Patologias neurodegenerativas : o caso particular da doença de Machado-Joseph.

A secção Biologia é coordenada pelo Professor Universitário Armindo Rodrigues.A DMJ é uma doença neurodegenerativa, causada por uma alteração genética transmitida de geração em geração, que atinge nos Açores os seus mais elevados níveis de prevalência

Contributos para o estudo do perfil genético da população da Ilha Graciosa

XI Expedição Científica do Departamento de Biologia - Graciosa 2004.A equipa de Antropologia Biológica tem desenvolvido a sua investigação no sentido de: a) estabelecer o perfil genético das populações açorianas, relacionando a variação obtida com alguns aspectos da estrutura populacional (estudos de genética populacional humana); e b) analisar características particulares que estão envolvidas na dicotomia normal/patológico, estudando a distribuição de patologias genéticas, com o objectivo de perceber os factores que explicam tal distribuição, bem como o seu impacto em termos de Saúde Pública (estudos epidemiológicos)

Machado-Joseph Disease: from first descriptions to new perspectives

Machado-Joseph Disease (MJD), also known as spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3), represents the most common form of SCA worldwide. MJD is an autosomal dominant neurodegenerative disorder of late onset, involving predominantly the cerebellar, pyramidal, extrapyramidal, motor neuron and oculomotor systems; although sharing features with other SCAs, the identification of minor, but more specific signs, facilitates its differential diagnosis. MJD presents strong phenotypic heterogeneity, which has justified the classification of patients into three main clinical types. Main pathological lesions are observed in the spinocerebellar system, as well as in the cerebellar dentate nucleus. MJD's causative mutation consists in an expansion of an unstable CAG tract in exon 10 of the ATXN3 gene, located at 14q32.1. Haplotype-based studies have suggested that two main founder mutations may explain the present global distribution of the disease; the ancestral haplotype is of Asian origin, and has an estimated age of around 5,800 years, while the second mutational event has occurred about 1,400 years ago. The ATXN3 gene encodes for ataxin-3, which is ubiquitously expressed in neuronal and non-neuronal tissues, and, among other functions, is thought to participate in cellular protein quality control pathways. Mutated ATXN3 alleles consensually present about 61 to 87 CAG repeats, resulting in an expanded polyglutamine tract in ataxin-3. This altered protein gains a neurotoxic function, through yet unclear mechanisms. Clinical variability of MJD is only partially explained by the size of the CAG tract, which leaves a residual variance that should be explained by still unknown additional factors. Several genetic tests are available for MJD, and Genetic Counseling Programs have been created to better assist the affected families, namely on what concerns the possibility of pre-symptomatic testing. The main goal of this review was to bring together updated knowledge on MJD, covering several aspects from its initial descriptions and clinical presentation, through the discovery of the causative mutation, its origin and dispersion, as well as molecular genetics aspects considered essential for a better understanding of its neuropathology. Issues related with molecular testing and Genetic Counseling, as well as recent progresses and perspectives on genetic therapy, are also addressed

A doença de Machado-Joseph na Ilha das Flores : actualização de dados epidemiológicos

XIII Expedição Científica do Departamento de Biologia - Flores e Corvo 2007.A doença de Machado-Joseph (DMJ) é uma doença neurodegenerativa de início tardio (média de 40 anos) (Coutinho, 1992), causada pela expansão de um motivo CAG no gene da ataxina-3, que se localiza no braço longo do cromossoma 14 (Kawaguchi et al., 1994). As famílias afectadas dos Açores são originalmente das ilhas das Flores, S. Miguel, Terceira e Graciosa, sendo nas Flores (1 em cada 106 habitantes é doente) e em S. Miguel (1 em cada 3148 é doente) que se encontra a maior concentração de doentes (Lima et al.,1997). Existem,contudo “ramos” de famílias em praticamente todas as ilhas açorianas. Dada a sua prevalência, a DMJ constitui nos Açores um problema de Saúde Pública. A série açoriana de doentes DMJ distribui-se por 32 famílias extensas, que foram alvo de uma análise genealógica detalhada, estando reconstruídas aproximadamente 900 fratrias (famílias nucleares) (Lima, 1996)

Doença de Machado-Joseph na ilha do Pico (Açores)

XII Expedição Científica do Departamento de Biologia - Pico 2005.A doença de Machado-Joseph (DMJ) é uma doença neurodegenerativa, de transmissão autossómica dominante e de início tardio (média de 40 anos) (Coutinho, 1992), causada pela expansão do tripleto CAG, num gene localizado em 14q32.1 (Kawaguchi et al., 1994). A DMJ constitui nos Açores, dada a sua elevada prevalência, um problema de Saúde Pública. As famílias afectadas dos Açores são originárias das ilhas das Flores, S. Miguel, Terceira e Graciosa, sendo nas ilhas das Flores (1 em cada 106 habitantes é doente) e em S. Miguel (1 em cada 3148 é doente) que se encontra a maior concentração de doentes (Lima et al., 1997). Existem, contudo elementos das referidas famílias em praticamente todas as ihas açorianas, nomeadamente na ilha do Pico. Um conhecimento detalhado da epidemiologia da DMJ nos Açores assume a maior importância, por permitir uma melhor intervenção assistencial, que inclui não só o apoio aos doentes, como se estende aos indivíduos em risco (filhos de um doente DMJ), através da disponibilização do Programa de Aconselhamento Genético e Teste Preditivo

The contribution of DNA methylation to the (dys)function of oligodendroglia in neurodegeneration

Neurodegenerative diseases encompass a heterogeneous group of conditions characterised by the progressive degeneration of the structure and function of the central or peripheral nervous systems. The pathogenic mechanisms underlying these diseases are not fully understood. However, a central feature consists of regional aggregation of proteins in the brain, such as the accumulation of β-amyloid plaques in Alzheimer’s disease (AD), inclusions of hyperphosphorylated microtubule-binding tau in AD and other tauopathies, or inclusions containing α-synuclein in Parkinson’s disease (PD), dementia with Lewy bodies (DLB) and multiple system atrophy (MSA). Various pathogenic mechanisms are thought to contribute to disease, and an increasing number of studies implicate dysfunction of oligodendrocytes (the myelin producing cells of the central nervous system) and myelin loss. Aberrant DNA methylation, the most widely studied epigenetic modification, has been associated with many neurodegenerative diseases, including AD, PD, DLB and MSA, and recent findings highlight aberrant DNA methylation in oligodendrocyte/myelin-related genes. Here we briefly review the evidence showing that changes to oligodendrocytes and myelin are key in neurodegeneration, and explore the relevance of DNA methylation in oligodendrocyte (dys)function. As DNA methylation is reversible, elucidating its involvement in pathogenic mechanisms of neurodegenerative diseases and in dysfunction of specific cell-types such as oligodendrocytes may bring opportunities for therapeutic interventions for these diseases

Epigenetic Age Acceleration in Frontotemporal Lobar Degeneration: A Comprehensive Analysis in the Blood and Brain

Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) includes a heterogeneous group of disorders pathologically characterized by the degeneration of the frontal and temporal lobes. In addition to major genetic contributors of FTLD such as mutations in MAPT, GRN, and C9orf72, recent work has identified several epigenetic modifications including significant differential DNA methylation in DLX1, and OTUD4 loci. As aging remains one of the major risk factors for FTLD, we investigated the presence of accelerated epigenetic aging in FTLD compared to controls. We calculated epigenetic age in both peripheral blood and brain tissues of multiple FTLD subtypes using several DNA methylation clocks, i.e., DNAmClockMulti, DNAmClockHannum, DNAmClockCortical, GrimAge, and PhenoAge, and determined age acceleration and its association with different cellular proportions and clinical traits. Significant epigenetic age acceleration was observed in the peripheral blood of both frontotemporal dementia (FTD) and progressive supranuclear palsy (PSP) patients compared to controls with DNAmClockHannum, even after accounting for confounding factors. A similar trend was observed with both DNAmClockMulti and DNAmClockCortical in post-mortem frontal cortex tissue of PSP patients and in FTLD cases harboring GRN mutations. Our findings support that increased epigenetic age acceleration in the peripheral blood could be an indicator for PSP and to a smaller extent, FTD

Epigenetic age acceleration is associated with oligodendrocyte proportions in MSA and control brain tissue

Aims: Epigenetic clocks are widely applied as surrogates for biological age in different tissues and/or diseases, including several neurodegenerative diseases. Despite white matter (WM) changes often being observed in neurodegenerative diseases, no study has investigated epigenetic ageing in white matter. Methods: We analysed the performances of two DNA methylation-based clocks, DNAmClockMulti and DNAmClockCortical, in post-mortem WM tissue from multiple subcortical regions and the cerebellum, and in oligodendrocyte-enriched nuclei. We also examined epigenetic ageing in control and multiple system atrophy (MSA) (WM and mixed WM and grey matter), as MSA is a neurodegenerative disease comprising pronounced WM changes and α-synuclein aggregates in oligodendrocytes. Results: Estimated DNA methylation (DNAm) ages showed strong correlations with chronological ages, even in WM (e.g., DNAmClockCortical, r = [0.80–0.97], p  0.31, p < 0.05), and similar trends were obtained with DNAmClockMulti. Although increased age acceleration was observed in MSA compared with controls, no significant differences were detected upon adjustment for possible confounders (e.g., cell-type proportions). Conclusions: Our findings show that oligodendrocyte proportions positively influence epigenetic age acceleration across brain regions and highlight the need to further investigate this in ageing and neurodegeneration

Cientistas de palmo e meio: Uma brincadeira muito séria

À semelhança do que acontece noutros países a promoção da cultura científica tem sido uma preocupação em Portugal, em particular na última década. A nossa participação, ao longo de 10 anos, em projectos que visam a introdução do estudo experimental da ciência e tecnologia no ensino pré-escolar e 1.º ciclo do ensino básico permitiu-nos reflectir com um grande número de professores sobre o significado do ensino experimental da ciência e tecnologia nestes graus de ensino, adquirir experiência neste domínio e recolher inúmeros testemunhos de professores e crianças. É desta experiência que damos conta neste artigo. No mundo em que vivemos a cultura científica tem que estar presente na escola se se pretende formar cidadãos intervenientes, esclarecidos, responsáveis e com competências profissionais adaptadas à realidade. Sendo a escolaridade obrigatória de apenas 9 anos, e dado que é neste período que a generalidade das pessoas vai adquirir a sua formação científica básica, é importante que esta comece tão cedo quanto possível. Um longo caminho há ainda a percorrer para se alcançar uma integração efectiva e generalizada do ensino experimental da ciência e tecnologia no pré-escolar e 1.º ciclo do ensino básico em Portugal. Para que se consiga alcançar este objectivo consideramos fundamental o investimento num extenso e profundo processo de formação de professores.As in many other countries, the promotion of scientific culture has been a major concern in Portugal, particularly during the last decade. Our involvement with and participation in several projects that, in the past ten years, have aimed to introduce the experimental study of science and technology in pre-school and primary education has made it possible for us to discuss its meaning and relevance with a vast number of teachers, gain experience in this area and collect teachers’ and pupils’ opinions of and attitudes towards this particular way of teaching / learning science and technology. This experience is discussed in this article. Scientific culture must be present in schools and pupils must engage actively with it in order to become responsible, conscious and involved citizens, with adequate and relevant professional skills. Considering that compulsory education is only nine years long and that it is during this period that basic scientific knowledge is acquired, the experimental study of science and technology must begin as early as possible. The effective and generalized integration of the experimental study of science and technology in pre-school and primary education in Portugal is far from complete and it will only be achieved through the development of and investment in an extensive and thorough process of teacher training.info:eu-repo/semantics/publishedVersio

Cientistas de palmo e meio: Uma brincadeira muito séria

À semelhança do que acontece noutros países a promoção da cultura científica tem sido uma preocupação em Portugal, em particular na última década. A nossa participação, ao longo de 10 anos, em projectos que visam a introdução do estudo experimental da ciência e tecnologia no ensino pré-escolar e 1.º ciclo do ensino básico permitiu-nos reflectir com um grande número de professores sobre o significado do ensino experimental da ciência e tecnologia nestes graus de ensino, adquirir experiência neste domínio e recolher inúmeros testemunhos de professores e crianças. É desta experiência que damos conta neste artigo. No mundo em que vivemos a cultura científica tem que estar presente na escola se se pretende formar cidadãos intervenientes, esclarecidos, responsáveis e com competências profissionais adaptadas à realidade.Sendo a escolaridade obrigatória de apenas 9 anos, e dado que é neste período que a generalidade das pessoas vai adquirir a sua formação científica básica, é importante que esta comece tão cedo quanto possível. Um longo caminho há ainda a percorrer para se alcançar uma integração efectiva e generalizada do ensino experimental da ciência e tecnologia no pré-escolar e 1.º ciclo do ensino básico em Portugal. Para que se consiga alcançar este objectivo consideramos fundamental o investimento num extenso e profundo processo de formação de professores