Intensification thérapeutique dans les cancers colorectaux par des études pharmacogénétiques et pharmacogénomiques

Colorectal cancer is one of the commonest tumours in France with 38,000 cases annually diagnosed. Treatment options for metastatic colorectal cancer (mCRC) patients have rapidly increased in the past years, but 50-70% of mCRC patients are still unlikely to undergo radical resection of metastases and are candidates for palliative chemotherapy only. Since 1996 the chemotherapeutic armamentarium has grown beyond 5-fluorouracil -corner stone of treatment-, to include irinotecan (CPT-11) and oxaliplatin (L-OHP) as well as three targeted monoclonal antibodies (Moabs): bevacizumab (an anti-vascular endothelial growth factor Moab) and cetuximab/panitumumab, both anti-epidermal growth factor receptor inhibitors. The purpose of our Thesis was to analyse the possible correlation between germinal polymorphism implicated in metabolisms of these drugs on efficacy and toxicity of 5-FU based chemotherapy regimens in mCRC patients. Our results confirm the interest in optimizing treatment for the pre-therapeutic detection of genetic factors such as DPYD following by 5-FU pharmacokinetic monitoring. We isolated a population (TYMS 3R/3R genotype associated with MTHFR C/C for 677 C>T or A/A for 1298 A>C) with a higher risk of response and survival failure under exclusive 5-FU treatment. This risk disappeared with added CPT-11. Tailored FOLFIRI regimen (5-FU plus irinotecan) with cetuximab and adapted doses according to pharmacokinetic monitoring for 5-FU and UGT 1A1 genotype status for irinotecan, showed excellent response and survival rates never previously observed in second line of treatment to our knowledge. For oxaliplatin, we identified a subgroup of patients with a higher risk of late neurotoxicity: T/T for 118 C>T ERCC1 or C/C for XPD 751 A>C. Finally regarding tumoral polymorphisms, in addition to Kras and Braf status, mutated PI3KCA appeared as a potential predictive biomarker of anti-EGFR resistance. In conclusion pharmacogenetic, pharmacokinetic and pharmacogenomic approaches should be considered in order to optimize chemotherapy treatments in mCRC.Le cancer colorectal représente un défi thérapeutique compte tenu de sa fréquence (38 000 nouveaux cas annuels dans notre pays), et de sa gravité (moins de 10 % de survie à 5 ans en situation métastatique). Sa prise en charge adéquate est avant tout multidisciplinaire associant les nouvelles techniques de chirurgie et de radiologie à la chimiothérapie. Celle-ci est représentée par trois cytotoxiques majeurs : le 5-Fluorouracile, pierre angulaire du traitement, l'oxaliplatine (L-OHP) et enfin l'irinotecan (CPT-11), auxquels se sont ajoutées ces dernières années les biothérapies ciblant le facteur angiogénique VEGF (bevacizumab) ou le récepteur épithélial de surface EGFR (cetuximab, panitumumab). Notre travail de Thèse d'Université a cherché à explorer, chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, le retentissement sur les taux de réponses, les survies et les toxicités, de génotypes enzymatiques impliqués dans les métabolismes des trois cytotoxiques principalement utilisés dans cette indication. Nos études translationnelles montrent l'optimisation des traitements à base de 5-FU par l'approche pharmacocinétique associée au dépistage préthérapeutique d'une population à haut risque de toxicité (DPYD mutés et/ou rapport UH2/U abaissé). Par ailleurs apparaissent de mauvais pronostic sur la survie globale et en cas de monochimiothérapie par 5-FU, les patients 3R/3R pour TYMS et homozygote sauvage pour MTHFR 1298 A>C ou 677 C>T, facteurs de risques génotypiques disparaissant avec l'adjonction de CPT-11. Concernant ce dernier, un schéma de traitement adapté au statut UGT 1A1, et combiné au cetuximab, aboutit à des taux de maladie contrôlée et de survie sans progression inégalés en deuxième ligne de traitement. Enfin, les patients homozygotes T/T pour ERCC1 118 C>T et C/C XPD 751 A>C apparaissent à risque de neurotoxicité chroniques à l'oxaliplatine. Considérant le génome tumoral, outre Kras et Braf, PI3KCA muté apparaît pour la première fois comme un facteur possible de résistance aux traitements anti-EGFR. En conclusion, la prise en compte des facteurs pharmacogénétiques et pharmacogénomiques devrait permettre à l'avenir une meilleure rationalisation des traitements de chimiothérapies en optimisant leurs efficacités tout en limitant leurs toxicités

Etude rétrospective de la place des anthracyclines liposomales dans le traitement systémique des métastases cérébrales dans le cancer du sein.

ANGERS-BU Médecine-Pharmacie (490072105) / SudocSudocFranceF

Influence des paramètres pharmacogénétiques sur la tolérance et l'efficacité du 5-fluorouracile dans le traitement du cancer colo-rectal

ANGERS-BU Médecine-Pharmacie (490072105) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Intensification thérapeutique dans les cancers colorectaux par des études pharmacogénétiques et pharmacogénomiques

Le cancer colorectal représente un défi thérapeutique compte tenu de sa fréquence (38 000 nouveaux cas annuels dans notre pays), et de sa gravité (moins de 10 % de survie à 5 ans en situation métastatique). Sa prise en charge adéquate est avant tout multidisciplinaire associant les nouvelles techniques de chirurgie et de radiologie à la chimiothérapie. Celle-ci est représentée par trois cytotoxiques majeurs : le 5-Fluorouracile, pierre angulaire du traitement, l'oxaliplatine (L-OHP) et enfin l'irinotecan (CPT-11), auxquels se sont ajoutées ces dernières années les biothérapies ciblant le facteur angiogénique VEGF (bevacizumab) ou le récepteur épithélial de surface EGFR (cetuximab, panitumumab). Notre travail de Thèse d'Université a cherché à explorer, chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, le retentissement sur les taux de réponses, les survies et les toxicités, de génotypes enzymatiques impliqués dans les métabolismes des trois cytotoxiques principalement utilisés dans cette indication. Nos études translationnelles montrent l'optimisation des traitements à base de 5-FU par l'approche pharmacocinétique associée au dépistage préthérapeutique d'une population à haut risque de toxicité (DPYD mutés et/ou rapport UH2/U abaissé). Par ailleurs apparaissent de mauvais pronostic sur la survie globale et en cas de monochimiothérapie par 5-FU, les patients 3R/3R pour TYMS et homozygote sauvage pour MTHFR 1298 A>C ou 677 C>T, facteurs de risques génotypiques disparaissant avec l'adjonction de CPT-11. Concernant ce dernier, un schéma de traitement adapté au statut UGT 1A1, et combiné au cetuximab, aboutit à des taux de maladie contrôlée et de survie sans progression inégalés en deuxième ligne de traitement. Enfin, les patients homozygotes T/T pour ERCC1 118 C>T et C/C XPD 751 A>C apparaissent à risque de neurotoxicité chroniques à l'oxaliplatine. Considérant le génome tumoral, outre Kras et Braf, PI3KCA muté apparaît pour la première fois comme un facteur possible de résistance aux traitements anti-EGFR. En conclusion, la prise en compte des facteurs pharmacogénétiques et pharmacogénomiques devrait permettre à l'avenir une meilleure rationalisation des traitements de chimiothérapies en optimisant leurs efficacités tout en limitant leurs toxicités.Colorectal cancer is one of the commonest tumours in France with 38,000 cases annually diagnosed. Treatment options for metastatic colorectal cancer (mCRC) patients have rapidly increased in the past years, but 50-70% of mCRC patients are still unlikely to undergo radical resection of metastases and are candidates for palliative chemotherapy only. Since 1996 the chemotherapeutic armamentarium has grown beyond 5-fluorouracil -corner stone of treatment-, to include irinotecan (CPT-11) and oxaliplatin (L-OHP) as well as three targeted monoclonal antibodies (Moabs): bevacizumab (an anti-vascular endothelial growth factor Moab) and cetuximab/panitumumab, both anti-epidermal growth factor receptor inhibitors. The purpose of our Thesis was to analyse the possible correlation between germinal polymorphism implicated in metabolisms of these drugs on efficacy and toxicity of 5-FU based chemotherapy regimens in mCRC patients. Our results confirm the interest in optimizing treatment for the pre-therapeutic detection of genetic factors such as DPYD following by 5-FU pharmacokinetic monitoring. We isolated a population (TYMS 3R/3R genotype associated with MTHFR C/C for 677 C>T or A/A for 1298 A>C) with a higher risk of response and survival failure under exclusive 5-FU treatment. This risk disappeared with added CPT-11. Tailored FOLFIRI regimen (5-FU plus irinotecan) with cetuximab and adapted doses according to pharmacokinetic monitoring for 5-FU and UGT 1A1 genotype status for irinotecan, showed excellent response and survival rates never previously observed in second line of treatment to our knowledge. For oxaliplatin, we identified a subgroup of patients with a higher risk of late neurotoxicity: T/T for 118 C>T ERCC1 or C/C for XPD 751 A>C. Finally regarding tumoral polymorphisms, in addition to Kras and Braf status, mutated PI3KCA appeared as a potential predictive biomarker of anti-EGFR resistance. In conclusion pharmacogenetic, pharmacokinetic and pharmacogenomic approaches should be considered in order to optimize chemotherapy treatments in mCRC.ANGERS-BU Médecine-Pharmacie (490072105) / SudocSudocFranceF

Relationship Between Cetuximab Target-Mediated Pharmacokinetics and Progression-Free Survival in Metastatic Colorectal Cancer Patients

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Low-level laser therapy in treatment of chemoradiotherapy-induced mucositis in head and neck cancer: results of a randomised, triple blind, multicentre phase III trial

International audienceBACKGROUND:Low-level laser therapy (LLLT) also called Photobiomodulation therapy (PBMT) could reduce oral mucositis (OM) incidence and severity in head and neck cancer patients treated by chemoradiotherapy, however randomised data about efficacy and safety are missing with curative dose 4 J/cm2.METHODS:This phase III trial was conducted in patients with oral cavity, or oro/hypopharyngeal cancers (stage III or IV). Patients were treated by lasertherapy on OM lesions grade ≥ 2 (4 J/cm2 or placebo), during chemoradiotherapy and until recovery. Severity of OM (incidence and duration of grades ≥3) was used as primary endpoint and blindly assessed.RESULTS:Among 97 randomised patients, 83 patients (85.6%) could be assessed finally (erroneous inclusions, chemoradiotherapy interruptions) and 32 patients had no lasertherapy because of unreachable OM lesions. Randomisation and population characteristics (sex ratio, age, chemoradiotherapy procedures, toxicities incidence) were still comparable between the two LLLT/PBMT groups. An acute OM (grade ≥ 3) was observed in 41 patients (49.4%): 23 patients (54.8%) of the active laser group versus 18 (43.9%) in the control group (modified intend to treat, p = 0.32). Median time before occurrence of OM ≥ grade 3 in half of the patients was 8 weeks in active laser group (vs. 9 weeks in control group). However, 95% of patients exhibited a very good tolerance of LLLT/PBMT.CONCLUSIONS:This study assessed LLLT/PBMT according to the Multinational Association of Supportive care in Cancer recommendations but lacked power. LLLT/PBMT was well tolerated with a good safety profile, which promotes its use in clinical routine for severe OM treatment

Le Conseil national des universités en cancérologie-radiothérapie : actualisation des critères de sélection présentés aux lecteurs du Bulletin du Cancer

International audienc

Bevacizumab Pharmacokinetics Influence Overall and Progression-Free Survival in Metastatic Colorectal Cancer Patients

International audienceClinical response to bevacizumab varies between patients treated for metastatic colorectal cancer (mCRC). The aim of this study was to quantify individual factors affecting bevacizumab pharmacokinetic variability and assess the relationship between bevacizumab concentrations and clinical outcomes