Monte Carlo simulations of ionization chamber perturbation factors in proton beams

Tese de mestrado integrado, Engenharia Biomédica e Biofísica (Radiações em Diagnóstico e Terapia), Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2019A maior motivação em radioterapia para o tratamento de cancro passa por diminuir a dose administrada a tecidos saudáveis, mantendo ou aumentando a dose depositada no tumor. Ao longo dos anos, inúmeros avanços tecnológicos permitiram ir ao encontro desse objetivo, tais como: a computorização e automatização dos sistemas de planeamento do tratamento, o desenvolvimento de técnicas de imagem avançadas que permitem uma localização rigorosa do tumor, assim como a introdução de novos tipos de radiação com características de deposição de dose mais favoráveis em comparação com aquela obtida tradicionalmente com radiação-X. O uso de protões em radioterapia apresenta a vantagem destas partículas pararem totalmente nos tecidos, protegendo assim os órgãos a seguir ao alvo de irradiação. Ao atravessarem um meio, taxa de perda de energia dos protões aumenta à medida que estes ficam menos energéticos, depositando um máximo de energia, designada a região do pico de Bragg, antes de perderam toda a sua energia, parando completamente. O alcance dos protões pode ser manipulado através da modulação da sua energia inicial de modo a que o pico de Bragg coincida com a região do tumor. Clinicamente, a combinação de feixes de energias diferentes produz uma região de dose uniforme em profundidade, designada por spread-out Bragg peak (SOBP). Independentemente do tipo de radiação, a dose deve ser fornecida ao volume alvo com uma incerteza na ordem dos 5%, no intervalo de confiança de 95%. Esta incerteza deve ser entendida como a incerteza global que inclui todas as fontes de incerteza possíveis, como as que advêm do posicionamento do paciente, do planeamento do tratamento, da entrega de radiação, de procedimentos de calibração dos instrumentos utilizados, etc. No geral, para ter um máximo de 5% de incerteza global, a incerteza dosimétrica deve contribuir com aproximadamente 1%. Todas as unidades de radioterapia devem assegurar que aos pacientes são administradas doses com níveis de incerteza internacionalmente aceites. De forma a obter uniformidade no campo da dosimetria, todos os instrumentos de referência de medição da dose devem ser rastreáveis a Laboratórios de Dosimetria de Padrões Primários (PSDL). Este projeto foi desenvolvido na área da dosimetria de protões e teve lugar na University College London (UCL) e no Laboratório de Dosimetria de Padrões Primários - o Laboratório Nacional de Física (NPL) - no Reino Unido. Em dosimetria, a grandeza de interesse é a dose absorvida em água. Atualmente, os PSDL não possuem feixes de protões (qualidade de feixe Q) nas suas instalações. Por esta razão, a calibração dos instrumentos de referência dos centros de protões, geralmente câmaras de ionização, é feita em feixes de Cobalto-60 (qualidade de feixe de referência Q0). Devido ao facto da calibração das câmaras de ionização de referência ser feita numa qualidade de feixe diferente daquela na qual os detetores operam, é necessário introduzir um factor extra, kQ,Q0 , no cálculo da dose absorvida em água, Dwater,Q. Este fator, conhecido como o factor de correção da qualidade de feixe, é calculado analiticamente e introduz uma incerteza de 4.2% na determinação da dose absorvida em água. Esta é, de facto, a principal contribuição para a incerteza de Dwater,Q nos feixes de protões, que por sua vez é da ordem dos 4.6%, enquanto que uma incerteza de apenas 1.5% é aplicada em feixes de fotões. De modo a tirar maior partido do potencial que a terapia com protões apresenta, é necessário diminuir as incertezas envolvidas na dosimetria de feixes de protões. Um dos fatores envolvidos no cálculo de k Q,Q0 é o fator de correção da perturbação das câmaras de ionização, pQ, que corrige a perturbação que a cavidade de ar, pcav, e a parede, pwall, do detetor introduzem na fluência das partículas do feixe, por não serem constituídos por materiais equivalentes à água. O fator pQ é então o produto de pcav por pwall. Nos protocolos de dosimetria de referência atualmente aplicados, pQ são aproximados à unidade para todos os modelos de câmaras de ionização, mesmo que haja evidências que estes fatores apresentam uma correção de 1% em feixes de protões de alta energia. Um dos objetivos deste trabalho foi calcular os fatores de perturbação para a câmara de ionização PTW-34070 Bragg peak © em feixes mono-energéticos e mono-direcionais de 60 MeV, 150 MeV e 250 MeV. Os fatores pQ foram também calculados para o detetor PTW-34001 Roos © num feixe modulado. Os factores de perturbação foram obtidos através de simulações realizadas no código de Monte Carlo (MC) FLUKA. Ambos os detetores foram modelados no FLUKA de acordo com as especificações do fabricante. Contrariamente aos estudos feitos anteriormente nesta área, o presente trabalho considerou o transporte de todas as partículas secundárias do feixe, incluindo partículas pesadas carregadas e eletrões. A computação da resposta de câmaras de ionização é sensível a artefactos que possam surgir quando as partículas atravessam múltiplas regiões de densidades distintas. De facto, estas são transportadas da região que corresponde à parede da câmara de ionização, que tem uma densidade semelhante à da grafite, para uma cavidade de ar, que tem uma densidade mil vezes inferior. De modo a evitar artefactos nas simulações, os parâmetros de transporte das partículas no FLUKA tais como a energia perdida num passo de história condensada (CH), o cálculo das secções eficazes, o tamanho do passo, devem ser otimizados através de um teste de auto-consistência (teste de Fano), que é suportado pelo teorema de Fano. Este teorema afirma que, em condições de equilíbrio de partículas carregadas (CPE), a fluência das partículas carregadas é independente de variações de densidade de ponto em ponto, considerando que as secções eficazes são uniformes em todo o fantoma simulado. Uma forma de implementar este teorema é simular uma distribuição uniforme de partículas por unidade de massa num fantoma cujas regiões tenham a mesma composição molecular mas densidades diferentes. O código de MC passará o teste se a dose nas diferentes regiões do fantoma for uniforme. O teste de Fano foi realizado para otimizar o transporte de partículas no FLUKA num feixe de protões a baixas energias (20 MeV), para a câmara de ionização PTW-34001 Roos© . Para implementar o teste de Fano, a câmara de ionização foi simulada num fantoma de água em que a todas as regiões do detetor foi atribuído o mesmo material, neste caso água, de forma a que as propriedades atómicas sejam uniformes em toda a geometria, mantendo as suas densidades originais. A fonte homogénea de protões foi obtida no FLUKA através de uma rotina modificada do ficheiro ”source.f” em que o número de partículas geradas em cada região do fantoma é inversamente proporcional à densidade da região. A dose foi calculada em todas as regiões do fantoma. A diferença relativa nas doses calculadas nas diferentes regi˜oes foi de 0.05%. O FLUKA passou o teste de Fano com uma exatidão de 0.1%. Os fatores de perturbação para a PTW-34070 Bragg peak© e PTW-34001 Roos© foram calculados através do cálculo da dose em diferentes geometrias simplificadas das câmaras de ionização. Sendo a quantidade de interesse a dose absorvida em água, a dose foi primeiramente calculada numa geometria que consistia numa fina camada de água com um raio igual ao da cavidade de ar da câmara de ionização. Seguidamente, a dose foi calculada na cavidade de ar das respetivas câmaras de ionização considerando que o revestimento da cavidade de ar é composto pelo material do fantoma - que neste caso foi água. Através do cálculo da dose na cavidade de água e na cavidade de ar, é possível inferir sobre a perturbação introduzida pela presença das cavidades de ar, pcav, dos dois detetores. Finalmente, a última geometria simulada consistiu no modelo original das câmaras de ionização, no qual todos os materiais que compõem as câmaras de ionização foram considerados. Comparando a dose na cavidade de ar quando toda a geometria dos detetores é considerada e a dose na geometria que continha apenas a cavidade de ar é possível obter a perturbação causada pela presença do revestimento da cavidade de ar, pwall, dos detetores. Para a câmara de ionização PTW-34070 Bragg peak© , pcav foi próximo da unidade para todas as energias dos feixe mono-energéticos e mono-direcionais coniderados. Quanto a pwall, este constituiu uma correção de 1% para feixes de protões de 250 MeV. De forma geral, quando todas as partículas secundárias foram transportadas, pQ contribuiu com uma correção até 1% no cálculo da dose absorvida em água. As simulações dos fatores de perturbação no SOBP mostraram ser extremamente demoradas do ponto de vista computacional, de modo que não foram obtidos resultados significativos. De forma a diminuir a incerteza nos kQ,Q0 , os fatores de perturbação das câmaras de ionização, p, devem ser calculados considerando o espectro completo das partículas secundárias em feixes de protões.Currently, user reference instruments used in proton dosimetry (proton beam quality, Q) are calibrated at Primary Standard Dosimetry Laboratories (PSDL) in Cobalt-60 beams (beam quality Q0). The difference in the beam qualities is taken into account in the calculation of absorbed dose to water, Dwater,Q, by introducing the beam quality correction factor, kQ,Q0 . In the analytical calculation of kQ,Q0 , all available protocols for reference dosimetry in proton therapy assume ionization chamber perturbation factors, pQ, which account for the non-water equivalence of the air cavity and entrance window of these detectors, to be unity. This amounts to an uncertainty in the determination of Dwater,Q of 4.6%. This project aimed to determine accurately ionization chamber perturbation factors for the PTW-34070 Bragg Peak© chamber in narrow mono-energetic proton beams of 60 MeV, 150 MeV and 250 MeV, and for the PTW-34001 Roos© chamber in a spread-out Bragg peak, using FLUKA Monte Carlo code. The influence of different secondary charged particles on pQ was studied, especially that of secondary electrons, which has not been studied before. The computation of ionization chambers response is sensitive to boundary crossing artifacts, as particles travel between multiple regions with varying densities. Transport algorithms were validated in FLUKA by performing a Fano cavity test for a plane-parallel ionization chamber, for low-energy protons. FLUKA passed the Fano test within 0.1% accuracy. Ionization chamber perturbation factors were calculated by simulating different geometries of the two chambers, using the same transport parameters that were validated in the Fano test. For the PTW-34070 Bragg Peak© chamber the perturbation introduced by the air cavity was close to unity for all proton initial energies. Contrary, the presence of the chamber’s wall resulted in perturbations in dose up to 1%. Overall, pQ differed from unity by approximately 1%. The simulation of ionization chamber perturbation factors in the modulated beam showed to be extremely time consuming thus, it was not possible to obtain significant results with the available resources. Ionization chamber perturbation factors can amount to a correction of 1% in high-energy mono-energetic beams, when all secondary charged particles were transported. These factors must be calculated for all ionization chambers used in proton dosimetry and accounted in the calculation of the kQ,Q0. Further investigations must consider the calculation of ionization chamber perturbation factors in modulated beams

Determination of beam quality correction factors for the Roos plane-parallel ionisation chamber exposed to very high energy electron (VHEE) beams using Geant4

Detailed characterisation of the Roos secondary standard plane-parallel ionisation chamber has been conducted in a novel 200 MeV Very High Energy Electron (VHEE) beam with reference to the standard 12 MeV electron calibration beam used in our experimental work. Stopping-power-ratios and perturbation factors have been determined for both beams and used to calculated the beam quality correction factor using the Geant4 general purpose MC code. These factors have been calculated for a variety of charged particle transport parameters available in Geant4 which were found to pass the Fano cavity test. Stopping-power-ratios for the 12 MeV electron calibration beam quality were found to agree within uncertainties to that quoted by current dosimetry protocols. Perturbation factors were found to vary by up-to 4% for the calibration beam depending on the parameter configuration, compared with only 0.8% for the VHEE beam. Beam quality correction factors were found to describe an approximately 10% lower dose than would be originally calculated if a beam quality correction were not accounted for. Moreover, results presented here largely resolve unphysical chamber measurements, such as collection efficiencies greater than 100%, and assist in the accurate determination of absorbed dose and ion recombination in secondary standard ionisation chambers

Pan-Cancer Analysis of lncRNA Regulation Supports Their Targeting of Cancer Genes in Each Tumor Context

Long noncoding RNAs (lncRNAs) are commonly dys-regulated in tumors, but only a handful are known toplay pathophysiological roles in cancer. We inferredlncRNAs that dysregulate cancer pathways, onco-genes, and tumor suppressors (cancer genes) bymodeling their effects on the activity of transcriptionfactors, RNA-binding proteins, and microRNAs in5,185 TCGA tumors and 1,019 ENCODE assays.Our predictions included hundreds of candidateonco- and tumor-suppressor lncRNAs (cancerlncRNAs) whose somatic alterations account for thedysregulation of dozens of cancer genes and path-ways in each of 14 tumor contexts. To demonstrateproof of concept, we showed that perturbations tar-geting OIP5-AS1 (an inferred tumor suppressor) andTUG1 and WT1-AS (inferred onco-lncRNAs) dysre-gulated cancer genes and altered proliferation ofbreast and gynecologic cancer cells. Our analysis in-dicates that, although most lncRNAs are dysregu-lated in a tumor-specific manner, some, includingOIP5-AS1, TUG1, NEAT1, MEG3, and TSIX, synergis-tically dysregulate cancer pathways in multiple tumorcontexts

Pan-cancer Alterations of the MYC Oncogene and Its Proximal Network across the Cancer Genome Atlas

Although theMYConcogene has been implicated incancer, a systematic assessment of alterations ofMYC, related transcription factors, and co-regulatoryproteins, forming the proximal MYC network (PMN),across human cancers is lacking. Using computa-tional approaches, we define genomic and proteo-mic features associated with MYC and the PMNacross the 33 cancers of The Cancer Genome Atlas.Pan-cancer, 28% of all samples had at least one ofthe MYC paralogs amplified. In contrast, the MYCantagonists MGA and MNT were the most frequentlymutated or deleted members, proposing a roleas tumor suppressors.MYCalterations were mutu-ally exclusive withPIK3CA,PTEN,APC,orBRAFalterations, suggesting that MYC is a distinct onco-genic driver. Expression analysis revealed MYC-associated pathways in tumor subtypes, such asimmune response and growth factor signaling; chro-matin, translation, and DNA replication/repair wereconserved pan-cancer. This analysis reveals insightsinto MYC biology and is a reference for biomarkersand therapeutics for cancers with alterations ofMYC or the PMN

Genomic, Pathway Network, and Immunologic Features Distinguishing Squamous Carcinomas

This integrated, multiplatform PanCancer Atlas study co-mapped and identified distinguishing molecular features of squamous cell carcinomas (SCCs) from five sites associated with smokin

Spatial Organization and Molecular Correlation of Tumor-Infiltrating Lymphocytes Using Deep Learning on Pathology Images

Beyond sample curation and basic pathologic characterization, the digitized H&E-stained images of TCGA samples remain underutilized. To highlight this resource, we present mappings of tumorinfiltrating lymphocytes (TILs) based on H&E images from 13 TCGA tumor types. These TIL maps are derived through computational staining using a convolutional neural network trained to classify patches of images. Affinity propagation revealed local spatial structure in TIL patterns and correlation with overall survival. TIL map structural patterns were grouped using standard histopathological parameters. These patterns are enriched in particular T cell subpopulations derived from molecular measures. TIL densities and spatial structure were differentially enriched among tumor types, immune subtypes, and tumor molecular subtypes, implying that spatial infiltrate state could reflect particular tumor cell aberration states. Obtaining spatial lymphocytic patterns linked to the rich genomic characterization of TCGA samples demonstrates one use for the TCGA image archives with insights into the tumor-immune microenvironment

Integrated Genomic Analysis of the Ubiquitin Pathway across Cancer Types

Protein ubiquitination is a dynamic and reversibleprocess of adding single ubiquitin molecules orvarious ubiquitin chains to target proteins. Here,using multidimensional omic data of 9,125 tumorsamples across 33 cancer types from The CancerGenome Atlas, we perform comprehensive molecu-lar characterization of 929 ubiquitin-related genesand 95 deubiquitinase genes. Among them, we sys-tematically identify top somatic driver candidates,including mutatedFBXW7with cancer-type-specificpatterns and amplifiedMDM2showing a mutuallyexclusive pattern withBRAFmutations. Ubiquitinpathway genes tend to be upregulated in cancermediated by diverse mechanisms. By integratingpan-cancer multiomic data, we identify a group oftumor samples that exhibit worse prognosis. Thesesamples are consistently associated with the upre-gulation of cell-cycle and DNA repair pathways, char-acterized by mutatedTP53,MYC/TERTamplifica-tion, andAPC/PTENdeletion. Our analysishighlights the importance of the ubiquitin pathwayin cancer development and lays a foundation fordeveloping relevant therapeutic strategies

Machine Learning Identifies Stemness Features Associated with Oncogenic Dedifferentiation.

Cancer progression involves the gradual loss of a differentiated phenotype and acquisition of progenitor and stem-cell-like features. Here, we provide novel stemness indices for assessing the degree of oncogenic dedifferentiation. We used an innovative one-class logistic regression (OCLR) machine-learning algorithm to extract transcriptomic and epigenetic feature sets derived from non-transformed pluripotent stem cells and their differentiated progeny. Using OCLR, we were able to identify previously undiscovered biological mechanisms associated with the dedifferentiated oncogenic state. Analyses of the tumor microenvironment revealed unanticipated correlation of cancer stemness with immune checkpoint expression and infiltrating immune cells. We found that the dedifferentiated oncogenic phenotype was generally most prominent in metastatic tumors. Application of our stemness indices to single-cell data revealed patterns of intra-tumor molecular heterogeneity. Finally, the indices allowed for the identification of novel targets and possible targeted therapies aimed at tumor differentiation