Quantifying the relationship between SARS-CoV-2 viral load and infectiousness.

The relationship between SARS-CoV-2 viral load and infectiousness is poorly known. Using data from a cohort of cases and high-risk contacts, we reconstructed viral load at the time of contact and inferred the probability of infection. The effect of viral load was larger in household contacts than in non-household contacts, with a transmission probability as large as 48% when the viral load was greater than 1010 copies per mL. The transmission probability peaked at symptom onset, with a mean probability of transmission of 29%, with large individual variations. The model also projects the effects of variants on disease transmission. Based on the current knowledge that viral load is increased by two- to eightfold with variants of concern and assuming no changes in the pattern of contacts across variants, the model predicts that larger viral load levels could lead to a relative increase in the probability of transmission of 24% to 58% in household contacts, and of 15% to 39% in non-household contacts

Cross metathesis for the synthesis of HDAC inhibitors. Potential in multitarget drug design

Histone deacetylases represent a family of eleven zinc-dependant enzymes. Their over expression has been correlated to several human diseases, in particular cancers. The search for compounds able to selectively inhibit one of these HDAC is of high importance to obtain less side effect during treatment as well as avoiding of target effects. In this work we have designed a series of inhibitors using an asymmetric cross metathesis approach. We present the synthesis, some molecular modelling and the biological activities of the prepared compounds.Link ka Knjizi sažetaka se nalazi ovde - http://www.mutalig.eu/2017/06/2nd-annual-meeting-porto-september-21-24-2017

Panorama des méthodes d'estimation des incertitudes de mesure

Depuis les années 1980, les laboratoires d'essais, les laboratoires nationaux de métrologie et le Bureau International des Poids et Mesures ont formalisé les méthodes d'estimation des incertitudes de mesure. Deux approches sont développées : d'une part, la méthode d'estimation de la justesse et de la fidélité des méthodes de mesure, formalisée dans le cadre des comparaisons interlaboratoires (ISO 5725) ; d'autre part, la méthode de propagation des incertitudes, décrite dans le GUM. Par les nécessités d'harmonisation des pratiques et d'accréditation des laboratoires, ces deux approches sont progressivement inscrites, au fil des ans, dans une démarche globale. Même si le corpus de définitions, de concepts et d'outils mathématiques n'est pas décrit dans un document unique, l'ensemble des documents de référence fournit aujourd'hui un cadre complet pour l'estimation des incertitudes, nécessaire et suffisant pour couvrir les besoins des expérimentateurs, quel que soit leur domaine. Toutes deux applicables en hydrométrie, ces deux approches voient cependant leur mise en œuvre confrontée à l'absence d'étalon physique dans la grandeur « débit » (pour les valeurs de débit concernées), ce qui impacte la fiabilité des estimations. Comme dans de nombreux autres domaines, la comparaison des valeurs d'incertitude obtenues par les deux approches permet de conforter ces dernières. Pour être fructueuse, la démarche d'estimation de l'incertitude de mesure en hydrométrie repose sur la mise en œuvre alternée et complémentaire de ces deux approches, associée au développement des possibilités d'étalonnage des instruments (en vitesse et/ou en débit), à l'étude des facteurs d'influence dans des conditions maîtrisées et à la mise en place de circuits de comparaisons périodiques

Conférence invitée : Panorama des méthodes d'estimation des incertitudes de mesure

Overview of the methods for estimating measurement uncertainties. Since the 1980s, National Metrology Institutes and the International Bureau of Weights and Measures (BIPM) have worked to formalize the estimation of measurement uncertainty. The method of propagation of uncertainties as described in the GUM, completes existing statistical tools to estimate the accuracy and fidelity of measurement methods, described in the standards used for interlaboratory comparisons (ISO 5725). Over the years, in order to harmonize practices and for the accreditation of laboratories, these methods are included in an overall approach. Even if the definitions, concepts and mathematical tools are not described in a single document, the reference documents provide now a comprehensive framework for estimating measurement uncertainties. This framework is necessary and sufficient to meet the needs of experimenters, irrespective of their field. These two methods can be applied in hydrometry, but their implementation faces difficulties, such as the lack of standard in flow (for the considered flow values). To improve the reliability of measurement uncertainty estimates, the two methods must be alternatively used, as done by in many testing or calibrations laboratories. To be successful, the estimation of measurement uncertainty in hydrometry is based on the implementation of these two methods, in association with the development of facilities for instrument calibration (speed and/ or flow), experimental studies of the effects under controlled conditions and the organization of periodic comparisons.Depuis les années 1980, les laboratoires d'essais, les laboratoires nationaux de métrologie et le Bureau International des Poids et Mesures, ont formalisé les méthodes d'estimation des incertitudes de mesure. Deux approches sont développées : d'une part, la méthode d'estimation de la justesse et de la fidélité des méthodes de mesure, formalisée dans le cadre des comparaisons interlaboratoires (ISO 5725) ; d'autre part, la méthode de propagation des incertitudes, décrite dans le GUM. Par les nécessités d'harmonisation des pratiques et d'accréditation des laboratoires, ces deux approches sont progressivement inscrites, au fil des ans, dans une démarche globale. Même si le corpus de définitions, de concepts et d'outils mathématiques n'est pas décrit dans un document unique, l'ensemble des documents de référence fournit aujourd'hui un cadre complet pour l'estimation des incertitudes, nécessaire et suffisant pour couvrir les besoins des expérimentateurs, quel que soit leur domaine. Toutes deux applicables en hydrométrie, ces deux approches voient cependant leur mise en oeuvre confrontée à l''absence d'étalon physique dans la grandeur débit (pour les valeurs de débit concernées), ce qui impacte la fiabilité des estimations. Comme dans de nombreux autres domaines, la comparaison des valeurs d'incertitude obtenues par les deux approches permet de conforter ces dernières. Pour être fructueuse, la démarche d'estimation de l'incertitude de mesure en hydrométrie repose sur la mise en oeuvre alternée et complémentaire de ces deux approches, associée au développement des possibilités d'étalonnage des instruments (en vitesse et/ ou en débit), à l'étude des facteurs d'influence dans des conditions maîtrisées et à la mise en place de circuits de comparaisons périodiques.Blanquart Bertrand. Conférence invitée : Panorama des méthodes d'estimation des incertitudes de mesure. In: 35es journées de l’hydraulique de la Société Hydrotechnique de France. Hydrométrie 2013. Paris, 15-16 mai 2013. 2013

Maîtrise des enceintes thermostatiques dans les laboratoires : le début des difficultés ?

Dans les laboratoires d’essai ou d’analyse, la maîtrise de ma température est nécessaire pour la conservation des produits ou des échantillons, ou pour la réalisation de l’essai ou de l’analyse elle-même. Les performances des enceintes thermostatiques (réfrigérateurs, congélateurs, étuves, etc.) doivent être évaluées, en particulier dans les laboratoires accrédités. Il existe plusieurs méthodes pour réaliser les caractérisations, d’une part, et pour le suivi dans le temps d’autre part. Les méthodes de caractérisation décrites dans les référentiels (FD X 15-140, NF EN CEI 60068-3, etc.) ont initialement été rédigées à l’intention des chambres d’essais environnementaux, dans l’industrie et dans les applications pharmaceutiques. Ces méthodes, et les pratiques en usage dans les laboratoires accrédités sur cette prestation, sont adaptées à des enceintes présentant un certain niveau de performance. L’adaptation de ces méthodes à des enceintes thermostatiques de stockage requiert des équipements et des compétences, et conduit à des opérations métrologiques longues : “plus l’enceinte est performante, plus il sera aisé de la caractériser ; moins elle est performante, plus il est complexe, donc coûteux, de la caractériser proprement”. Le coût des caractérisations n’est donc pas à rapporter au prix d’achat des enceintes concernées, mais a mettre en regard des risques associés à une absence de maîtrise des températures, pouvant se solder par une perte ou une dégradation des produits stockés, ou par une altération de la qualité des résultats d’analyse ou d’essai

Application au mésothéliome, le cancer de l'amiante

Cet article présente le ciblage sélectif vers les tumeurs d'inhibiteurs des désacétylases d'histones grâce à une pla-teforme polymère nanoparticulaire produite par polymérisation par métathèse par ouverture de cycle de macro-monomères α,ω-poly(oxyde d'éthylène) azido-norbornényl fonctionnalisés par chimie click. Dans nos modèles de mésothéliome, une accumulation sélective élevée de ces particules a été obtenue dans les tumeurs. La libération des inhibiteurs implique un polymère conjugué pH-sensible conduisant à une réduction jusqu'à 80 % du poids de la tumeur pour le meilleur composé, et ceci sans toxicité pour les cellules saines. Ce travail démontre que des nanovecteurs théranostiques permettent d'optimiser la délivrance d'inhibiteurs épigénétiques dans les tumeurs, améliorant ainsi leurs propriétés antitumorales in vivo. Mots-clés Épigénétique, désacétylases d'histone, inhibiteurs, nanoparticules, ROMP, cancer, amiante. Abstract Polymeric nanoparticle for treating cancers: application in mesothelioma, the asbestos-related cancer This article presents the selective tumour delivery of histone deacetylases inhibitors using a polymeric nanoparticle platform produced by ring-opening metathesis polymerization (ROMP) of azido-polyethylene oxide-norbornene macromonomers functionalized using click chemistry. In our models of mesothelioma, a highly selective accumulation of the particles in the tumour was obtained. The release of the drugs involved a pH-responsive polymer conjugate leading to 80% reduction of tumor weight for the best compound without toxicity. This work demonstrates that the use of theranostic nanovectors leads to an optimized delivery of epigenetic inhibitors in tumours and then, improving their anti-tumour properties in vivo. algré d'importants progrès dans les traitements des cancers, les résistances acquises et certaines formes très agressives et moins répandues sont toujours en attente de traitements efficaces. Les nouvelles solutions proposées pour répondre à ces problèmes tiennent compte des avancées récentes dans notre connaissance de la biologie en général et des cancers en particulier, mais également de celles relatives à une meilleure distribution des molécules actives chez les patients selon le type de cancer à traiter. Dans le domaine de la biologie, l'approche épigénétique a émergé ces vingt dernières années [1-2]. Si la génétique est aujourd'hui bien assimilée par la communauté scientifique, restait la question de comprendre pourquoi un génome com-mun à toutes nos cellules (génotype) donnait différents types de cellules (phénotype). Cette question a été résolue en consta-tant qu'à génome identique, seuls certains groupes de gènes sont activés dans des cellules différentiées, et que cette activation de certains gènes est le résultat de mécanismes épigéné-tiques (du grec epi, sur, au-dessus, à cause de, et genêtikós, apte à procréer, qui engendre, produit). L'activation ou non d'un gène est contrôlée en partie par des modifications post-traductionnelles réversibles intervenant sur l'ADN et les protéines histones. Ces modifications d'ordre chimique influencent la reconnaissance par les facteurs de transcription des parties du génome devant être transcrites ; ce sont la méthylation du carbone 5 des cytosines de l'ADN et des formes oxydées de cette méthylcytosine (CH 2 OH, CH=O, COOH), ainsi que des modifications des protéines histones, avec pour les plus importantes l'acétylation et la (poly)méthy-lation sur les résidus lysine et la (poly)méthylation sur les rési-dus arginine (figure 1). D'autres modifications existent, telles que la sumoylation et différentes formes d'acylation des lysines, ainsi que la glycosylation et la phosphorylation sur les résidus tyrosine et sérine, découvertes plus récemment etPolymeric nanoparticle for treating cancers: application in mesothelioma, the asbestos-related cancerThis article presents the selective tumour delivery of histone deacetylases inhibitors using a polymeric nanoparticleplatform produced by ring-opening metathesis polymerization (ROMP) of azido-polyethylene oxide-norbornenemacromonomers functionalized using click chemistry. In our models of mesothelioma, a highly selectiveaccumulation of the particles in the tumour was obtained. The release of the drugs involved a pH-responsivepolymer conjugate leading to 80% reduction of tumor weight for the best compound without toxicity. This workdemonstrates that the use of theranostic nanovectors leads to an optimized delivery of epigenetic inhibitorsin tumours and then, improving their anti-tumour properties in vivo

The ROMP: A Powerful Approach to Synthesize Novel pH-Sensitive Nanoparticles for Tumor Therapy

Fast clearance, metabolism, and systemic toxicity are major limits for the clinical use of anti-cancer drugs. Histone deacetylase inhibitors (HDACi) present these defects, despite displaying promising anti-tumor properties on tumor cells in vitro and in in vivo models of cancer. The specific delivery of anti-cancer drugs into the tumor should improve their clinical benefit by limiting systemic toxicity and by increasing the anti-tumor effect. This paper deals with the synthesis of the polymeric nanoparticle platform, which was produced by Ring-Opening Metathesis Polymerization (ROMP), able to release anti-cancer drugs in dispersion, such as histone deacetylase inhibitors, into mesothelioma tumors. The core-shell nanoparticles (NPs) have stealth properties due to their poly(ethylene oxide) shell and can be viewed as universal nano-carriers on which any alkyne-modified anti-cancer molecule can be grafted by click chemistry. A cleavage reaction of the chemical bond between NPs and drugs through the contact of NPs with a medium presenting an acidic pH, which is typically a cancer tumor environment or an acidic intracellular compartment, induces a controlled release of the bioactive molecule in its native form. In our in vivo syngeneic model of mesothelioma, a highly selective accumulation of the particles in the tumor was obtained. The release of the drugs led to an 80% reduction of tumor weight for the best compound without toxicity. Our work demonstrates that the use of theranostic nanovectors leads to an optimized delivery of epigenetic inhibitors in tumors, which improves their anti-tumor properties in vivo. 1. Background Despite important progress being made to treat different types of cancers, acquired resistance and some forms of aggressive or less frequent cancers are still waiting for efficient strategies. The new solutions proposed to solve these problems take into account the recent advances of our knowledge in general biology, and the biology of cancer in particular, but also relative solutions for a better distribution of the compounds in the patient's body, according to the type of cancer that needs to be treated. In the field of biology, the last two decades have seen the dawn of the epigenetic strategy [1,2]. If genetics are currently well understood by the scientific community, a question that remains for understanding why a genome common to all our cells (genotype) is able to produce different types of cells (phenotype). This question was solved by the observation that, for the same genome, only

Analyse de données d’étalonnage sur un parc d’anémomètres

De 2008 à 2014, l’INRS a disposé d’une soufflerie d’étalonnage accréditée, principalement utilisée pour le compte des CARSAT. Au cours de ces années de fonctionnement, l’INRS a accumulé une importante base de données, représentant environ 3700 points de mesure de vitesses. Suite à l’arrêt de l’accréditation de cette soufflerie, l’INRS a décidé d’exploiter cette base de données en vue d’optimiser le suivi et le contrôle des anémomètres des CARSAT. L’analyse de ces données d’étalonnage s’est attachée à évaluer les principales tendances sur le comportement des anémomètres, en vue de répondre aux questions suivantes : quels sont les niveaux moyens des erreurs de justesse des anémomètres et les spécifications fournies par les constructeurs sont-elles un indicateur fiable de ces erreurs ? Quelle est la dérive de ces appareils au cours du temps et peut-on définir une périodicité d’étalonnage optimale ? Il ressort de l’analyse que les erreurs de justesse et les dérives moyennes des anémomètres sont généralement conformes aux besoins spécifiés. Toutefois, il s’avère tout de même indispensable de vérifier périodiquement la performance des appareils à cause de dérives accidentelles non prévisibles, observées sur environ 10 % du parc. La périodicité d’étalonnage devra par ailleurs être fixée « arbitrairement » puisqu’aucune périodicité optimale n’a pu être dégagée

Incertitudes des mesures de débit réalisées à l'ADCP

Flow rate measurement uncertainty relating to ADCP gauging. Gauging operations serve as the basis for establishing a relation between height and flow rate. This relation then permits calculating the flow rate on the basis of water height recorded at a hydrometric station. Determining flow rate entails a complex measurement process since the parameters measured (section, velocity) can change during measurement, especially in the case of a transient flow. The need to know the values of the flow rates measured with ever less uncertainty led the Compagnie Nationale du Rhône (CNR), with the help of CETIAT metrology laboratory, to carry out an in-depth study on the uncertainty in flow rates measured by the two main methods it applies, i. e. current meter and ADCP (Acoustic Doppler Current Profiler : water velocity measurement based on the Doppler effect). At first, conclusions of using standards NF EN ISO 748 and NF ENV 13005 are presented to estimate the uncertainty in a flow rate measurement made by a current meter. Then the uncertainty in a flow rate measured by ADCP is estimated in a comparative study between ADCP and the current meter. This analysis is based on standards NF ISO 5725-1 to 6 and NF ENV 13005. This study has led CNR to choose, for its own application a realistic uncertainty of ± 5% for ADCP gauging.Les opérations de jaugeage sont la base de l'établissement d'une relation entre la hauteur et le débit d'un cours d'eau. Cette dernière permet ensuite de calculer le débit au droit d’une station hydrométrique à partir d’une hauteur d’eau enregistrée à cette même station. La détermination du débit est un mesurage complexe car les paramètres mesurés (section, vitesse) peuvent évoluer au cours du mesurage, notamment si l’écoulement est transitoire. La nécessité de connaître, avec une incertitude toujours plus faible les valeurs de débit mesurées a conduit la Compagnie Nationale du Rhône (CNR), assistée du laboratoire de métrologie du CETIAT, à mener une étude approfondie sur l’incertitude de mesure de débit pour les deux principales méthodes qu’elle utilise : le moulinet et l’ADCP (Acoustic Doppler Current Profiler qui permet la mesure de la vitesse de l’eau basée sur l’effet Doppler). Dans un premier temps, il sera rappelé les conclusions sur l’utilisation des normes NF EN ISO 748 et NF ENV 13005 pour estimer l’incertitude de mesure d’un débit issu d’un jaugeage au moulinet. Puis, dans un second temps, l’incertitude d’un débit issu d’un jaugeage à l’ADCP sera estimée à partir d’une étude comparative entre l’ADCP et le moulinet, analyse basée sur les normes NF ISO 5725-1 à 6 et NF ENV 13005. De cette étude, la CNR retient pour ses applications propres une incertitude de mesure réaliste de ± 5 % pour les jaugeages à l’ADCP.Olivier Audrey, Pierrefeu Gilles, Scotti Mattia, Blanquart Bertrand. Incertitudes des mesures de débit réalisées à l'ADCP. In: Mesures Hydrologiques et Incertitudes en Hydrométrie et Qualité de l’eau. Paris, 1 et 2 avril 2008. 2008