Functional analysis of the Parkinson's disease associated genes, parkin and PINK1, in vitro

Parkinson's disease (PD) is the most common neurodegenerative movement disorder. Our understanding of the disease has been enhanced by the discovery of gene mutations in rare families with eariy-onset autosomal recessive juvenile parkinsonism (ARJP). The first gene to be identified was parkin and two further genes have been identified namely, DJ-1 and PINK1. The latter was discovered in our laboratory. The work of this thesis has aimed to increase our understanding of how these newly discovered genes play a role in neuronal survival and how disease-causing mutations result in neurodegenerarJon. Utilising gene transfer techniques and transient and stable cell culture expression systems, the function of parkin and PINK1 was investigated in human dopaminergic SH-SY5Y neuroblastoma cell lines. The work of this thesis has confirmed and extended previous reports that parkin over-expression confers neuroprotection against a variety of cellular stresses implicated in PD. Moreover, this work has showed for the first time that endogenous parkin protein can localize to aggregates known as "aggresomes' following stress and that the formation of these parkin positive aggresomes can be dissociated from parkin's effect on neuronal survival. Furthermore, this work describes the first functional characterization of PINK1. It demonstrates that PINK1 localizes to the mitochondria in neuronal cells where it may play a neuroprotective role against cellular stress. Moreover, this effect is abrogated by disease causing mutations in PINK1. This work also reports on the characterisation of novel PINK1 antibodies and shows for the first time that PINK1 can localize to aggresomes and the mechanism is linked to mitochondrial recruitment. The work of this thesis sheds light on the increasing importance of the ubiquitin proteasome system and mitochondria in the pathogenesis of PD. Improved understanding of these cellular processes should lead to more effective treatments for this devastating disease

Anthropocène : Plan B, création de connaissances pour répondre aux enjeux sociétaux de manière soutenable dans les limites planétaires

De nombreuses recherches et en particulier celles sur les limites planétaires ont montré que nous dépassons actuellement plusieurs limites globales, ce qui questionne fortement la soutenabilité de nos sociétés contemporaines à forte empreinte écologique. Cette prise de conscience se généralise et a fait croître à une vitesse importante les attentes sociétales de visions alternatives à un futur basé sur le seul progrès technologique et/ou une croissance économique infinie.Nous souhaitons faire face à ces constats et aux attentes qu’ils génèrent, sans greenwashing et sans nous en remettre à une croissance verte que nous savons impossible depuis longtemps et notamment par les travaux commandités par le Club de Rome. Impossibilité qui a été rappelée récemment à notre mémoire par une note de l’UE. Pour cela nous souhaitons engager l’UGA dans la construction, sur le long terme, d’une communauté scientifique transdisciplinaire. Nous proposons de développer des recherches complémentaires et alternatives à celles basées sur la double hypothèse d’un éternel progrès technologique et d’une croissance économique qui serait nécessairement vertueuse sur le plan social. Ces recherches auront pour objectif principal d’appréhender la dimension systémique et complexe des questions de dépassement écologique.Pour cela nous savons que nous pouvons d’ores et déjà appuyer notre démarche sur plusieurs collectifs de personnels et d’étudiants nés spontanément dans différentes structures de l’UGA. Leur diversité de profils et de disciplines constitue un atout précieux pour construire une approche transdisciplinaire. Nous pensons donc qu’il est utile et pertinent d’essayer de fédérer ces initiatives dans une démarche collective commune de production de connaissances

Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome associated with COVID-19: An Emulated Target Trial Analysis.

RATIONALE: Whether COVID patients may benefit from extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) compared with conventional invasive mechanical ventilation (IMV) remains unknown. OBJECTIVES: To estimate the effect of ECMO on 90-Day mortality vs IMV only Methods: Among 4,244 critically ill adult patients with COVID-19 included in a multicenter cohort study, we emulated a target trial comparing the treatment strategies of initiating ECMO vs. no ECMO within 7 days of IMV in patients with severe acute respiratory distress syndrome (PaO2/FiO2 <80 or PaCO2 ≥60 mmHg). We controlled for confounding using a multivariable Cox model based on predefined variables. MAIN RESULTS: 1,235 patients met the full eligibility criteria for the emulated trial, among whom 164 patients initiated ECMO. The ECMO strategy had a higher survival probability at Day-7 from the onset of eligibility criteria (87% vs 83%, risk difference: 4%, 95% CI 0;9%) which decreased during follow-up (survival at Day-90: 63% vs 65%, risk difference: -2%, 95% CI -10;5%). However, ECMO was associated with higher survival when performed in high-volume ECMO centers or in regions where a specific ECMO network organization was set up to handle high demand, and when initiated within the first 4 days of MV and in profoundly hypoxemic patients. CONCLUSIONS: In an emulated trial based on a nationwide COVID-19 cohort, we found differential survival over time of an ECMO compared with a no-ECMO strategy. However, ECMO was consistently associated with better outcomes when performed in high-volume centers and in regions with ECMO capacities specifically organized to handle high demand. This article is open access and distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial No Derivatives License 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)

Structures mésomorphes des copolymères séquencés : technique d'étude et structures observées

After a description of the different copolymer types, a critical study of the methods of determination of their mesomorphic structures is given. Then the ordered structures exhibited by copolymers are described and an analysis of the factors that govern the existence, the stability and the parameters of the periodic structures is presented.Après une rapide description des différents types de copolymères on fait une étude critique des méthodes de détermination de leurs structures mésomorphes. On décrit ensuite les structures ordonnées que peuvent présenter les copolymères et on analyse l'influence respective des facteurs qui déterminent l'existence, la stabilité et les paramètres géométriques des diverses structures.Gallot Bernard. Structures mésomorphes des copolymères séquencés : technique d'étude et structures observées. In: Bulletin de Minéralogie, volume 103, 3-4, 1980. Propriétés des solides minéraux. I. Dissolution. II. Ordre-désordre

Homopolymers and copolymers of N-4-phenylbenzamido-L-lysine and N-trifluoroacetyl-L-lysine: Synthesis and liquid-crystalline properties

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Synthèse, caractérisation et étude structurale de poly(L-Lysines) portant des groupements mésogènes à l'extrémité de leur chaînes latérales

Ce travail avait pour objet la synthèse, la caractérisation et l'étude structurale de polylysines porteuses de groupements mésogènes à l'extrémité de leurs chaînes latérales. La L-lysine a été chois car elle possède le bras espaceur le plus long des polypeptides et une fonction amine primaire à l'extrémité de ses chaînes latérales facilitant la fixation de groupements mésogènes, tels que le biphenyl et ses dérivés choisi pour leur caractère très smectogène, et car la poly(L-lysine) peut présenter les trois types de structures des polypeptides (l'hélice ", la structure en feuillets b et la pelote statistique).Nous avons synthétisé et caractérisé des lysines portant quatre types de groupements à l'extrémité de leur chaîne latérale (N[epsilon]-trifluoroacétyle, biphénile, 4-biphényl acélyte, 11-(4-phényl benzolamido)undécyle) et les N[epsilon]-carboxyanhydrides ou NCAs correspondants. Par polymérisation de ces NCAs, des homopolymères et des copolymères à blocs ont été synthétisés et caractérisés. Les masses molaires moyennes et les compositions des différents copolymères ont donc pu être déterminées par CES, DDL, dosage des bouts de chaîne amines et à l'aide de leur composition centésimale en fluor. L'étude structurale des différents homopolymères et copolymères synthétisés réalisée en utilisant la Diffraction des Rayons X, la Spectroscopie IRTF, la DSC et l'ATG a montré l'existence de mésophases de type smectiques ou bidimensionnelle hexagonale. Nous avons mis en évidence l'influence de la nature des substituants de la lysine, de la composition des copolymères à blocs et de la température sur la structure des mésophases.LYON1-BU.Sciences (692662101) / SudocSudocFranceF

Synthesis and liquid crystalline structures of poly(L-lysine) containing undecanamidobiphenyl units in the side chains

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