Synthèse et évaluation biologique de la caulerpényne et de ses analogues

Depuis près de 30 ans, de nombreux métabolites possédant le motif 1,4-diacétoxybutadiène ont été isolés d'organismes marins, principalement les algues d'ordre Caulerpales, et ont été étudiés sur différentes cibles biologiques comme certains poissons, champignons, bactéries, protéines et lignées cellulaires. Toutes ces molécules ont montré une large gamme d'activité. La caulerpényne, principale métabolite secondaire de C. taxifolia a en plus montré une activité inhibitrice de la polymérisation de la tubuline, cible principale de nombreux agents anticancéreux. La première partie de ce travail concerne la synthèse de plusieurs analogues de la caulerpényne afin de déterminer avec précision ses pharmacophores. La première synthèse totale racémique et énantiosélective de la crispaténine a été réalisé et a permis de préciser la configuration relative et absolue des ses deux centres stéréogènes. Une voie d'accès énantiosélective de la caulerpényne via une une nouvelle stratégie a été étudiée se focalisant sur deux étapes clés : alkynylation énantiosélective d'alcynyl zinc et cyclisation radicalire. Dans la mise au point de l'étape d'alkynylation, nous avons mis à jour une nouvelle cascade réactionnelle impliquent une réaction d'aldolisation suivie d'une réaction d'alkynylation. L'étendue et les limites de cette cascade ont été précisée et un mécanisme réactionnel proposé. Dans une deuxième partie, les différents composés synthétisés ont été testés sur le réseau microtubulaire. Puis le mécanisme et le site d'interaction entre la (-)-caulerpényne et la tubuline ont été étudiés au travers de réactions de compétitions et d'une digestion trypsique couplée à une étude par spectrométrie de masse. Enfin l'activité anti-angiogénique de certains analogues et leur cytotoxicité sur une lignée cellulaire ont été définies.AIX-MARSEILLE3-BU Sc.St Jérô (130552102) / SudocSudocFranceF

First Total Synthesis and Assignment of the Stereochemistry of Crispatenine

International audienceThe first racemic and enantioselective synthesis of crispatenine 1 has been achieved, which involved a few steps, enabling the assignment of the absolute and relative configuration

Caulerpenyne binding to tubulin: structural modifications by a non conventional pharmacological agent.

International audienceThe most widely used molecules in cancer chemotherapy are Vinca-alkaloids and Taxoids, numerous chemists attempted the synthesis of analogs which bind to their well-known tubulin pharmacological site. Unfortunately, tumors develop resistance to these compounds; therefore the definition of anchoring points and potential binding sites for new drugs on tubulin is of major interest. Caulerpenyne (Cyn), the major secondary metabolite synthesized by the green marine alga Caulerpa taxifolia could be one of these drugs, since it inhibits the assembly of tubulin and MTP (Barbier et al., 2001). We observed that the tubulin-Cyn complex is poorly reversed. Cyn did not bind to sulfhydryl groups and the measure of the extent of binding is 1.6 +/- 0.2 suggesting two potential binding sites. Then, we demonstrated by competition measurements that Cyn did not interact to colchicine, Taxol and Vinca-alkaloid binding domain. Finally, mass spectrometric analysis of proteolytic cleavage of tubulin-Cyn complex demonstrated that Cyn did not bind covalently to tubulin and evidenced two good candidate regions for Cyn binding, one on alpha-tubulin and the other on beta-tubulin

Caulerpenyne and related bis-enol esters are novel-type inhibitors of human 5-lipoxygenase

Caulerpenyne (CYN) is a sesquiterpene from green algae with known inhibitory properties against soybean lipoxygenase. Here we introduce a detailed structure-activity study elucidating the inhibitory effects of CYN and a library of six synthetic CYN analogues on isolated human 5-lipoxygenase (5-LO) and cellular 5-LO in polymorphonuclear leukocytes. Essential structural elements are identified and a structurally simplified inhibitor is introduced. The modes of 5-LO inhibition by CYN and the synthetic inhibitors cannot be assigned to any of the known categories of lipoxygenase inhibitors. These compounds clearly interfere directly with 5-LO and represent rather small and flexible molecules, with unique structures among 5-LO inhibitors identified thus far

Studies Towards the Total Synthesis of (-)-Caulerpenynol, a Toxic Sesquiterpenoid of the Green Seaweed Caulerpa taxifolia

International audienceThe first diastereoselective synthesis of the antimicrobial and cytotoxic agent (−)-caulerpenynol 2 has been achieved in relatively few steps from the commercially available (S)-malic acid. Highlights of this synthesis include the non racemization of sensitive α-hydroxy ketone and the adequate choice of the protecting groups for critical last deprotection step