a genetically confirmed RASopathy. HRAS alterations were detected in only 2 out of 19 patients referred with a Costello syndrome suspicion, whereas pathogenic variants in RAF1 and SHOC2 were detected in 3 and 2, respectively. In 22 patients referred with a generic suspicion of RASopathy, including cardiofaciocutaneous syndrome, pathogenic alterations in classic Noonan syndrome genes (PTPN11, SOS1, RAF1, LZTR1, and RIT1) were found in 7 patients and pathogenic variants in genes associated with other RASopathies (HRAS, SHOC2, and PPPCB1) in 4. The correct nosological classification of patients with RASopathies is critical to decide whether they are candidates for treatment with rhGH. Our data illustrate the complexity of differential diagnosis in RASopathies, as well as the importance of genetic testing to guide the diagnostic orientation in these patients.This research was partly funded by Fondo de Investigaciones Sanitarias (PI 06/1179), a 2015 José Igea Grant from Fundación de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica (SEEP), and a Fundación SEEP Prize for the best Oral Communication in the SEEP annual meeting 2010 and 2013. J.L.S. and A.C. received a grant from Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón

Body composition as mediator between the physical fitness and bone mass during growth

Introduction and purpose: To examine the effect of cardiorespiratory fitness (CRF) and muscle power output (MPO) on bone mass of prepubertal and pubertal children using lean mass (LM) and percentage of fat mass (%FM) as mediator variables. The hypothesis was that both LM and %FM would be independent mediators of the relationships during the sexual maturation period. Methods: We analyzed 200 children (88 boys and 112 girls [11.5 ± 2.0 yr]). Body composition was analyzed by bone densitometry, and indirect calorimetry and cycle ergometer were used to calculate V˙O2peak (mL·kg·min) and MPO (W) during an incremental exercise test. Sample was divided by pubertal status. Results: In the prepubertal group, LM and %FM acted independently as mediators in the relationship between bone mass and CRF or MPO (22%-25% for LM and 37%-50% for %FM, respectively). In pubertal children, LM acted as mediator at 37%. Conclusions: Although the independent mediator role of LM and %FM in the associations between CRF or MPO and bone mass was present during the prepubertal stage, only LM remain its mediator role in these associations during the postpubertal period. Therefore, with growth and sexual maturation, the full effect of LM seems to increase, whereas the influence of %FM seems to disappear

Síndrome de Noonan: actualización genética, clínica y de opciones terapéuticas

El síndrome de Noonan (SN) es una enfermedad de origen genético relativamente frecuente cuyas manifestaciones fundamentales son la talla baja, la cardiopatía congénita y un fenotipo facial característico. La causa del síndrome de Noonan y de otras enfermedades clínicamente solapadas como el síndrome de Noonan con lentiginosis múltiple (anteriormente llamado síndrome LEOPARD), el cardiofaciocutáneo o el síndrome de Costello, son mutaciones en genes que codifican para proteínas de la vía de señalización de las RAS-MAPKinasas. Debido a este sustrato común este grupo de enfermedades son denominadas colectivamente «rasopatías». A pesar de los avances genéticos de las últimas décadas, cerca de 20% de pacientes no tienen causa genética identificada, y el diagnóstico sigue siendo clínico. El síndrome de Noonan se caracteriza por una alta heterogeneidad clínica y genética, con afectación variable, y cambiante con la edad, de múltiples órganos y sistemas. Debido a esta variabilidad es fundamental que los médicos involucrados en su cuidado estén familiarizados con sus manifestaciones y conozcan las recomendaciones de seguimiento, incluido el seguimiento del crecimiento y desarrollo. Hasta la fecha los escasos datos de crecimiento con GH a talla adulta dan resultados de ganancia de talla moderados, semejantes a los obtenidos en el síndrome de Turner. La hiperactivación de la vía RAS-MAPK como base común de esta familia de enfermedades brinda una oportunidad única para el desarrollo de tratamientos dirigidos a la etiología de estos trastornos. Noonan syndrome (NS) is a relatively common genetic condition characterised by short stature, congenital heart defects, and distinctive facial features. NS and other clinically overlapping conditions such as NS with multiple lentigines (formerly called LEOPARD syndrome), cardiofaciocutaneous syndrome, or Costello syndrome, are caused by mutations in genes encoding proteins of the RAS-MAPKinases pathway. Because of this shared mechanism, these conditions have been collectively termed «RASopathies». Despite the recent advances in molecular genetics, nearly 20% of patients still lack a genetic cause, and diagnosis is still made mainly on clinical grounds. NS is a clinically and genetically heterogeneous condition, with variable expressivity and a changing phenotype with age, and affects multiple organs and systems. Therefore, it is essential that physicians involved in the care of these patients are familiarised with their manifestations and the management recommendations, including management of growth and development. Data on growth hormone treatment efficacy are sparse, and show a modest response in height gains, similar to that observed in Turner syndrome. The role of RAS/MAPK hyper-activation in the pathophysiology of this group of disorders offers a unique opportunity for the development of targeted approaches

Guía de actuación en las anomalías de la diferenciación sexual (ADS) / desarrollo sexual diferente (DSD)

Las anomalías de la diferenciación sexual (ADS) engloban un amplio espectro de discordancias entre los criterios cromosómico, gonadal y fenotípico (genital) que definen la diferenciación sexual; actualmente, se aboga por la denominación de «desarrollo sexual diferente» (DSD). Su origen es congénito; se clasifican en función de los cromosomas sexuales presentes en el cariotipo; las causas genéticas conocidas son muy diversas y heterogéneas, aunque algunos casos pueden ser secundarios a factores maternos o medioambientales. Su diagnóstico y tratamiento requieren siempre una atención médica y psicosocial multidisciplinar. El diagnóstico etiológico precisa la interacción entre las exploraciones clínicas, bioquímicas (hormonales), genéticas, de imagen y, eventualmente, quirúrgicas. El tratamiento debe abordar la asignación de género, la posible necesidad de tratamiento hormonal substitutivo (suprarrenal si hay insuficiencia suprarrenal y con esteroides sexuales si hay insuficiencia gonadal a partir de la edad puberal), la necesidad de intervenciones quirúrgicas sobre las estructuras genitales (actualmente se tiende a diferirlas) y/o sobre las gónadas (en función de los riesgos de malignización), la necesidad de apoyo psicosocial y, finalmente, una adecuada programación de la transición a la atención médica en las especialidades de adultos. Las asociaciones de personas afectadas tienen un papel fundamental en el apoyo a familias y la interacción con los medios profesionales y sociales. La utilización de Registros y la colaboración entre profesionales en Grupos de Trabajo de sociedades médicas nacionales e internacionales es fundamental para avanzar en mejorar los medios diagnósticos y terapéuticos que precisan los DSD.Disorders of Sex Development (DSD) include a wide range of anomalies among the chromosomal, gonadal, and phenotypic (genital) characteristics that define sexual differentiation. At present, a definition as Different Sexual Development (DSD) is currently preferred. They originate in the pre-natal stage, are classified according to the sex chromosomes present in the karyotype. The known genetic causes are numerous and heterogeneous, although, in some cases, they may be secondary to maternal factors and/or exposure to endocrine-disrupting chemicals (EDCs). The diagnosis and treatment of DSD always requires multidisciplinary medical and psychosocial care. An aetiological diagnosis needs the interaction of clinical, biochemical (hormonal), genetic, imaging and, sometimes, surgical examinations. The treatment should deal with sex assignment, the possible need for hormone replacement therapy (adrenal if adrenal function is impaired, and with sex steroids from pubertal age if gonadal function is impaired), as well as the need for surgery on genital structures (currently deferred when possible) and/or on gonads (depending on the risk of malignancy), the need of psychosocial support and, finally, an adequate organisation of the transition to adult medical specialties. Patient Support Groups have a fundamental role in the support of families, as well as the interaction with professional and social media. The use of Registries and the collaboration between professionals in Working Groups of national and international medical societies are crucial for improving the diagnostic and therapeutic tools required for the care of patients with DSD

Pubertad precoz y tardía

La pubertad es un proceso complejo secundario a la activación y maduración del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal (HHG). En su desarrollo intervienen factores genéticos y ambientales. La causa más frecuente de pubertad precoz (PP) es la activación del eje HHG o pubertad precoz central (PPC), existiendo una PP periférica (PPP) por incremento de esteroides sexuales no regulados por gonadotropinas y una forma mixta de inicio periférico y desencadenamiento posterior de una PPC. La PP por la exposición temprana a niveles elevados de estrógenos puede llevar a la afectación de la talla adulta por el cierre precoz de las epífisis si el diagnóstico y el tratamiento no son precoces.A veces tiene importantes implicaciones psicológicas y sociales. El tratamiento se basa en análogos de GnRH en la PPC y en la forma mixta y terapia frenadora de la síntesis y acción de los esteroides sexuales y etiológica en la PPP. La pubertad retrasada se define como la falta de comienzo puberal a los 13 años en la niña y 14 en el varón. La causa más frecuente es el retraso constitucional que aunque finalmente se consigue una maduración sexual completa y una talla adecuada puede tener un impacto psicológico negativo. Menos frecuente es el retraso o ausencia de la pubertad secundaria a causa orgánica, genética o sindrómica, que comprende los hipogonadismos hipo o hipergonadotropos de distintas etiologías. El tratamiento, si se puede, debe ser etiológico y hay que inducir la pubertad en el varón con testosterona a dosis progresivas por vía intramuscular o subcutánea y luego mantener la virilización con testosterona en parches o gel y en la niña la inducción de la pubertad se hará con estrógenos orales o transdérmico a bajas dosis añadiendo posteriormente gestágenos cíclicos

Impacto de la pandemia de COVID-19 sobre la utilización de la medición de la HbA1c y sus resultados en pacientes ambulatorios adultos y pediátricos con diabetes

La diabetes mellitus incrementa los riesgos y complicaciones asociadas a la COVID-19. Una de las principales consecuencias de la pandemia ha sido la drástica reducción de las consultas presenciales. El objetivo de este estudio es evaluar el impacto que ha tenido la pandemia de COVID-19 en la gestión de la determinación de HbA1c y sus resultados en pacientes ambulatorios adultos y pediátricos con diabetes, teniendo en cuenta tanto la medición realizada en el laboratorio como las pruebas de laboratorio en el lugar de asistencia o point-of-care testing (POCT)

Impact of COVID-19 pandemic on HbA1c management and results in pediatric and adult outpatients with diabetes

Diabetes mellitus intensify the risks and complications related to COVID-19 infection. A major effect of the pandemic has been a drastic reduction of in-person visits. The aim of this study was to evaluate the impact of the COVID-19 pandemic on HbA1c management and results among pediatric and adult outpatients with diabetes, considering the laboratory and point-of-care testing (POCT) HbA1c measurements