Cancer et sénescence : une approche éco-évolutive multi-échelle

Selon les théories dominantes de l'oncogenèse, le cancer résulte d'un processus d'accumulation d'altérations (épi)génétiques transmises le long de lignages cellulaires somatiques. Si des observations moléculaires empiriques valident partiellement ces modèles multistades, ceux-ci ne permettent pas de prédire les patrons d'incidence du cancer i) aux grands âges et ii) entre les espèces (Paradoxe de Peto). En effet, ces modèles prédisent que l'incidence du cancer devrait être une fonction croissante de l'âge. Or, chez l'humain, le taux d'incidence du cancer décélère voire décroît aux grands âges. L'existence de ce patron dans d'autres espèces est à confirmer. Partant de cette observation, cette thèse étudie la relation évolutive entre le cancer et la sénescence : nous supposons qu'il existe, à l'échelle de l'organisme, un compromis évolutif entre ces composantes de la mortalité. Ce compromis serait arbitré par l'accumulation de cellules sénescentes dans les tissus. En effet, la sénescence cellulaire est largement considérée, en biologie cellulaire, comme un mécanisme de défense contre la cancérogenèse. Mais, la sénescence n'est pas la seule option pour une cellule mutée : l'apoptose, un programme de mort cellulaire, en est une autre. De plus, chaque destin cellulaire a un coût. L'accumulation de cellules sénescentes est liée aux maladies du vieillissement alors que l'apoptose induit une prolifération compensatoire qui pourrait, sur le long terme, augmenter l'accumulation de mutations dans les tissus. Ainsi, nous faisons l'hypothèse que le compromis évolutif à l'échelle de l'organisme serait le reflet d'un équilibre entre les coûts de ces mécanismes cellulaires. Cette thèse explore donc le rôle de la sénescence cellulaire dans la sénescence de l'organisme et la cancérogenèse : 1) À l'échelle de l'organisme, nous cherchons si une probabilité optimale d'entrer en sénescence pour une cellule endommagée permet à l'individu de maximiser sa survie et sa reproduction. Pour ce faire, nous utilisons un modèle théorique partant des dynamiques cellulaires pour ensuite se tourner vers leurs conséquences pour l'organisme : la sénescence de l'organisme et la mortalité par cancer. De plus, nous examinons l'influence de différents traits d'histoire de vie sur cet équilibre. 2) À l'échelle cellulaire, des modèles individus-centrés sont utilisés pour explorer différents aspects de l'accumulation de mutations dans les tissus. Premièrement, les mutations sont transmises d'une cellule mère à une cellule fille, posant ainsi la question du rôle de la structuration spatiale en lignages somatiques. Deuxièmement, l'apoptose entraîne une prolifération compensatoire mais son coût est hypothétique. Nous testons donc si cette prolifération joue un rôle substantiel dans l'accumulation de mutations. Enfin, les cellules sénescentes sont caractérisées par un sécrétome (le SASP) dont les effets paracrines sont associés à la cancérogenèse et aux pathologies de la sénescence. Nous évaluons donc comment l'équilibre entre sénescence cellulaire et apoptose est modifié par le SASP. 3) À l'échelle des espèces, des données empiriques provenant d'espèces mammifères en captivité sont utilisées pour répondre à deux questions. D'une part, tester si la décélération du taux d'incidence est observable dans d'autres espèces. D'autre part, en distinguant la mortalité par cancer de la mortalité due à d'autres causes intrinsèques, nous comparons les patrons d'incidence empiriques aux attendus découlant de l'hypothèse du compromis évolutif. En conclusion, notre travail lie des connaissances en biologie cellulaire avec des concepts de la biologie évolutive afin de mieux comprendre la relation entre sénescence et cancérogenèse. Nous montrons que le cancer n'est peut-être pas qu'un processus sénescent et qu'il est important de considérer l'hypothèse que l'évolution de la sénescence a été (au moins partiellement) façonnée par le cancer.Dominant theories of oncogenesis state that cancer is a multistage process fueled by the accumulation of (epi)genetic alterations along somatic lineages of mitotically active cells. While this model finds some empirical support at the molecular level, it fails to accurately predict cancer incidence patterns i) at old ages and ii) between species. Indeed, the Doll-Armitage and further models predict that cancer incidence should be an increasing function of age. However, in Humans, cancer incidence rate has been shown to decelerate and even decrease at old ages. Evidence in other species is mostly lacking. Starting from this puzzling observation, the PhD work investigates the evolutionary relationship between cancer and senescence: we hypothesize that there is, at the organism scale, an evolutionary tradeoff between those mortality components. This trade-off between cancer and senescence would be mediated at the cellular scale by the accumulation of senescent cells. Indeed, mutated cells can turn senescent, a mechanism widely thought of as a defense against carcinogenesis in cellular biology. Still, at the cellular scale, senescence is not the only path a damaged cell can take: apoptosis, a cell death program, is another option. In our framework, both cellular senescence and apoptosis come at a cost. Accumulated senescent cells lead to ageing-related disorders and it is hypothesized that apoptosis leads to compensatory proliferation that could, in return, lead to even more damage accumulation. Hence, the organismal trade-off could also result from a cellular trade-off: senescence and apoptosis should be balanced to lessen their respective costs. Therefore, this thesis explores the role of cellular senescence in both organismal senescence and carcinogenesis at different scales: i) At the organism scale, we investigate whether the probability for a damaged cell to enter senescence can reach an optimum allowing to maximize the lifetime reproductive success of an individual. We do this by modeling theoretical cellular dynamics and their consequences at the organism scale : cellular senescence is associated with organismal senescence and apoptosis with cancer mortality. Additionally, we look at how different life-history traits influence this balance. ii) At the cellular scale, we investigate different aspects of mutation accumulation within tissues using agent-based models. First, damaged cells transmit their mutational burden to their daughters. Therefore, we first address whether spatial structuring in lineages influences damage accumulation. Second, apoptosis does lead to compensatory proliferation but its cost is hypothetical. Thus, we assess whether compensatory divisions can significantly increase damage accumulation. Third, senescent cells display a specific secretome (the SASP) that has auto- and paracrine effects thought to be associated with both ageing-related disorders and carcinogenesis. Hence, we determine how a mechanistic balance between cellular senescence and apoptosis is changed under the influence of the SASP. iii) At the species scale, we use empirical data from mammal species in captivity to answer two questions. First, we assess whether other species display the same pattern of late-life deceleration of cancer. Second, discriminating between cancer mortality and mortality from other intrinsic causes, we test whether empirical incidence patterns are congruent with expectations derived from the hypothesis that senescence trades against cancer. In conclusion, this PhD work bridges knowledge from cellular biology and evolutionary biology in order to better understand the relationship between senescence and carcinogenesis. It shows that cancer might not only be only a proximal senescent process, but that senescence evolution might be (partially) shaped by cancer mortality

Cancer et sénescence : une approche éco-évolutive multi-échelle

Dominant theories of oncogenesis state that cancer is a multistage process fueled by the accumulation of (epi)genetic alterations along somatic lineages of mitotically active cells. While this model finds some empirical support at the molecular level, it fails to accurately predict cancer incidence patterns i) at old ages and ii) between species. Indeed, the Doll-Armitage and further models predict that cancer incidence should be an increasing function of age. However, in Humans, cancer incidence rate has been shown to decelerate and even decrease at old ages. Evidence in other species is mostly lacking. Starting from this puzzling observation, the PhD work investigates the evolutionary relationship between cancer and senescence: we hypothesize that there is, at the organism scale, an evolutionary tradeoff between those mortality components. This trade-off between cancer and senescence would be mediated at the cellular scale by the accumulation of senescent cells. Indeed, mutated cells can turn senescent, a mechanism widely thought of as a defense against carcinogenesis in cellular biology. Still, at the cellular scale, senescence is not the only path a damaged cell can take: apoptosis, a cell death program, is another option. In our framework, both cellular senescence and apoptosis come at a cost. Accumulated senescent cells lead to ageing-related disorders and it is hypothesized that apoptosis leads to compensatory proliferation that could, in return, lead to even more damage accumulation. Hence, the organismal trade-off could also result from a cellular trade-off: senescence and apoptosis should be balanced to lessen their respective costs. Therefore, this thesis explores the role of cellular senescence in both organismal senescence and carcinogenesis at different scales: i) At the organism scale, we investigate whether the probability for a damaged cell to enter senescence can reach an optimum allowing to maximize the lifetime reproductive success of an individual. We do this by modeling theoretical cellular dynamics and their consequences at the organism scale : cellular senescence is associated with organismal senescence and apoptosis with cancer mortality. Additionally, we look at how different life-history traits influence this balance. ii) At the cellular scale, we investigate different aspects of mutation accumulation within tissues using agent-based models. First, damaged cells transmit their mutational burden to their daughters. Therefore, we first address whether spatial structuring in lineages influences damage accumulation. Second, apoptosis does lead to compensatory proliferation but its cost is hypothetical. Thus, we assess whether compensatory divisions can significantly increase damage accumulation. Third, senescent cells display a specific secretome (the SASP) that has auto- and paracrine effects thought to be associated with both ageing-related disorders and carcinogenesis. Hence, we determine how a mechanistic balance between cellular senescence and apoptosis is changed under the influence of the SASP. iii) At the species scale, we use empirical data from mammal species in captivity to answer two questions. First, we assess whether other species display the same pattern of late-life deceleration of cancer. Second, discriminating between cancer mortality and mortality from other intrinsic causes, we test whether empirical incidence patterns are congruent with expectations derived from the hypothesis that senescence trades against cancer. In conclusion, this PhD work bridges knowledge from cellular biology and evolutionary biology in order to better understand the relationship between senescence and carcinogenesis. It shows that cancer might not only be only a proximal senescent process, but that senescence evolution might be (partially) shaped by cancer mortality.Selon les théories dominantes de l'oncogenèse, le cancer résulte d'un processus d'accumulation d'altérations (épi)génétiques transmises le long de lignages cellulaires somatiques. Si des observations moléculaires empiriques valident partiellement ces modèles multistades, ceux-ci ne permettent pas de prédire les patrons d'incidence du cancer i) aux grands âges et ii) entre les espèces (Paradoxe de Peto). En effet, ces modèles prédisent que l'incidence du cancer devrait être une fonction croissante de l'âge. Or, chez l'humain, le taux d'incidence du cancer décélère voire décroît aux grands âges. L'existence de ce patron dans d'autres espèces est à confirmer. Partant de cette observation, cette thèse étudie la relation évolutive entre le cancer et la sénescence : nous supposons qu'il existe, à l'échelle de l'organisme, un compromis évolutif entre ces composantes de la mortalité. Ce compromis serait arbitré par l'accumulation de cellules sénescentes dans les tissus. En effet, la sénescence cellulaire est largement considérée, en biologie cellulaire, comme un mécanisme de défense contre la cancérogenèse. Mais, la sénescence n'est pas la seule option pour une cellule mutée : l'apoptose, un programme de mort cellulaire, en est une autre. De plus, chaque destin cellulaire a un coût. L'accumulation de cellules sénescentes est liée aux maladies du vieillissement alors que l'apoptose induit une prolifération compensatoire qui pourrait, sur le long terme, augmenter l'accumulation de mutations dans les tissus. Ainsi, nous faisons l'hypothèse que le compromis évolutif à l'échelle de l'organisme serait le reflet d'un équilibre entre les coûts de ces mécanismes cellulaires. Cette thèse explore donc le rôle de la sénescence cellulaire dans la sénescence de l'organisme et la cancérogenèse : 1) À l'échelle de l'organisme, nous cherchons si une probabilité optimale d'entrer en sénescence pour une cellule endommagée permet à l'individu de maximiser sa survie et sa reproduction. Pour ce faire, nous utilisons un modèle théorique partant des dynamiques cellulaires pour ensuite se tourner vers leurs conséquences pour l'organisme : la sénescence de l'organisme et la mortalité par cancer. De plus, nous examinons l'influence de différents traits d'histoire de vie sur cet équilibre. 2) À l'échelle cellulaire, des modèles individus-centrés sont utilisés pour explorer différents aspects de l'accumulation de mutations dans les tissus. Premièrement, les mutations sont transmises d'une cellule mère à une cellule fille, posant ainsi la question du rôle de la structuration spatiale en lignages somatiques. Deuxièmement, l'apoptose entraîne une prolifération compensatoire mais son coût est hypothétique. Nous testons donc si cette prolifération joue un rôle substantiel dans l'accumulation de mutations. Enfin, les cellules sénescentes sont caractérisées par un sécrétome (le SASP) dont les effets paracrines sont associés à la cancérogenèse et aux pathologies de la sénescence. Nous évaluons donc comment l'équilibre entre sénescence cellulaire et apoptose est modifié par le SASP. 3) À l'échelle des espèces, des données empiriques provenant d'espèces mammifères en captivité sont utilisées pour répondre à deux questions. D'une part, tester si la décélération du taux d'incidence est observable dans d'autres espèces. D'autre part, en distinguant la mortalité par cancer de la mortalité due à d'autres causes intrinsèques, nous comparons les patrons d'incidence empiriques aux attendus découlant de l'hypothèse du compromis évolutif. En conclusion, notre travail lie des connaissances en biologie cellulaire avec des concepts de la biologie évolutive afin de mieux comprendre la relation entre sénescence et cancérogenèse. Nous montrons que le cancer n'est peut-être pas qu'un processus sénescent et qu'il est important de considérer l'hypothèse que l'évolution de la sénescence a été (au moins partiellement) façonnée par le cancer

Number of lifetime menses increases breast cancer occurrence in postmenopausal women at high familial risk

International audienceIt is increasingly thought that part of human susceptibility to cancer is the result of evolutionary mismatches: our ancestors evolved cancer suppression mechanisms in a world largely different from our modern environments. In that context, it has been shown in cohorts from general Western populations that reproductive traits modulate breast cancer risk. Overall, the more menses women experience, the more at risk they are to develop postmenopausal breast cancer. This points towards an evolutionary mismatch but brings the question whether the reproductive pattern also modulates the breast cancer risk in menopausal women at high familial risk. We thus studied the influence of menses on breast cancer risk in a case-control study of 90 postmenopausal women (including BRCA1/2 and non BRCA1/2) nested within a cohort at high familial risk. We tested the association of the lifetime number of menses and the number of menses before first full-term pregnancy with postmenopausal breast cancer risk using Cox survival models. We showed that the total lifetime number of menses was significantly associated with postmenopausal breast cancer risk and associated with a quicker onset of breast cancer after menopause. Those results align with similar studies lead in general cohorts and suggest that the reproductive pattern modulates the familial risk of developing breast cancer after menopause. Altogether, those results impact how we envision breast cancer prevention and call for more research on how ecological and genetic factors shape breast cancer risk

Rare and unique adaptations to cancer in domesticated species : an untapped resource?

Strong and ongoing artificial selection in domestic animals has resulted in amazing phenotypic responses that benefit humans, but often at a cost to an animal's health, and problems related to inbreeding depression, including a higher incidence of cancer. Despite high rates of cancer in domesticated species, little attention has been devoted to exploring the hypothesis that persistent artificial selection may also favour the evolution of compensatory anticancer defences. Indeed, there is evidence for effective anti-cancer defences found in several domesticated species associated with different cancer types. We also suggest that artificial selection can favour the “domestication” of inherited oncogenic mutations in rare instances, retaining those associated to late and/or less aggressive cancers, and that by studying these seemingly rare anticancer adaptations, novel cancer treatments may be found

Rare and unique adaptations to cancer in domesticated species: An untapped resource?

Strong and ongoing artificial selection in domestic animals has resulted in amazing phenotypic responses that benefit humans, but often at a cost to an animal's health, and problems related to inbreeding depression, including a higher incidence of cancer. Despite high rates of cancer in domesticated species, little attention has been devoted to exploring the hypothesis that persistent artificial selection may also favour the evolution of compensatory anticancer defences. Indeed, there is evidence for effective anti-cancer defences found in several domesticated species associated with different cancer types. We also suggest that artificial selection can favour the "domestication" of inherited oncogenic mutations in rare instances, retaining those associated to late and/or less aggressive cancers, and that by studying these seemingly rare anticancer adaptations, novel cancer treatments may be found