Tacrolimus pharmacodynamics and pharmacogenetics along the calcineurin pathway in human lymphocytes.

BACKGROUND: Although therapeutic drug monitoring has improved the clinical use of immunosuppressive drugs, there is still interpatient variability in efficacy and toxicity that pharmacodynamic monitoring may help to reduce. To select the best biomarkers of tacrolimus pharmacodynamics, we explored the strength and variability of signal transduction and the influence of polymorphisms along the calcineurin pathway. METHODS: Peripheral blood mononuclear cells from 35 healthy volunteers were incubated with tacrolimus (0.1-50 ng/mL) and stimulated ex vivo. Inhibition of NFAT1 (nuclear factor of activated T cells 1) translocation to the nucleus and intracellular expression of interleukin-2 in CD4(+) and CD8(+) T cells and the surface activation marker CD25 in CD3(+) cells were measured by flow cytometry. We sequenced the promoter regions of immunophilins and calcineurin subunits and characterized selected single nucleotide polymorphisms in the genes of the calcineurin pathway with allelic discrimination assays. RESULTS: All responses closely fitted an I/Imax sigmoid model. Large interindividual variability (n = 30) in I0 and IC50 was found for all biomarkers. Moreover, strong and statistically significant associations were found between tacrolimus pharmacodynamic parameters and polymorphisms in the genes coding cyclophilin A, the calcineurin catalytic subunit α isoenzyme, and CD25. CONCLUSIONS: This study demonstrates the consistency and large interindividual variability of signal transduction along the calcineurin pathway, as well as the strong influence of pharmacogenetic polymorphisms in the calcineurin cascade on both the physiological activity of this route and tacrolimus pharmacodynamics.Agencia Nacional de Investigación e InnovaciónUnidda de Biología Molecular, Facultad de Química, UdelarService de Coopération Sientífique et d´Action Culturelle de l´Ambassade de France en UruguayU1248 INSERM, IPPRITT (Individual Profiling and Preventions of Risks with Immunosuppressive Therapies and Transplantation) Université de Limoges, Franc

LES DÉTERMINANTS DE LA PERFORMANCE FINANCIÈRE DES PETITES ENTREPRISES CAMEROUNAISES

The global censuses of Cameroonian companies that took place in 2009 and 2016 show a mortality rate of 36% of companies over this period. This situation mostly concerns VSEs and SEs which, paradoxically, represent 98.50% of economic activities nationwide. This paper aims to characterize the explanatory factors of Ses’ financial performance in view to enable them best manage their financial performance in a sustainable manner. On a final sample of 489 companies, we perform longitudinal analyses and PLS modeling to simultaneously highlight the internal and external determinants of financial performance. Data analyses results depict a strong dominance of managers and accountants profiles, social climate, management costs and the level of debt, over customer’s satisfaction, competitiveness and fiscal policy. Thus, beyond the indicators linked to managers and accountants, cost control and continuous customer satisfaction guarantee the stability and sustainability of the financial performance of SEs

Cellular basis of urothelial squamous metaplasia: roles of lineage heterogeneity and cell replacement

Although the epithelial lining of much of the mammalian urinary tract is known simply as the urothelium, this epithelium can be divided into at least three lineages of renal pelvis/ureter, bladder/trigone, and proximal urethra based on their embryonic origin, uroplakin content, keratin expression pattern, in vitro growth potential, and propensity to keratinize during vitamin A deficiency. Moreover, these cells remain phenotypically distinct even after they have been serially passaged under identical culture conditions, thus ruling out local mesenchymal influence as the sole cause of their in vivo differences. During vitamin A deficiency, mouse urothelium form multiple keratinized foci in proximal urethra probably originating from scattered K14-positive basal cells, and the keratinized epithelium expands horizontally to replace the surrounding normal urothelium. These data suggest that the urothelium consists of multiple cell lineages, that trigone urothelium is closely related to the urothelium covering the rest of the bladder, and that lineage heterogeneity coupled with cell migration/replacement form the cellular basis for urothelial squamous metaplasia

La Roque-Gageac – La grotte Maldidier

Les opérations de terrain menées depuis 2012 dans la grotte Maldidier, petite cavité qui surplombe la vallée de la Dordogne, ont pour objectif de caractériser dans le temps et l’espace, les occupations par les Hommes et les Carnivores au début du Paléolithique récent. En 2015, les opérations de fouille se sont concentrées sur trois zones de la cavité (entrée, milieu de couloir et fond de la cavité). Le matériel recueilli est composé de nombreux restes de faune, d’industrie lithique, d’élément..

Recent Laborian of the Peyrazet cave-rock shelter (Creysse, Lot, France). New data for the end of Lateglacial in Quercy

Découverte en 1990, la grotte-abri de Peyrazet (Creysse, Lot, France) se situe dans le Haut-Quercy en bordure du causse de Martel, à quelques centaines de mètres du cours actuel de la Dordogne. Les fouilles menées depuis 2008 livrent une archéoséquence du Tardiglaciaire qui permet de combler certaines lacunes documentaires régionales et plus largement du Sud-Ouest de la France. Au Magdalénien supérieur succède un niveau ayant donné des indices d’un Azilien sensu lato stratigraphiquement séparé du Laborien, ensemble supérieur qui fait l’objet de cet article. Jusqu’alors ce technocomplexe de la fin du Pléistocène et des débuts de l’Holocène demeurait mal connu dans la région. En effet, seuls des travaux anciens menés dans deux gisements permettaient de noter sa présence en Quercy. La découverte d’un ensemble laborien récent (ou Épilaborien) à Peyrazet est l’occasion de conduire une étude collective des divers vestiges dans un cadre archéostratigraphique mieux maîtrisé. L’analyse géoarchéologique met en évidence l’action conjointe du ruissellement et de l’éboulisation comme principaux responsables de la mise en place des dépôts. Dans la partie S-O du site, un lithofaciès de remaniement indique une bioturbation importante en lien avec le creusement de terriers. Bien que leur origine ne soit pas liée aux activités humaines, les rongeurs, les oiseaux, les poissons et les mésomammifères (excepté le lièvre) apportent des données concernant l’environnement des chasseurs-cueilleurs. La grande faune est dominée par le cerf dont les carcasses pourraient avoir été introduites incomplètes sur le site puis traitées pour en extraire la viande et la moelle. Nous avons bénéficié d’une analyse fonctionnelle croisée à l’étude typo-technologique des vestiges lithiques composés pour l’essentiel de silex locaux et régionaux. Ce double regard a permis de mettre en évidence une diversité d’activités mise en œuvre dans la cavité. Une pièce d’ocre rouge, quelques vestiges d’industrie osseuse et des éléments de parure participent également à la description d’une large gamme de tâches effectuées lors d’un séjour prolongé ou de plusieurs occupations successives. La comparaison des pointes de chasse microlithiques avec d’autres gisements sur une vaste échelle géographique conduit à discuter l’attribution de cet ensemble supérieur à différentes phases du Laborien. L’hypothèse d’un Laborien récent (ou Épilaborien) conduit à réfléchir à une perduration de morphotypes ancestraux parallèlement à de nouveaux types d’armatures, observation déjà réalisée notamment à La Borie del Rey dans le Haut-Agenais mais qui demande encore des précisions et de nouvelles découvertes.Discovered in 1990, Peyrazet cave-rock shelter (Creysse, Lot) lies in the Haut-Quercy region at the limits of the Martel limestone plateau, several hundred meters from the current Dordogne River valley. Excavations begun in 2008 produced a Late Glacial archaeo-sequence that sheds new light on several still poorly understood aspects of the archeological record in both the Haut-Quercy region and southwestern France in general. The level overlying the Late Magdalenian occupation produced limited evidence for the Azilian and is stratigraphically separated from the Laborian. This latter techno-complex, dated to the end of the Pleistocene and early Holocene, remains poorly documented in the region, having only been previously identified from two sites in the Quercy. The discovery of a recent Laborian (Epilaborian) occupation at Peyrazet presented the ideal occasion for a collaborative study of the diverse archaeological material recovered from this well-understood archaeo-stratigraphic context. A geoarchaeological analysis produced evidence for both surface runoff and the accumulation of coarse deposits (éboulis) as the principal site formation processes. In the southwest area of the site, a reworked lithofacies demonstrates substantial bioturbation in connection with animal burrowing. Although the presence of rodent, bird, fish, and medium-sized mammals (except hare) cannot be definitively connected to human activity, they nevertheless provide important information concerning the environments exploited by hunter-gatherer groups. Larger species are dominated by red deer whose carcasses were partially processed before being introduced to the site, where meat was subsequently removed and marrow consumed. A functional analysis combined with a typo-technological study of the primarily locally- and regionally-procured lithic material revealed evidence for diverse activities having taken place on-site. An ochre fragment, several bone tools and ornaments equally indicate a large variety of tasks to have been carried out during a single, long occupation or several successive visits. A typo-technological comparison of hunting weaponry (microliths) from sites across a substantial area suggests the assemblage to represent either a Laborian/Epilaborian mix or a unique Epilaborian occupation. This latter case would indicate the persistence of older morphotypes alongside the development of new tools forms, a situation already identified at Borie del Rey in the Haut-Agenais but which requires more detailed study supported by new discoveries

Normative volumes and relaxation times at 3T during brain development.

While research has unveiled and quantified brain markers of abnormal neurodevelopment, clinicians still work with qualitative metrics for MRI brain investigation. The purpose of the current article is to bridge the knowledge gap between case-control cohort studies and individual patient care. Here, we provide a unique dataset of seventy-three 3-to-17 years-old healthy subjects acquired with a 6-minute MRI protocol encompassing T1 and T2 relaxation quantitative sequence that can be readily implemented in the clinical setting; MP2RAGE for T1 mapping and the prototype sequence GRAPPATINI for T2 mapping. White matter and grey matter volumes were automatically quantified. We further provide normative developmental curves based on these two imaging sequences; T1, T2 and volume normative ranges with respect to age were computed, for each ROI of a pediatric brain atlas. This open-source dataset provides normative values allowing to position individual patients acquired with the same protocol on the brain maturation curve and as such provides potentially useful quantitative biomarkers facilitating precise and personalized care

Dosage et pistage de peptides Troyens dans les cellules

Les peptides Troyens ou vecteurs sont capables de passer les membranes biologiques et de véhiculer des principes actifs dans le cytoplasme ou le noyau des cellules dans lesquelles ils sont entrés. Les méthodes indirectes utilisées jusqu'à présent pour détecter ces peptides dans les cellules n'ont pas permis d'établir de manière univoque le(s) mécanisme(s) de leur internalisation. La méthode de quantification, basée sur la spectrométrie de masse MALDI-TOF, que nous avons mise au point pour quantifier ces peptides Troyens dans les cellules est développée dans cette revue

Activity of the calcineurin pathway in patients on the liver transplantation waiting list: factors of variability and response to tacrolimus inhibition. Pierre Marquet Institutions and affiliations

International audienceBACKGROUND:We sought to evaluate, in patients on a liver transplantation waiting list, potential biomarkers of the base calcineurin pathway activity with use of a new model of nonstimulated peripheral blood mononuclear cells (PBMC) and ex vivo response to tacrolimus (TAC).METHODS:The calcineurin pathway activity was explored ex vivo in stimulated and nonstimulated PBMC from 19 patients. The inhibition of NFATC1+ translocation to PBMC, expression of intracellular IL-2, and membrane CD25 in different T-cell subsets were measured by multiparametric flow cytometry before and after exposure to TAC. We also studied the influence on the individual response of polymorphisms in 3 key genes of the calcineurin pathway: PPIA, PPP3CA, and IL2RA.RESULTS:All pharmacodynamics profiles closely fitted an I/Imax sigmoid model. Interindividual variability was higher in nonstimulated than in stimulated conditions, as well as in the presence of TAC. IL-2+CD8+ cells at TAC Imax showed the highest interindividual variability, suggesting its usefulness as a biomarker of individual TAC effects integrating many different sources of regulation and variability. Moreover, in the absence of TAC, patients with end-stage liver disease exhibited lower NFATC1 translocation and T-cell activation than healthy volunteers from a previous study under similar conditions. Multivariate statistical analysis showed strong and significant associations between TAC pharmacodynamic parameters and 2 polymorphisms in the gene-coding cyclophilin A (rs8177826 and rs6850).CONCLUSIONS:We show the feasibility of using nonstimulated PBMCs to explore the calcineurin pathway under more physiologic conditions and point toward potential biomarkers for TAC pharmacodynamic monitoring

Les fascines de ligneux en génie végétal. Guide technique Office Français de la Biodiversité et Institut National de Recherche pour l’agriculture, l’alimentation et l’environnement.

International audienceLes techniques de génie végétal pour le contrôle de l’érosion en rivière font fréquemment appel aux techniques de fascinage. Ces techniques ancestrales consistent généralement en la mise en place en pieds de berge de fagots de saules vivants fixés à des pieux. C’est la technique de protection de pied de berge la plus utilisée dans les ouvrages de génie végétal en France, elle y constitue ainsi 26 % des ouvrages de pied de berge (Jaymond et al., 2021). Les fascines s’insèrent le plus souvent dans une combinaison de techniques, chacune apportant sa contribution pour une bonne protection de la berge et/ou du talus. Le fascinage est ainsi régulièrement combiné à d’autres techniques de génie végétal ou génie civil afin de répondre précisément à chaque particularité, spécificité, et besoin du talus ou cours d’eau considéré. On trouve notamment des associations avec du bouturage, des lits de plants et plançons pour le génie végétal et avec de l’enrochement pour le génie civil.Bien que simples à première vue et connues pour leur forte résistance mécanique, ces techniques demandent un réel savoir-faire pour résister durablement et connaître une bonne reprise végétale. Le type d’espèces utilisées, la qualité du matériel végétal, la nature du contact avec la terre, la hauteur d’implantation par rapport à la ligne d’eau sont autant de facteurs déterminants dans la réussite et la bonne tenue des ouvrages.Les modalités d’application des fascines sont variées, elles peuvent se présenter sous différentes formes : mortes ou vivantes, en pied de berge ou sur les talus, de petit ou de grand diamètre, sous forme de barrière ou de drain. Leurs modalités de mise en œuvre sont également multiples : une ou deux rangées de pieux ; installation in situ sous forme de fagot pré-confectionné ou branche par branche ; pied des branches ancrées ou pas dans la berge ; fixation avec du fil de fer ou de la corde coco…Pourtant aucun document technique ne décrit l’ensemble de ces possibilités et les avantages et inconvénients de l’ensemble de ces différentes techniques. Les profils techniques disponibles sont souvent similaires et prennent rarement en compte les différentes possibilités offertes, ni les contraintes afférentes. Outre ces formes classiques de fascinage, le terme fascine inclut également la fascine d’hélophytes, également un ouvrage de protection/végétalisation de pied de berge. Toutefois, cette technique ne sera pas décrite dans ce guide, on ne s’intéressera qu’aux techniques de fascinages avec des ligneux.Fort de ces constats, le présent guide a pour vocation de répondre à ce manque de document techniques en contribuant à l’amélioration de l’utilisation et la mise en œuvre des techniques de fascinage. L’objectif est de rendre disponible à tous, la diversité de leur modalité d’utilisation, et les avantages et inconvénients de chacune en exposant les diverses applications dans le détail. Il s’agit d’abord de décrire la grande variabilité des techniques de fascinage, en fournissant des spécifications techniques et des profils détaillés, ainsi que les modalités précises d’utilisation, leurs limites, leurs avantages et inconvénients. L’objectif finalisé est de mettre à portée de chacun les préconisations techniques précises à apporter aux gestionnaires pour la bonne réalisation de fascines, depuis les matériaux constitutifs jusqu’à l’entretien en passant par les modalités de mise en œuvre et les conditions de milieux appropriées à ce type d’ouvrage.Ce document constitue un support technique pratique pour les concepteurs, maîtres d’œuvre, techniciens et maîtres d’ouvrage ou grand public. Il ne constitue pas une réponse à toutes les situations en matière de protection de berge, ni un catalogue de recettes à appliquer sans se poser de question.Les techniques décrites sont régulièrement combinées à d’autres techniques afin de répondre précisément à chaque particularité et spécificité du tronçon de cours d’eau considéré. La conception d’un ouvrage de stabilisation à l’aide de techniques végétales nécessite des compétences multiples et pluridisciplinaires aussi bien en botanique, en écologie mais également en sciences de l’ingénieur, pédologie ou hydraulique en intégrant une connaissance complémentaire des processus érosifs et morphodynamiques. La conception d’un ouvrage de génie végétal demande un diagnostic et une étude précis et rigoureux, s’appuyant sur une bonne analyse du terrain et débouchant sur des plans et spécifications techniques associée