Estudio del papel de los genes perforin 1 (PRF1), caspase 8 (CASP8) y B-cell translocation gene 1 (BTG1) en esclerosis múltiple

El estudio de las bases genéticas de las enfermedades es clave para un diagnóstico mejor y más rápido de las patologías así como, para su mejor tratamiento. En los últimos años se han descubierto un gran número de genes que pueden generar susceptibilidad a la EM, sin embargo, hay muchos que aún están pendientes de replicación en otras poblaciones. El objetivo principal de esta tesis es la confirmación de la participación en la susceptibilidad a padecer EM de tres genes. En concreto se trata de los genes PRF1, CASP8 y BTG1. Tras realizar genotipado de SNPs por discriminación alélica y estudios de expresión mediante microarrays, entre otras técnicas, se han obtenido resultados que apuntan a que los tres genes podrían participar de forma moderada en la susceptibilidad a padecer EM. En el caso del gen PRF1 se observa una fuerte asociación entre éste y la susceptibilidad a padecer la enfermedad, sobre todo en hombres con formas de EMPP. Los resultados para el gen CASP8 muestran asociación entre este gen y la susceptibilidad a padecer la enfermedad en formas de EMPP. También se observa una asociación entre CASP8 y la progresión del curso de la enfermedad. Por último, los resultados para el gen BTG1 muestran también asociación entre este gen y la susceptibilidad a padecer la enfermedad en formas de EMRR/SP.The study of the genetic basis of the diseases is key not only for a better and fast diagnostic of the diseases, but also for a better treatment. In recent years, many genes that confer susceptibility to MS have been discovered; however, many remain yet to be replicated in other populations. The main objective of this doctoral thesis is to confirm the involvement of the following genes in the susceptibility to MS: PRF1, CASP8 and BTG1. After performing SNP genotyping by allelic discrimination and expression studies by microarrays, among other studies, our results indicate that the three genes may contribute in a modest way to the susceptibility to MS. In the case of the PRF1 gene, we observed a strong association between this gene and the susceptibility to MS, mainly in males with PPMS forms. The results with the CASP8 gene suggest an association between this gene and the susceptibility to MS in patients with PPMS. In addition, we observed an association between the CASP8 gene and the course of MS. Finally, the results with the BTG1 gene suggest an association between this gene and the susceptibility to suffer MS in forms with relapse-onset course

Identification of a Novel Risk Locus for Multiple Sclerosis at 13q31.3 by a Pooled Genome-Wide Scan of 500,000 Single Nucleotide Polymorphisms

Multiple sclerosis is a chronic inflammatory demyelinating disease of the central nervous system with an important genetic component and strongest association driven by the HLA genes. We performed a pooling-based genome-wide association study of 500,000 SNPs in order to find new loci associated with the disease. After applying several criteria, 320 SNPs were selected from the microarrays and individually genotyped in a first and independent Spanish Caucasian replication cohort. The 8 most significant SNPs validated in this cohort were also genotyped in a second US Caucasian replication cohort for confirmation. The most significant association was obtained for SNP rs3129934, which neighbors the HLA-DRB/DQA loci and validates our pooling-based strategy. The second strongest association signal was found for SNP rs1327328, which resides in an unannotated region of chromosome 13 but is in linkage disequilibrium with nearby functional elements that may play important roles in disease susceptibility. This region of chromosome 13 has not been previously identified in MS linkage genome screens and represents a novel risk locus for the disease

Estudio del papel de los genes perforin 1 (PRF1), caspase 8 (CASP8) y B-cell translocation gene 1 (BTG1) en esclerosis múltiple

El estudio de las bases genéticas de las enfermedades es clave para un diagnóstico mejor y más rápido de las patologías así como, para su mejor tratamiento. En los últimos años se han descubierto un gran número de genes que pueden generar susceptibilidad a la EM, sin embargo, hay muchos que aún están pendientes de replicación en otras poblaciones. El objetivo principal de esta tesis es la confirmación de la participación en la susceptibilidad a padecer EM de tres genes. En concreto se trata de los genes PRF1, CASP8 y BTG1. Tras realizar genotipado de SNPs por discriminación alélica y estudios de expresión mediante microarrays, entre otras técnicas, se han obtenido resultados que apuntan a que los tres genes podrían participar de forma moderada en la susceptibilidad a padecer EM. En el caso del gen PRF1 se observa una fuerte asociación entre éste y la susceptibilidad a padecer la enfermedad, sobre todo en hombres con formas de EMPP. Los resultados para el gen CASP8 muestran asociación entre este gen y la susceptibilidad a padecer la enfermedad en formas de EMPP. También se observa una asociación entre CASP8 y la progresión del curso de la enfermedad. Por último, los resultados para el gen BTG1 muestran también asociación entre este gen y la susceptibilidad a padecer la enfermedad en formas de EMRR/SP.The study of the genetic basis of the diseases is key not only for a better and fast diagnostic of the diseases, but also for a better treatment. In recent years, many genes that confer susceptibility to MS have been discovered; however, many remain yet to be replicated in other populations. The main objective of this doctoral thesis is to confirm the involvement of the following genes in the susceptibility to MS: PRF1, CASP8 and BTG1. After performing SNP genotyping by allelic discrimination and expression studies by microarrays, among other studies, our results indicate that the three genes may contribute in a modest way to the susceptibility to MS. In the case of the PRF1 gene, we observed a strong association between this gene and the susceptibility to MS, mainly in males with PPMS forms. The results with the CASP8 gene suggest an association between this gene and the susceptibility to MS in patients with PPMS. In addition, we observed an association between the CASP8 gene and the course of MS. Finally, the results with the BTG1 gene suggest an association between this gene and the susceptibility to suffer MS in forms with relapse-onset course