Evaluation critique de la mesure de la qualité de vie liée à l'état de santé dans les essais thérapeutiques (application en gastro-entérologie)

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Les essais cliniques en cancérologie pédiatrique

Les cancers de l'enfant et de l'adolescent sont des maladies rares. Malgré les progrès thérapeutiques accomplis (plus de deux cas sur trois guéris), le cancer demeure la première cause de décès par maladie chez l'enfant de plus de 1 an. L'accès à des nouveaux médicaments plus efficaces et / ou mieux tolérés est donc une priorité de Santé Publique. Notre table ronde s'est ainsi fixé comme objectif de faire un état des lieux et de proposer des recommandations visant à faciliter un accès coordonné, rationnel et plus rapide aux nouvelles thérapies. La participation active de cancérologues pédiatres, de parents, d'industriels du médicament et des autorités réglementaires s'est avérée nécessaire et très constructive. Très peu de nouveaux agents anticancéreux ont été développés par les firmes pharmaceutiques chez l'enfant au cours des 10 dernières années. La table ronde a identifié une évolution actuelle du contexte qui semble favorable : mobilisation des parents et associations de parents; initiatives européennes pour inciter les industriels à évaluer les médicaments chez l'enfant; initiatives réglementaires pour guider les développements; et existence de réseaux de recherche clinique structurés en cancérologie pédiatrique, y compris pour le développement thérapeutique précoce. La table ronde fait les recommandations suivantes pour améliorer l'accès aux nouveaux traitements pour les enfants et adolescents souffrant d'une pathologie maligne : 1. Conduire l'évaluation préclinique pédiatrique de tout agent anticancéreux entrant en développement chez l'adulte (recherche et validation des cibles thérapeutiques; évaluation pharmacologique sur modèles expérimentaux pertinents) afin d'aider au choix des molécules à étudier chez l'enfant. 2. Initier le développement clinique pédiatrique avant le premier dépôt de dossier pour autorisation de mise sur le marché chez l'adulte, lorsque des données suffisantes de sécurité d'emploi et de tolérance sont disponibles, à savoir après les essais de phase I chez l'adulte, et au mieux pendant les essais de phase II. 3. Optimiser l'évaluation clinique pédiatrique en définissant tôt des plans de développement et en réduisant au mieux la durée des études (élargissement des réseaux de recherche thérapeutique précoce pour assurer les recrutements; nouvelles méthodologies d'évaluation; meilleure extrapolation des données pharmacologiques disponibles de l'adulte vers l'enfant pour les recherches de dose). 4. Améliorer l'information et la participation des parents et des patients à la recherche clinique sur les nouvelles thérapies. Le pré-requis au succès de cette démarche est apparu très vite, à tous les participants de la table ronde, comme étant une concertation et un travail en partenariat entre académiques, associations de parents, industriels du médicament et autorités réglementaires. C'est au prix de cette concertation mutipartenariale que les progrès thérapeutiques et de nouveaux espoirs de guérison pourront voir le jour

Clinical Trials in Paediatric Oncology

Childhood and adolescent cancers are rare diseases. Despite the progress in treatment (more than two-thirds of all cases are cured), cancer remains the leading cause of death by disease in children older than 1 year. Access to new drugs that are more efficacious or better tolerated is therefore an important public health priority. The objective of our round table was thus to take inventory of the situation and to propose recommendations aimed at facilitating coordinated, rational and more rapid access to new treatments. The active participation of paediatric oncologists, parents, pharmaceutical companies and regulatory authorities proved not only necessary but very constructive. Pharmaceutical companies have developed very few new anticancer agents for children during the past 10 years. The round table identified current trends that appear propitious: the mobilisation of parents and patients' associations; European initiatives to encourage companies to assess drugs in children; regulatory initiatives to guide drug development; and the existence of structured clinical research networks in paediatric oncology, including for the development of early treatment. The round table recommends the following measures to improve access to new treatments for children and adolescents with cancer: 1. Conduct preclinical paediatric evaluation of all anticancer agents that begin the development process for adults (research and validation of treatment targets; pharmacological evaluation in relevant experimental models) to help choose the agents to study in children. 2. Initiate paediatric clinical development before the first application for authorisation for adults is filed, when sufficient safety and tolerability data are available, that is, after the phase I trials in adults and optimally during the phase II trials. 3. Optimise paediatric clinical evaluation by defining development plans early and by reducing the duration of studies (enlargement of the early treatment research network to ensure adequate recruitment; new evaluation ethods; better extrapolation of pharmacological data from adults to children for dose-finding). 4. Improve information to and participation of parents and patients in clinical research for new treatments. The prerequisite for the success of this project became rapidly clear to all the round-table participants: cooperation and partnership between specialists and other scientists from academia, parent associations, pharmaceutical companies and regulatory authorities. Only with such cooperation can progress in treatment occur and new hopes for recovery be fulfilled

Quel critère d'évaluation en prévention de pathologie veineuse thromboembolique ?

La pathologie veineuse thromboembolique est fréquente, que ce soit en médecine ou en chirurgie. Nous avons à notre disposition des moyens thérapeutiques pour prévenir ce risque thromboembolique mais la question se pose de savoir comment évaluer le bénéfice induit par un traitement par rapport au risque hémorragique encouru ? Cela passe par le choix du critère principal d'évaluation et d'une méthode diagnostique de référence. Or, en matière de prévention thromboembolique veineuse, la phlébographie est historiquement la méthode de référence pour détecter les thromboses veineuses profondes mais elle comporte des limites qui ont conduit à proposer d'autres méthodes diagnostiques ou l'adoption de critères plus cliniques ou encore des critères composites. Ces différentes approches seront développées, avec leurs propres avantages et leurs limites

Female immunity protects from cutaneous squamous cell carcinoma

PURPOSE: Cancer susceptibility and mortality are higher in males, and the mutational and transcriptomic landscape of cancer differs by sex. The current assumption is that men are at higher risk of epithelial cancers as they expose more to carcinogens and accumulate more damage than women. We present data showing women present less aggressive primary cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC) and early strong immune activation. METHODS: We explored clinical and molecular sexual disparity in immunocompetent and immunosuppressed primary cSCC patients (N=738, N=160), advanced stage cSCC (N=63, N=20) and FVB/N mice exposed to equal doses of DMBA, as well as in human keratinocytes by whole exome, bulk and single cell RNA sequencing. RESULTS: We show cSCC is more aggressive in men, and immunocompetent women develop mild cSCC, later in life. To test if sex drives disparity, we exposed male and female mice to equal doses of carcinogen, and found males present more aggressive, metastatic cSCC than females. Critically, females activate cancer immune-related expression pathways and CD4 and CD8 T cell infiltration independently of mutations, a response that is absent in prednisolone treated animals. In contrast, males increase the rate of mitosis and proliferation in response to carcinogen. Women’s skin and keratinocytes also activate immune-cancer fighting pathways and immune cells at ultraviolet radiation-damaged sites. Critically, a compromised immune system leads to high-risk, aggressive cSCC specifically in women. CONCLUSIONS: This work shows the immune response is sex biased in cSCC, and highlights female immunity offers greater protection than male immunity